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Sin lugar a dudas uno de los conceptos más importantes existentes en la biología moderna, es el dogma central de la biología molecular. Sin embargo, durante los últimos años han aparecido numerosas excepciones, y día a día la pregunta sobre el mensaje oculto en el DNA se hace más profunda y difícil de alcanzar. Para continuar los intentos de responderla, es fundamental la comprensión a cabalidad de las principales moléculas involucradas.

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Manuel Mallol Simmonds

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PREPARACION PSU CIENCIAS BIOLOGIA

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La célula VII - Bioquímica de los ácidos nucleicos e ingeniería genética

. Se recomienda fehacientemente leer la guía del módulo común “Las biomoléculas” para

complementar y hacer más fácil la comprensión de esta guía.

El objetivo de esta guía es describir cómo funcionan estas moléculas, detallar toda la dinámica enzimática que rodea el proceso de la expresión génica, abarcar el concepto ligado al ancestro evolutivo común a través del código genético de la síntesis proteica y describir las técnicas básicas utilizadas en la ingeniería génetica y sus ventajas hacia el desarrollo de la biología y sus ciencias derivadas.

Los ácidos nucleicos y su detalle bioquímico

Los ácidos nucleicos son una familia de biopolímeros presentes en todas las células de la naturaleza y algunas partículas como los virus. Sin estas moléculas sería imposible la existencia de vida, pues son las encargadas de almacenar, mantener y expresar la programación que constituye la dinámica bioquímica y el fenotipo de cada individuo.

Recuerda que estas moléculas están formadas por Carbono, Hidrógeno, Nitrógeno,

Oxigeno y Fósforo, organizadas en unidades monoméricas llamadas nucleótidos. Los exponentes más conocidos de esta familia de biomoléculas son el DNA y el RNA,

ambos relacionados con el concepto de información genética, que profundizaremos más adelante.

El ácido desoxirribonucleico, DNA o ADN

El ácido desoxirribonucleico (ADN, DNA) es una biomolécula formada por los nucleótidos dAMP (Adenina), dTMP (Timina), dCMP (Citosina) y dGMP (Guanina), ordenados en forma de hélice dextrógira (sentido de giro a la derecha) de una larga longitud. La “d” antes de cada sigla de nucleótido representa la presencia de la pentosa desoxirribosa, característica especial y única del DNA.

Posee dos tipos de enlaces que mantienen la hélice estable. En sentido horizontal (base

nitrogenada con base nitrogenada) participan los enlaces de hidrógeno. En sentido vertical (grupo fosfato con grupo fosfato) participan los enlaces 5’-3’-fosfodiester.

Esta guía fue escrita con el objetivo de complementar el

video presente en la plataforma puntajenacional.cl y el

trabajo de la profesora Javiera Brierley.

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El DNA, el sentido dextrógiro de su enrollamiento. En amarillo se representan las bases nitrogenadas y en

azul los grupos fosfato junto con las desoxirribosas.

Los nucleótidos que componen el DNA se ordenan de tal manera que siempre la Adenina

forma enlaces de hidrógeno con la Timina y la Guanina con la Citosina

La timina con la adenina forman dos enlaces de hidrógeno, mientras que la guanina con la citosina forman tres. Esto es importante de comprender pues este último enlace es más fuerte que el primero.

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Únicamente es posible encontrar DNA en:

- Núcleo eucarionte

- Nucleoide procarionte

- Plásmidos procariontes

- Mitocondrias y cloroplastos

- Virus DNA

El DNA es una molécula dinámica, que puede alterar su condensación y sentido de giro

dependiendo de las condiciones del medio. Así, es posible distinguir tres tipos de DNA:

- DNA A: Es un DNA más condensado, habitualmente encontrado en estados en que hay baja concentración de agua. La hélice es dextrógira.

- DNA B: Es el DNA estándar de los sistemas biológicos. Es dextrógiro. - DNA Z: Es un DNA atípico que es laxo y levógiro. Puede darse ocasionalmente en el

centro de estructuras B-DNA, donde abundan secuencias G-C (dependiendo de la atracción electrónica de las secuencias presentes).

(derecha) DNA Z. (centro) DNA B. (izquierda) DNA A.

En esta guía utilizaremos mucho los números de orientación en el DNA y RNA (5’; cinco

prima. 3’; tres prima).

- El 3’ se refiere al lado de la cadena donde existe el OH del azúcar del nucleótido respectivo. Desde este OH se enlaza el grupo P del nucleótido siguiente en la cadena.

- El 5’ se refiere al lado de la cadena donde existe un grupo fosfato unido al nucleótido. Este grupo fosfato actúa como “anclaje” para el nucleótido siguiente.

▪ Historia del DNA

La primera vez que se aisló una sustancia desconocida obtenida desde los núcleos de células inmunitarias provenientes de apósitos sucios con pus fue en los experimentos de Miescher en 1869, la cual fue llamada nucleína.

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Posteriormente fue Levene quien caracterizó la estructura del nucleótido (pentosa + fosfato + base nitrogenada). En 1930 Levene y Kossel probaron que la nucleína era un acido desoxirribonucleico formado por cuatro bases nitrogenadas diferentes, unidas por su grupo fosfato.

Chargaff propuso la ley de equimolecularidad, que establece que el número de bases pirimídicas presentes en el DNA es igual al número de bases púricas, en base a la ley de complementariedad de bases (A=T y C=G).

El experimento de Griffith

Pese al enorme avance de Levene y Kossel, aun no se conocía la función del DNA. En 1928, Frederick Griffith trabajaba estudiando cepas S (lisas) y R (rugosas) de la bacteria Streptococcus pneumoniae. La diferencia entre S y R era la virulencia (capacidad de producir enfermedad, siendo la cepa S mortal).

Se inyectaron cepas S y R en ratones. Los que recibieron S fallecieron y los R sobrevivieron. Sin embargo, si se calentaba la cepa S y se inyectaba no pasaba nada (porque las bacterias morían), pero si se inyectaba la cepa S muerta mezclada con R viva, los ratones morían y se podían aislar luego cepas S vivas dentro del ratón.

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¿Las bacterias S sobrevivían al calor? ¿Las bacterias S pudieron revivir luego de ingresar al huésped?

NO. Lo que planteó Griffith revolucionó la genética de la época, proponiendo la existencia del factor transformante:

¿Pudieron las cepas R transformarse en virulentas utilizando alguna sustancia que liberaban las bacterias S al momento de morir?

No fue hasta dentro de 15 años aproximadamente que se logró comprobar mediante

técnicas moleculares que dicha sustancia transformante no era un lípido, polisacárido ni proteína. Hoy en día se sabe que dicho factor transformante correspondía a los plásmidos de virulencia. Aquel momento fue el nacimiento de la genética molecular.

El experimento de Hershey y Chase

El papel del DNA como molécula portadora de información genética fue instaurado universalmente por el experimento de Hershey y Chase.

Ellos utilizaron un bacteriófago T2 (virus afín a bacterias) marcado con el isótopo P-32 y otro grupo marcado con S-35. El P solo se encuentra en los nucleótidos y el S en algunos aminoácidos, como la cisteína. El ciclo del fago T2 consiste en posarse sobre la bacteria blanco e inyectarle su DNA, para luego sintetizarse dentro de la bacteria.

Aplicaron los virus a un cultivo de E coli. Al análisis fluorescente notaron que el P-32 se encontraba dentro de las bacterias, mientras que el S-35 se encontraba en la cápside de los fagos. De esa manera, se concluyó que la información genética era el DNA y no las proteínas.

El modelo de Watson y Crick

Tomando toda la información obtenida, más la valiosa información de los experimentos con difracción de rayos X de Rosaline Franklin, Watson y Crick propusieron el modelo de la estructura del DNA utilizado hasta el día de hoy, conocido como el modelo de la doble hélice.

Este modelo proponía que las cuatro bases nitrogenadas, coexistían en dos cadenas antiparalelas unidas por los enlaces de hidrógeno, siguiendo un sentido dextrógiro de enrollamiento. Los principales pilares serían los enlaces 3’-5’ fosfodiester y los enlaces de hidrógeno.

Las ventajas biológicas de este modelo son el equilibrio químico-físico de las bases nitrogenadas, la posibilidad de optimización de la replicación y mantención de la molécula y una eficiente forma de preservar las secuencias génicas.

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En 1962 recibieron el Premio Nobel en Fisiología o Medicina, en base a su artículo publicado en Nature (1953): “Molécular Structure of Nucleic Acids: A structure for Deoxyribose Nucleic Acid”.

DATO PUNTAJE

El DNA es un largo pergamino que contiene todas las instrucciones para confeccionar proteínas en los ribosomas, y así poder desarrollar un individuo completo y toda su dinámica bioquímica, biológica, ontogénica y fenotípica. Si lo pudiésemos estirar y medir, su longitud sería de dos metros aproximadamente por cada célula eucariota animal.

La información que contiene el DNA está escrita, como en cualquier idioma, por letras. Estas letras son los nucleótidos, que se agrupan en tres para formar los tripletes (palabras), y varios tripletes diferentes forman los genes: secuencias capaces de codificar proteínas. El largo del DNA se mide en pB (pares de bases), y debido a su gran longitud, no es infrecuente encontrar la medida KpB (miles de pares de bases).

De toda esa información, solo un 1.5%

aproximadamente codifica proteínas. Un gran porcentaje codifica RNAs reguladores y casi un 99% son secuencias no-codificantes. La especie humana solo posee 21.000 genes, por lo tanto una pregunta interesante a hacerse es ¿La complejidad de un organismo radica en la cantidad de secuencias no codificantes o es efecto de la evolución basada en intercambio génico que solo un 2% de todo el DNA codifique nuestro fenotipo? ¿Es acaso responsabilidad de todo el porcentaje no codificante la manera en que el 1.5% codificante constituye nuestro fenotipo?

El DNA presente en cloroplastos y mitocondrias, así como en bacterias, es mucho más

corto que el de las células eucariotas, estando organizado en un solo cromosoma circular (pueden existir varias copias de dicho cromosoma). En los núcleos eucariotas existen varias moléculas de

¿Sabías que el genoma mitocondrial

de todas las mujeres del mundo tiene

una similitud de aprox. un 70-80%?

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DNA lineal, mucho más largo y complejo, de las cuales al condensarse aparecen los diferentes cromosomas.

De esa manera han quedado descritas las principales características bioquímicas del DNA,

necesarias para comprender los procesos que se describirán a continuación. Recuerda que las investigaciones en este tópico están muy avanzadas, y no es difícil encontrar material de alta complejidad que puede llegar a confundirte. Lo que necesitas para rendir la PSU respecto a este tópico, es lo que se encuentra en esta guía.

La replicación del DNA

Recordemos que las células somáticas a lo largo de su vida pasan numerosas veces por un ciclo celular mitótico, en el cual se generaban dos células exactamente igual a la progenitora, con el fin de permitir el crecimiento, desarrollo y renovación celular de tejidos.

Para que el material genético sea repartido equitativamente, conservando la diploidía característica de los organismos animales (u otras condiciones cromosómicas), es necesario replicarlo a través de un proceso conocido como replicación del DNA que ocurre en la etapa S de la interfase.

Este proceso es sumamente prolijo, llevado a cabo por una gran batería enzimática. Para que no ocurran activación de los protooncogenes, deleción de secuencias u otras alteraciones, existen procesos específicos que iremos detallando ulteriormente en el desarrollo de este tópico.

Al momento de estudiar de qué modo se llevaba a cabo la replicación del DNA, se propusieron diferentes formas:

- Conservativa (a): Se sintetizaba una doble hélice completamente nueva a partir del DNA original

- Semiconservativa (c): Las dos moléculas de DNA resultantes de la replicación poseen una cadena antigua y una cadena neosintetizada.

- Dispersiva (b): Las dos moléculas de DNA resultantes de la replicación poseen algunos fragmentos nuevos y otros antiguos.

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A través del experimento de Meselson y Stahl se pudo concluir que el proceso de replicación del DNA seguía un esquema semiconservativo. El experimento consistía en lo siguiente:

Se realizó un cultivo de E coli

en un medio enriquecido con N-15, un isótopo pesado (primera generación). Luego del crecimiento de las bacterias, se transfirieron a un medio con N-14, d onde se esperó que crecieran (segunda generación). Luego, se generaron bacterias crecidas en N-14 (tercera generación).

A través de la purificación y centrifugación del DNA de la primera generación se obtuvo una única banda de DNA, con densidad intermedia. En la segunda generación, se obtuvieron dos bandas (una liviana y otra intermedia). De la tercera generación se obtuvieron dos bandas, una liviana (75%) y otra intermedia (25% restante). ¿Cómo se interpretan esos resultados? La banda intermedia representa una molécula de DNA que contiene una cadena con N-15 (pesada) y otra con N-14 (liviana), las bandas livianas representan cadenas únicamente con N-14.

¿Por qué no es conservativa? Porque aparecería siempre una banda pesada y el resto

livianas. ¿Por qué no es dispersiva? Porque solo aparecerían bandas híbridas ¿Por qué es semiconservadora? Porque aparecieron bandas híbridas solo al transferir

las bacterias a un medio con N-15, desde un medio con N-14. Las que no fueron afectadas mostraron cadenas livianas.

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▪ El proceso de la replicación del DNA

La replicación del DNA se define como un proceso activo, enzimático, en el cual se sintetiza una hebra de DNA a partir de un molde de DNA previo. Para que este proceso ocurra se requieren los siguientes elementos:

1. Una hebra de DNA molde 2. El pool enzimático para la replicación del DNA.

Las enzimas involucradas en la replicación del DNA corresponden a:

Nombre Función

DNA polimerasa I Eliminación de los primers (exonucleasa) y actividad de síntesis de DNA (endonucleasa) 5’3’

DNA polimerasa II Eliminación de nucleótidos mal posicionados y adición de nucleótidos correctos.

DNA polimerasa III Polimeriza una hebra de DNA nueva en sentido 5’3’. Principal polimerasa.

DNA Ligasa Sintetiza los enlaces 5’-3’ fosfodiester entre los fragmentos de Okazaki de la hebra discontinua

Topoisomerasa (o girasa) Desenrolla el DNA

Helicasa Rompe los enlaces de hidrógeno en el DNA, abriendo la hebra.

RNA primasa Sintetiza un primer (RNA cebador) en el sitio de iniciación de la síntesis.

SSBP (Single Stand DNA Binding Proteins) Proteínas que se unen a las cadenas abiertas del DNA para mantenerlo separado.

El proceso de replicación del DNA está dividido en tres etapas: Iniciación, Elongación y Terminación. La reacción bioquímica de la replicación del DNA se expresa a continuación:

Debido a que una cadena, al momento de romper los enlaces de hidrógeno, tendrá un sentido 5’ a 3’ y la otra sentido 3’ a 5’, la primera podría sintetizar la cadena complementaria de manera continua y la otra deberá hacerlo de manera discontinua (o retardada). Esto porque las DNA polimerasas solo poseen actividad endonucleasa (síntesis) en sentido 5’ a 3’. El proceso en bacterias (exactamente E coli) ocurre de la siguiente manera:

1. Iniciación: La topoisomerasa, helicasa y las SSBP se unen a una secuencia consenso (secuencias en el DNA que son señales para las enzimas) en el DNA llamado Origen de la Replicación. La topoisomerasa desenrolla la hebra, la helicasa rompe los puentes de hidrógeno y las SSBP estabilizan las dos cadenas de DNA monocatenario obtenidas.

2. Elongación: a. Cadena continua (síntesis 5’3’): La RNA primasa sintetiza un primer o RNA

cebador (o partidor), que es un RNA de 10-15 nucleótidos que se unen de manera complementaria a la cadena molde. Desde este partidor la DNA polimerasa III comienza la replicación en sentido 5’3’, hasta llegar a la zona de término. Mientras tanto, la DNA polimerasa I retira el primer y sintetiza en su lugar DNA. La

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DNA ligasa sella las uniones de estos fragmentos de DNA y la DNA polimerasa II busca posibles errores en la replicación, para repararlos.

b. Cadena discontinua (síntesis 3’5’): Como la DNA polimerasa III puede sintetizar solo en sentido 5’3’, y la hebra molde discontinua brinda una polarización 3’-5’, la RNA primasa sintetiza una serie de primers intercalados, para que entre ellos se genere un sentido 5’-3’. La DNA polimerasa III sintetizará DNA entre los primers. Posteriormente la DNA polimerasa I retirará los primers, quedando una apariencia “fragmentada” o discontinua de la nueva hebra. Dichos fragmentos de DNA neosintetizados son conocidos como Fragmentos de Okazaki. La DNA polimerasa I llega el espacio entre los fragmentos de Okazaki, la DNA ligasa crea los enlaces 5’3’ fosfodiester correspondientes y la DNA polimerasa II revisa los posibles errores, y los corrige.

3. Terminación: Al momento de que el replisoma (pool de enzimas antes descritas) se encuentra con las secuencias de terminación (cerca del origen de la replicación, corriente arriba), las enzimas se liberan, quedando dos moléculas de DNA exactamente iguales.

La replicación del DNA en eucariotas

Esencialmente ocurre de la misma manera, con algunas diferencias propias de la complejidad del material genético de los eucariotas. En la siguiente tabla comparativa se explayan las diferencias:

Procariota Eucariota

Enzimas accesorias Ligasa, Helicasa Topoisomerasa, SSBP, RNA primasa

Ligasa, Helicasa, Topoisomerasa, SSBP

Enzimas polimerasas DNA polimerasa I, II y III 13 DNA polimerasas diferentes. Las principales:

DNA polimerasa α (actividad polimerasa y primasa) y DNA

polimerasa σ

Origen de la replicación Único Múltiple en cada cromosoma

Fragmentos de Okazaki Largos (aprox. 4.000 pB) Cortos (aprox. 400 pB)

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La expresión de la información genética

Se mencionó que el DNA es la molécula portadora de la información genética, y a su vez, esta información es la responsable del “ser” de cada individuo biológico. En esta sección detallaremos el camino que debe seguir la información genética contenida en el DNA para poder ser expresada funcional y fenotípicamente, es decir, a proteínas.

▪ El dogma central de la biología molecular Uno de los pilares más fuertes durante muchos años fue el llamado dogma central de la biología molecular, el cual establecía lo siguiente:

La información genética contenida en el DNA, debe ser copiada a un RNA mensajero para poder

expresarse en una proteína funcional.

Hoy por hoy se sabe que este dogma posee excepciones. Los retrovirus son partículas que poseen en su interior una enzima llamada transcriptasa inversa, la cual permite copiar la información genética contenida en un RNA a una molécula de DNA, para luego ser integrada al cromosoma de la célula huésped.

De ese modo, para poder expresar la información contenida en el DNA, se deben llevar a cabo los siguientes procesos, en el orden descrito:

1. Transcripción de un RNA heterogéneo nuclear 2. Splicing del RNAhn (procesamiento del pre-RNAm) 3. Traducción

▪ La transcripción y los ácidos ribonucleicos

Los ácidos ribonucleicos (ARN, RNA) son biomoléculas formadas por los nucleótidos AMP (Adenina), UMP (Uracilo), CMP (Citosina) y GMP (Guanina), ordenados en diferentes estructuras, todas lineales, de larga o corta longitud. Son cadenas similares al DNA (poseen enlaces 5’-3’ fosfodiester y pueden formar enlaces de hidrógeno) pero no son dobles cadenas en hélice, sino que por lo general son monocatenarios (una sola cadena). Los nucleótidos constituyentes del RNA poseen todos las mismas bases nitrogenadas del DNA con excepción del Uracilo, y a diferencia del DNA poseen ribosa en su estructura.

DNA RNA Proteína

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Fig. 18. (Izquierda) Diagrama de la estructura de un mRNA (RNA mensajero). (Derecha) Diagrama molecular

del esquema adyacente.

Las funciones de los ácidos ribonucleicos son muy variadas. Se pueden englobar en

moléculas concebidas para poder utilizar un mensaje genético sin exponer la fuente principal del mismo (debido a que los RNAs actúan principalmente en el citoplasma).

Existen al menos 20 tipos de RNAs diferentes, los cuales tienen variadas funciones. A continuación detallaremos los principales.

1. RNA mensajero (RNAm)

Es un RNA lineal, que en su extremo 5’ posee un nucleótido especial llamado CAP (o 7-metil guanosina), cuya función radica en la identidad como RNAm en el ribosoma y el camuflaje ante las RNAsas. En el extremo 3’ posee una secuencia de aprox. 200 adeninas llamada cola poli-A, cuya función es proteger el resto del RNA de las RNAsas (enzimas degradadoras de RNA en el citoplasma).

Estructura de un RNA mensajero. UTR: Regiones no traducidas.

Todo el resto del RNAm contiene uno o varios genes, que serán leídos en el ribosoma. Los

tripletes encontrados en el DNA existen en el RNA, donde son llamados codones. Cabe destacar que un codón codifica un determinado aminoácido.

Al ser un RNA cuya función es llevar un mensaje al ribosoma para ser traducido, no posee secuencias no codificantes, las cuales son extraídas en un proceso previo llamado splicing (véase más adelante).

Un RNAm puede ser leído varias veces en el citoplasma antes de ser degradado.

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2. RNA ribosomal (RNAr)

Es un largo RNA, que en muchas zonas puede complementarse consigo mismo dando la

apariencia de hélice bicatenaria (como el DNA) y en otras zonas que no existe complementariedad se generan cavidades. Se encarga de formar las dos subunidades de los ribosomas (junto a proteínas y enzimas).

Se sintetiza en el nucléolo de las células eucariotas (nucleoide de procariotas), y existen diferentes tipos de acuerdo al coeficiente de sedimentación o Svedberg (unidad para medir la sedimentación): 5S, 5,8S, 18S y 28S (eucariotas) y 5S, 16S y 23S (procariotas) Es el RNA más abundante de las células eucariotas.

3. RNA de transferencia (RNAt)

Es un RNA pequeño que posee una estructura en hoja de trébol, teniendo tres brazos diferentes (más uno pequeño variable). El detalle de 5’ a 3’ es el siguiente:

o Extremo 5’

o Brazo TψC: Posee el nucleótido extraño Pseudouridina.

o Loop pequeño variable o Brazo anticodón: Posee una secuencia complementaria a un codón

específico de un RNA mensajero. o Brazo D: Posee el nucleótido extraño D-Hidrouracilo.

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o Extremo 3’: Posee la secuencia ACC, donde existe un OH- libre, en el cual puede crearse el enlace aminoacil-RNAt en base a la enzima aminoacil-RNAt-sintetasa (existen 20, una para cada aminoácido). En pocas palabras, es el lugar donde se une el aminoácido correspondiente al RNAt.

También son conocidos como adaptadores.

4. RNA heterogéneo nuclear

Corresponde al pre-RNA mensajero. Es un transcrito primario (recién transcrito desde el DNA) sin la extracción de secuencias no codificantes ni la adición de la cola poli-A.

5. RNAs reguladores.

Son RNAs que tienen la facultad de poder conjugarse con proteínas o actuar de manera solitaria regulando muchos procesos y funciones celulares. Ejemplos de estos tipos de RNA son el RNApi (piwi interacting), el RNAsn (small nuclear), RNAsno (small nucleolar), RNA 7-s y las ribozimas.

▪ La transcripción del RNA

La transcripción se define como un proceso activo en el cual se sintetiza una hebra de RNA complementaria a una cadena molde de DNA. Este proceso, al igual que la replicación del DNA, requiere de un pool proteico enzimático y de secuencias de iniciación en el DNA.

Las etapas de la transcripción corresponden a la iniciación, elongación y terminación.

1. Iniciación

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Existen 21.000 genes en la especie humana, por lo que existen secuencias especiales

para poder transcribirlos. La secuencia que denota el lugar donde debe iniciarse la transcripción se conoce como promotor.

Para que las enzimas necesarias puedan llevar a cabo la transcripción desde el promotor,

debe formarse un complejo proteico que recorre el DNA de manera similar a un tren, que va leyendo señales. Este complejo proteico es conocido como complejo de iniciación de la transcripción, y está formado por las siguientes proteínas (que NO son importantes de aprender para la PSU):

o TF2A, B, D y E: Son factores de transcripción que forman el complejo

encargado de reconocer el promotor. El principal es el TF2D. o TBP (TATA box binding protein): Es un factor de transcripción que reconoce la

secuencia consenso TATA Box, previa al promotor.

Algunas de las secuencias consenso importantes en la transcripción son:

o CAAT Box: Es una secuencia que se encuentra 75-80 pB corriente arriba del promotor.

o TATA Box: Es una secuencia que se encuentra 25 pB corriente arriba del promotor. En esta zona se completa el complejo de iniciación de la transcripción.

o Promotor: Es una zona pre-génica en donde el DNA es abierto por una helicasa y las enzimas responsables de la transcripción comienzan la síntesis de RNA.

o Unidad de transcripción: Corresponde a toda la zona del DNA que será transcrita.

o Secuencia término: Indica a las enzimas correspondientes que la transcripción del/los genes termina allí.

o Secuencias enhancers (potenciadoras) y silencers (inhibidoras): Son secuencias que regulan la expresión de la unidad de transcripción.

Las enzimas encargadas del proceso de transcripción corresponden a:

o RNA polimerasa I: Encargada de transcribir RNA ribosomal o RNA polimerasa II: Encargada de transcribir RNA mensajero o RNA polimerasa III: Encargada de transcribir RNA de transferencia

En procariotas, existe solo una RNA polimerasa que transcribe un gran RNA, el cual sufre

un proceso de clivaje resultando los diferentes tipos de RNA. La iniciación de la transcripción en ellos requiere de un factor llamado Sigma (σ).

Luego de que el complejo de iniciación de la transcripción, junto con una RNA polimerasa II

(analizaremos el caso del RNA mensajero, debido a su rol en la expresión génica), reconocen el promotor, comienza la síntesis de un RNA heterogéneo nuclear.

2. Elongación

Desde el nucleótido siguiente al promotor comienza la síntesis de RNA complementario a

la cadena molde de DNA. Al momento de iniciar la transcripción se agrega el CAP al RNAhn. De esa manera, la elongación continúa hasta que la RNA polimerasa II se encuentra con una región de término.

3. Terminación

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Cuando la RNA polimerasa II se encuentra con

la región de término, la enzima se libera, el DNA vuelve a enrollarse y el RNAhn ya está completo. En procariotas, existe otro factor del cual depende la

liberación de la RNA polimerasa, llamado Rho (ρ).

Recomendamos visualizar el siguiente video, para clarificar el proceso de la transcripción (está en inglés): http://www.youtube.com/watch?v=WsofH466lqk

▪ Modificación post-transcripcional (procesamieno del RNAhn): Splicing y adición de la cola poli-A

El RNAhn contiene secuencias no codificantes (llamadas intrones) y codificantes (exones). Para retirar los intrones es necesario que el RNAhn se someta a un proceso llamado splicing (corte y empalme) y luego a un proceso de adición de la cola poliadenilada.

El splicing puede ser efectuado de manera automática (autosplicing) o mediado por un complejo protéico llamado spliceosoma. El autosplicing es regulado por las mismas secuencias de un RNAhn que interaccionan con RNAs reguladores, que pueden

extraer las secuencias no codificantes.

El splicing mediado por spliceosoma puede ser por la vía clásica (un RNAhn origina un solo RNAm) o alternativo (desde un RNAhn pueden salir varios RNAm diferentes, lo cual es común en eucariotas).

El spliceosoma está formado por 5 complejos del tipo snRNP (small nuclear Ribonucleoproteins: U1, U2, U4, U5 y U6), que son capaces de reconocer los extremos de los intrones, cortarlos y luego unir los exones restantes.

Este proceso es fundamental para lograr comprender por qué el proteoma humano (proteínas existentes en el organismo humano) posee cientos de miles de proteínas, mientras que solo poseemos 21.000 genes. A modo de ejemplo práctico. Analicemos el siguiente splicing:

EXON1 – INTRON – EXON 2 – INTRON – EXON 3 (RNAhn)

EXON 1 – EXON 2 – EXON 3 (RNAm) EXON 1 – EXON 3 – EXON 2 (RNAm) EXON 2 – EXON 3 – EXON 1 (RNAm) EXON 3 – EXON 2 – EXON 1 (RNAm) EXON 3 – EXON 1 – EXON 2 (RNAm) EXON 2 – EXON 1 – EXON 3 (RNAm)

ETC…

http://www.youtube.com/watch?v=WsofH466lqk

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Es válido destacar que algunos RNAhn guardan algunos intrones luego del splicing, lo cual

puede otorgar variaciones en la pauta de lectura en la traducción, ampliando aun más la cantidad de proteínas posibles de formar con un solo gen.

▪ Adición de la cola poli-A

En el extremo 3’, existen secuencias que orientan un complejo encargado de reconocer y cortar dicho extremo del RNAhn, para luego dejar que la poli-A polimerasa sintetice una cadena de aprox. 200 adeninas.

Ahora, el RNAhn pasa a ser un RNA mensajero, que es transportado hacia el citoplasma a través de filamentos y proteínas, además del transporte a través del complejo del poro nuclear.

Recomendamos visualizar el siguiente video, para clarificar el proceso de modificaciones del RNAhn (está en inglés): http://www.youtube.com/watch?v=YjWuVrzvZYA y splicing: http://www.youtube.com/watch?v=FVuAwBGw_pQ&feature=related

La traducción / Síntesis proteica

La traducción se define como el proceso a través del cual el mensaje contenido en un RNA mensajero es leído en un ribosoma, siendo transformado a una cadena polipeptídica primaria.

Para comprender este proceso, se debe comprender a cabalidad la estructura de un ribosoma.

Los ribosomas son complejos supramoleculares ubicados en la superficie del RER en las células eucariotas y en el citoplasma en los procariotas. Poseen dos subunidades, con diferentes funciones.

http://www.youtube.com/watch?v=YjWuVrzvZYA

http://www.youtube.com/watch?v=FVuAwBGw_pQ&feature=related

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o Subunidad menor: Formada por RNAr de 18S en eucariotas + proteínas. Su función es identificar el sitio de inicio de la traducción.

o Subunidad mayor: Formada por RNAr de 5S, 5,8S y 28S en eucariotas. Posee cámaras especiales, del ancho de un codón, muy importantes para comprender el proceso de traducción.

Cámara P (peptidil): Es la primera cámara donde se posiciona un codón (5’3’). En esta cámara se encuentra una enzima llamada peptidil transferasa.

Cámara A (aminoacil): Es la segunda cámara donde se posiciona otro codón.

Cámara E: Cámara por donde se libera el RNA mensajero ya leído.

Secuencias de iniciación de RNAs mensajeros:

- Secuencia de Kozak: Es una secuencia ubicada antes del codón de inicio en eucariotas.

- Secuencia de Shine-Dalgarno: Es una secuencia ubicada antes del codón de inicio en procariotas.

▪ El código genético

El código genético corresponde al lenguaje que existe para poder traducir la información genética a proteína. Se mencionaba al inicio de esta guía que los nucleótidos del DNA corresponden a las letras del mensaje y los tripletes a las palabras. Estas palabras del DNA son copiadas a RNA mensajero, pasando a llamarse codones. Cada codón tiene un significado universal (con mínimas variaciones) a uno de los 20 aminoácidos que forman proteínas. Solo tres codones tienen una traducción no aminoacídica (que se verá más adelante).

Que todos los organismos vivos de la naturaleza utilicen este código es la prueba más verídica que todos descienden de un ancestro primitivo común, que concibió la maquinaria bioquímica necesaria para poder almacenar información y expresarla como proteínas (desde las bacterias hasta los seres humanos).

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A raíz de dicha tabla se puede decir que el código genético es degenerado, lo que significa que ha sido modificado por la naturaleza de manera que varios codones puedan significar un mismo aminoácido. Eso es un mecanismo de protección ante mutaciones puntuales que pudiesen afectar los aminoácidos más abundantes en las proteínas.

▪ El proceso de traducción.

Igualmente que la replicación del DNA y la transcripción, la traducción se divide en tres etapas: Iniciación, elongación y terminación.

1. Iniciación

La iniciación comienza cuando la subunidad menor del ribosoma recorre el RNA mensajero buscando la secuencia de iniciación (mediada por proteínas y RNAr). Una vez encontrada, un RNA de transferencia correspondiente al codón AUG (codón de inicio) se posiciona en él, cargando el aminoácido metionina. Finalmente la subunidad mayor se posa sobre la subunidad menor, quedando el metionil-RNAt dentro de la cámara P.

El codón adyacente a AUG está posicionado dentro de la cámara A. El aminoacil-RNAt correspondiente a dicho codón se posicionará y comenzará la elongación.

2. Elongación

La peptidil transferasa creará un enlace peptídico entre los aminoácidos adyacentes. Con la formación de aquel dipéptido, el ribosoma avanzará en el sentido 5’-3’ una distancia equivalente a un codón, desplazando el metionil-aminoacil-RNAt que estaba en la cámara A hacia la cámara P. El RNAt que traía el aminoácido metionina sale del ribosoma para ser cargado nuevamente por la metionil RNAt sintetasa. En este momento, entrará a la cámara A otro RNAt correspondiente, y

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nuevamente la peptidil transferasa creara un enlace peptídico entre el dipéptido mencionado y el nuevo aminoácido. Con esta acción, nuevamente el ribosoma se desplazará un codón en sentido 5’-3’, repitiendo los eventos antes mencionados.

3. Terminación

A esta altura, probablemente en la cámara A (luego del actuar de la peptidil transferasa) se encuentre un RNAt cargado con MET-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA(n)-RNAt. Si en la cámara A aparece uno de los tres codones de detención (UGA, UAA, UAG), una proteína llamada factor de liberación entrará a la cámara A. Tras ello, el ribosoma se desacoplará, el péptido se liberará del RNAt y la traducción concluirá. En este caso se habría formado el péptido MET-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5.

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Recomendamos visualizar el siguiente video, para clarificar el proceso de traducción (está en

inglés): http://www.youtube.com/watch?v=5bLEDd-PSTQ

▪ Uso de algunos fármacos para bloquear la traducción bacteriana.

Existen familias de antibióticos que son capaces de interferir en el proceso de traducción bacteriana. Estos fármacos no interfieren en la traducción eucariota, debido a la diferencia que existe entre ribosomas bacterianos (70S) y eucariotas (80S).

- Las tetraciclinas bloquean la cámara A de la subunidad mayor del ribosoma. - La estreptomicina interfiere en el margen de lectura del RNA mensajero. - Los macrólidos y lincosamidas interfieren en el actuar de la peptidil transferasa,

uniéndose a la subunidad de 50S del ribosoma bacteriano.

Ejemplo de ejercicio para la expresión de genes

1. Se tiene el siguiente gen que se desea expresar:

5’-GCCCTCAGTATTAACAGCACACTACGTTCAGTCAGTTCTGCGCCTACAACCATTCACT-3’

a) ¿Cómo sería el RNA mensajero de aquel gen, sabiendo que la TATA box es “TATTAA” y el promotor corresponde a CAG?

R: Se debe hacer una secuencia complementaria a la secuencia que viene después del promotor, sin olvidar que estamos haciendo RNA, por lo que en vez de timina utilizamos uracilo.

5’-CAP-GUGUGAUGCAAGUCAGUCAAGACGCGGAUGUUGGUAAGUGA-AAAAAAAAAAAAAA-3’

b) ¿Cómo sería el polipéptido primario producto de la traducción de aquél RNAm?

R: Identificar el primer codón AUG en sentido 5’3’ y separar los codones, buscando uno de los codones de detención. Luego es muy simple: Buscar en la tabla del código genético a que aminoácido corresponde el codón.

5’-CAP-GUGUGAUGCAAGUCAGUCAAGACGCGGAUGUUGGUAAGUGA-AAAAAAAAAAAAAA-3’

|AUG|CAA|GUC|AGU|CAA|GAC|GCG|GAU|GUU|GGU|AAG|UGA|

Met-Gln-Val-Ser-Gln-Asp-Ala-Asp-Val-Gli-Lis

Con este ejercicio probablemente te diste cuenta que es muy fácil perder el “marco de lectura”. Lo mismo le sucede al ribosoma en caso que en el DNA haya habido una deleción puntual. El RNA mensajero que se forme para expresar ese gen tendrá carencia de una letra. Si esa letra estaba dentro del mensaje a traducir, todo el marco de lectura se modifica.

Veamos nuestro ejercicio anterior, con una mutación:

1. Se tiene el siguiente gen que se desea expresar:

5’-GCCCTCAGTATTAACAGCACACTACGT(T)CAGTCAGTTCTGCGCCTACAACCATTCACT-3’

http://www.youtube.com/watch?v=5bLEDd-PSTQ

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c) ¿Cómo sería el RNA mensajero de aquel gen, sabiendo que la TATA box es “TATTAA” y el promotor corresponde a CAG?

5’-CAP-GUGUGAUGCA(A)GUCAGUCAAGACGCGGAUGUUGGUAAGUGA-AAAAAAAAAAAAAA-3’

d) ¿Cómo sería el polipéptido primario producto de la traducción de aquel RNAm?

5’-CAP-GUGUGAUGCAGUCAGUCAAGACGCGGAUGUUGGUAAGUGAA-AAAAAAAAAAAAA-3’

AUG|CAG|UCA|GUC|AAG|ACG|CGG|AUG|UUG|GUA|AGU|GAA|

Met-Gln-Ser-Val-Lis-Thy-Pro-Met-Leu-Val-Ser-Glu-Lis-Lis-Lis-Lis-Lis…(no hay codón de

detención)

Comparación entre secuencia sin deleción y con deleción SIN: Met-Gln-Val-Ser-Gln-Asp-Ala-Asp-Val-Gli-Lis CON: Met-Gln-Ser-Val-Lis-Thy-Pro-Met-Leu-Val-Ser-Glu-Lis-Lis-Lis-Lis-Lis (traducción de la cola poli A)

Este tipo de daños son muy graves, y es por eso que deben evitarse los agentes mutágenos que puedan generar este tipo de mutaciones, que pueden ser muy letales.

Este tipo de alteración es conocida como alteraciones del marco de lectura de la síntesis proteica.

Principios básicos de ingeniería genética

La ingeniería genética se define como una línea

científica capacitada para implementar y producir cambios en el DNA.

El boom de esta doctrina fue aproximadamente cerca

de los años 80, cuando comenzó a experimentarse con la manipulación genética y transferencia entre diferentes especies.

En esta sección haremos una reseña por las

principales técnicas biogenéticas utilizadas hoy en día en la investigación genética, que son de importancia para la PSU.

▪ Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

En muchas ocasiones los científicos trabajan con cantidades muy pequeñas de DNA, sea para poder identificar, manipular o solamente multiplicar dicho fragmento. Para ello se emplea la Reacción en cadena de la polimerasa, a modo de amplificar la muestra de DNA. Para poder utilizarla, se necesitan los siguientes elementos:

1. Una muestra de DNA

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2. Pool de replicación del DNA (dNucleótidos, enzimas y primers)

3. Controladores de temperaturas El fundamento principal de la PCR es

desnaturalizar una hebra de DNA para que las DNA polimerasas puedan replicar dichas cadenas, luego naturalizarlas, y posteriormente volver a desnaturalizar. En la actualidad estos “ciclos” de temperatura lo lleva a cabo un aparato llamado termociclador. Existen varios tipos de PCR (RT-PCR, que utiliza la transcriptasa inversa. La qPCR, etc), las cuales son elegidas en pos del objetivo del investigador. A modo de síntesis:

1. Se desnaturaliza (abre) la hebra molde de DNA. 2. Se añade el pool replicativo 3. Se naturalizan las hebras nuevas 4. Se vuelve a desnaturalizar y se agrega nuevamente el pool replicativo

De esa manera, se amplifica exponencialmente la cantidad de DNA obtenida, lo cual puede ser

sumamente útil, por ejemplo, en análisis forense.

▪ Tecnología del DNA recombinante

El DNA recombinante es un DNA

sintetizado in vitro que contiene secuencias de dos especies (o secuencias artificiales) que normalmente no se encuentran juntas, que pueden otorgar características nuevas si son inoculados a especies vivas. Las proteínas expresadas desde este tipo de DNA son llamadas proteínas recombinantes. ¿Cómo se realiza?

Para recombinar DNA, se requiere identificar una fuente, extraer su DNA, amplificarlo a través de PCR y finalmente transferirlo a través del uso de vectores.

Los vectores que generalmente se utilizan suelen ser virus (por ejemplo, los Fagos T4 para la transferencia del gen de la insulina recombinante). ¿Qué ventajas ha traido?

La especie de tomate “larga vida” y la ciruela europea poseen genes que mejoran su

resistencia a pestes y plagas (alimentos transgénicos). La insulina de uso médico es sintetizada a través de este tipo de técnica (y sigue avanzando hacia otros caminos aun más avanzados).

Sin embargo existe una gran controversia, pues no existen estudios con evidencia estadística poderosa que puedan concluir la inocuidad de este tipo de productos. Se puede

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suponer (y se ha visto) que no ha habido mayores daños, pero aun falta mucho por profundizar. Por ejemplo, en la resistencia del uso de algunos antibióticos (la última línea en la que se ha estado investigando).

▪ Ensayo por inmunoabsorción asociado a enzimas (ELISA) El ELISA (Enzime-Linked InmunoSorbent Assay) es una técnica muy empleada en las

ciencias de la salud. Si bien no es directamente una técnica asociada a genes, es una importante técnica utilizada en los estudios biomoleculares asociado al diagnostico directo (detección de

antígenos) o indirecto (detección de anticuerpos) de enfermedades.

El principio básico del ELISA consiste en utilizar anticuerpos ligados a una enzima, la cual es capaz de cambiar el color de la solución, en caso de ser positiva.

El Síndrome de

Inmunodeficiencia Adquirido (SIDA) causado por el VIH (virus de inmunodeficiencia humana) es detectable (en ciertas fases de la

infección) por el ELISA. Algunas parasitosis también pueden ser detectadas por ELISA, así como la cuantificación de algunas Inmunoglobulinas G y M (véase en el tópico de inmunidad).

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El procedimiento para efectuar el ELISA es el siguiente: 1. Se conjuga un anticuerpo con una enzima específica (peroxidasa, fosfatasa alcalina,

etc). 2. Se agrega este anticuerpo a los pocillos con solución antigénica (ELISA directo) o con

anticuerpos (ELISA indirecto). 3. Se espera a que se formen las capas de inmunocomplejos (Antígeno + Anticuerpo anti-

antígeno + Anticuerpo marcado con enzima). 4. Se agrega el sustrato enzimático a los pocillos y se espera el tiempo necesario de la

enzima para ver los resultados.

▪ Electroforesis La electroforesis es una técnica que se fundamenta en la

movilidad eléctrica de biomoléculas en un gel, sólido o líquido especializado. Es empleado muy a menudo luego de una PCR, para poder establecer patrones de correlación entre diferentes molecular (p. ej. En genética forense se utiliza para correlacionar el DNA de sospechosos con el encontrado en una escena del crimen).

Habitualmente se realiza la electroforesis en gel, utilizando un gel de poliacrilamida. Dependiendo del peso molecular de la biomolécula analizada, la marca se desplazará hasta cierto nivel de la placa, otorgando un resultado característico.

Veamos un ejemplo práctico del uso de electroforesis y PCR en genética forense.

Ocurre un caso de un cuasi-intento de homicidio a una mujer desconocida en un departamento. La Policía de Investigaciones logra identificar en el momento a un sospechoso, que posee una pequeña mancha de sangre en su chaqueta (de 2mm de diámetro). Dicha sangre es enviada a los laboratorios forenses de la PDI, mientras el sospechoso alega que es sangre propia.

Una vez en el laboratorio, dicha sangre es purificada para obtener leucocitos. Los leucocitos son tratados para obtener su DNA. A través de PCR se amplifica la escasa muestra de DNA obtenida.

Finalmente, se realiza una electroforesis en gel, tomando como referencia la sangre de la víctima y la encontrada en el sospechoso.

El resultado de la izquierda muestra que los alelos encontrados en S (sangre encontrada en sospechoso, analizada dos veces) y de la victima son las mismas. La sangre con S negra muestra la sangre del sospechoso, que tiene un perfil diferente a las otras. Con ello se concluyó la culpabilidad del sospechoso.

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▪ El proyecto genoma humano

El PGH (Proyecto Genoma Humano) fue un proyecto comenzado en 1990, cuyo objetivo principal era la secuenciación total del genoma humano (los 22 pares de autosomas + el par sexual) y establecer la localización de todos los genes que forman los cromosomas humanos.

El proyecto contó con una inversión aprox. de 90.000 millones de dólares. Su término fue cerca del año 2003, y otorgó valiosos datos respecto a la cantidad de genes que se suponía que existía (en base al

pensamiento que mientras más complejo era un organismo, mayor número de genes poseía).

Las grandes ventajas médicas que entregó este proyecto fue con respecto a diferentes enfermedades, entre las que se destacan el Alzheimer, Huntington, Gaucher y Marfan, entre otros.

Gracias al conocimiento de las secuencias génicas que entregó el PGH es posible realizar un diagnóstico prenatal, pudiendo predecir el modo de accionar ante la inminente llegada de síndromes complejos neonatales.

Una de las cosas interesantes que entrego el PGH, es que el ser humano solo posee aprox. 21.000 genes, y que más del 95% de todo el DNA que contienen nuestros cromosomas es DNA no codificante de proteínas (antiguamente llamado DNA basura o chatarra). Las visiones que se tienen ahora con respecto a ese hecho es fundamentalmente el rol que tienen los intrones y SINEs (Elementos repetidos miles de veces en el genoma) en la regulación del fenotipo del ser humano y de los seres complejos.

Otro campo que adquirió más fuerza con el PGH es la epigenética, que corresponden a diversos factores que alteran la expresión de los genes sin alterar el DNA (por ejemplo, metilaciones de bases nitrogenadas). Es muy posible que la dinámica del mensaje genético que tenemos dentro de nuestro genoma no esté controlada solo por secuencias “endo-DNA”, sino que

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las secuencias enhancers, silencers, factores de transcripción e incluso metilaciones e hidroxilaciones del DNA podrían alterar la forma de la expresión génica.

Además de los genes retrovirales integrados a nuestro genoma, los tramposones y retrotramposones (genes saltarines) y otras secuencias, el PGH abre una nueva puerta de investigación, acerca de cuál es realmente la evolución que ha tenido nuestro DNA, la importancia de las secuencias no codificantes e intentar descifrar cuál es realmente los secretos que esconden las instrucciones que conforman nuestro ser.

Se espera que se logren identificar a plenitud los genes involucrados en muchas enfermedades, para lograr corregirlos in utero, evitando de esa manera la alta prevalencia de enfermedades que, hasta ahora, se consideran incurables.

Las secuencias codificantes se encuentran en una proporción muy parecida a la materia blanca (la materia que nosotros podemos ver, sentir y experimentar) en el universo. Posiblemente dicha distribución de información, al igual que las proporciones aureas basadas en el número Phi, siguen los equilibrios entrópicos característicos de la materia biológica.

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Ejemplo de ejercicio PSU:

ME El esquema representa parte de la molécula de un ácido nucleico en el proceso de

replicación:

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La respuesta correcta en este caso es la alternativa a). Las pistas para saber la alternativa correcta, es conocer el proceso de replicación del DNA,

en el que se agregan nucleótidos trifosfatados (1), que todos los nucleótidos poseen una pentosa (2) (fijarse en el diagrama gris, que tiene 5 líneas, que indican los 5 carbonos) y que la base indicada con el número 3 está apareada con una Guanina, por lo que corresponde a citocina (no es necesario saberse de memoria la estructura molecular de la citocina).

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Tip PSU Este es un tópico bastante complejo, con muchos nombres y procesos un poco difíciles

de memorizar y aprender. Para la PSU lo más importante es saber los procesos más que los nombres (los nombres importantes son los únicos que debes saber). Es muy importante conocer el flujo de la información genética, para ser expresada desde el DNA hasta las proteínas. Recuerda también la importancia de las técnicas de la ingeniería genética y otras técnicas biomoleculares, al igual que las conclusiones y puertas entregadas por el proyecto genoma humano.

Terminada de escribir el 6 de noviembre de 2011.

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