Dystonia with Brain ManganeseAccumulation Resulting FromSLC30A10 Mutations: A New

Treatable Disorder

Maria Stamelou, MD, PhD,1* Karin Tuschl, MD,2*W. K. Chong, MD,3 Andrew K. Burroughs,4

Philippa B. Mills, PhD,2 Kailash P. Bhatia, FRCP,1*and Peter T. Clayton, MD2*†

Dr. Cristian Cerfogli Flores

Introducción

• Distonía generalizada de aparición temprana.• Enfermedad causada por mutaciones en SLC30A10 .• Codifica para un transportador de manganeso.• Acumulación de manganeso.

– Ganglios basales. – Cerebelo.– Hígado.

• Distonía generalizada, cirrosis, policitemia e hipermanganesemia.

Introducción

• Autosómica recesiva• Veinte individuos de 10 familias descritos por dos grupos.• En 8 familias presentan aparición temprana (2-14 años).

– Distonía generalizada.– 1 miembro afectado con paraparesia espástica.

• En 2 familias presentaron aparición tardía (47 y 57 años).– Parkinsonismo asimétrico.– Inestabilidad postural– Hepatomegalia asintomática.

• Espectro fenotípico amplio.

Introducción

• RNM de cerebro típicamente muestra hiperintensidades en:– Ganglios basales.– Núcleo subtalámico.– Nucleo dentado.

• Imágenes características de acumulación de manganeso.

Introducción

• Firma metabólica– Hipermanganesemia.– Policitemia.– almacena hierro agotado (ferritina baja).– Disfunción hepática variable.

• Manganeso induce expresión de genes de eritropoyetina.

• Hipermanganesemia favorece la liberación de hierro desde las reservas intracelulares, mejora la absorción de hierro, y disminuye la utilización hierro .

Caso Clínico

• Mujer de origen árabe.• 22-años de edad. • Padres primerizos, embarazo normal.• Parto sin complicaciones.

Caso Clínico• A los 2 años, desarrolló dificultad para caminar que remite

espontáneamente. • Reaparece a los 11 años. • A los 12 años presenta, ligera ictericia con hepatomegalia palpable. • El examen neurológico reveló

– Distonía generalizada,– Reducción del braceo.– Aumento del tono en las cuatro extremidades, – Sin espasticidad ni bradikinesia (vídeo, segmento 1).

• Tenía un hermano, que se presentó con una clínica similar, fallecido a los 18 años de edad por complicaciones de cirrosis

• Siete hermanos sanos.

Caso Clínico• Los análisis de sangre revelaron

– Policitemia.– Hipermanganesemia.– Hiperbilirrubinemia no conjugada.– Aumento de la capacidad total de fijación del hierro.

• RNM de cerebro (12 años, 2002) mostró: – Hiperintensidad (T1) en ganglios basales (núcleos caudado y lenticular). – Cerebelo (Núcleos dentado y materia blanca).– Pituitaria anterior.– Hipointensities en T2.

• Biopsia de hígado:– Cirrosis micronodular.– Elevado contenido de manganeso.

• Pruebas genéticas:– Mutación en homocigosis para el gen SLC30A10.– Deleción en el exón 1 [c.314_c.322] dando como resultado una supresión de tres aminoácidos.

Tratamiento

• Tratamiento inicial con levodopa (120 mg / día).• Leve mejoría de la distonía.

• Se iniciaron vitamina E (100 mg / día) y multivitamínico (Ketovite) para recuperar los niveles bajos de VE.

• Quelación con D-penicilamina (250 mg/Cada 6 horas durante 24 horas).• Aumento leve de la excreción de manganeso en orina (de

<91 nmol vs 240 nmol a las 24 horas).• Zinc disminuido que requirió tratamiento con sulfato de zinc

(125 mg).

Tratamiento

• Edetato de calcio disódico 1 g cada 12 horas ev por más de 5 días.• Incremento considerable de manganeso en orina de 24

horas (12852 nmol después de 5 días).• Reducción de los niveles de manganeso en sangre (de

2.800 a 1.780nmol/L después de 2 meses).• Mejoría de distonía.

• Por lo tanto, CaNa2-EDTA fue el tratamiento de elección (5 días cada mes).

Evolución• Después de 3 años de tratamiento (15 años, 2005) (vídeo, segmento 2).

– Ictericia había remitido.– Distonía mejoría moderada.– RNM cerebral con leve mejoría.– Mantiene niveles de manganeso elevados (2322 nmol / L).

• CaNa2-EDTA fue aumentado a 8 días/mes. • Se agregó Fumarato ferroso vo (204 mg/día) para disminuir la

absorción intestinal de manganeso.• Un año después de estos ajustes (16 años, 2006).

– Niveles de manganeso habian caido drásticamente.– Significativa mejoría en la histología hepática. – Hierro sérico en niveles anormalmente altos.

• Para evitar toxicidad por Fe se redujo su dosis.

Evolución

• Debido a falta de suministros en su país, se trató con menos frecuencia tanto con CaNa2-EDTA como Fe por 1 año (19 a 20 años).– Empeoramiento de la distonía.– Aumento de los niveles de manganeso. – Hiperintensidades más destacados en RNM (20 años, de 2010).

• Se reinicia tratamiento a la edad de 21 (vídeo, segmento 3).– Mejoría de la distonía.– Disminución de hiperintensidades en la RNM (21 años, 2011).– Imagen (DaTSCAN) fue normal.

Clinical characteristics, laboratory findings, and response to various treatments in manganism resulting from various etiologies

Discusión

• Este diagnóstico no debe ser omitido debido a que es un trastorno potencialmente tratable.

• Sugerimos que los niveles de manganeso en sangre sean realizados rutinariamente junto con los de cobre y ceruloplasmina en el estudio de pacientes con distonía generalizada de aparición temprana.

Discusión

• Trastornos hereditarios con mineralización evidente en neuroimágenes pueden causar una variedad de síndromes neurológicos.

• Estos comprenden– WD, como resultado de mutaciones en el gen ATP7B

que codifica una ATPasa de transporte de cobre.– Síndromes de acumulacion de hierro (NBIAs).– Síndromes de depósitos de calcio (enfermedad de Fahr).– Síndrome anteriormente descrito con acumulación

manganeso.

Discusión

• Diferencias en hallazgos de neuroimágines con las características hiperintensidades en T1, presentes en acumulación de manganeso.– RNM en WD, hiperintensidad en los ganglios

basales en T2 y cara de panda gigante.– NBIAs producen distintos patrones de

acumulación de hierro en T2.– Calcificaciones muestran hiperintensidades en CT.

Discusión

• Hipermanganesemia con acumulación de manganeso cerebral ha sido descrita en múltiples condiciones.

• Las características clínicas de estas condiciones son variables.• Las hiperintensidades en T1 son similares y no pueden

diferenciarse entre estos síndromes.• DaTSCAN es normal.• Sugieren mutaciones en SLC30A10 .

– La hipermanganesemia es por lo general mucho mayor que en otras causas de manganismo.

– Policitemia y reservas agotadas de hierro no se han observado en otras causas de manganismo.

Discusión

• Sobreexposición ambiental (por ejemplo, los mineros y fundidores).– Parkinsonismo.– Inestabilidad postural temprana.– Alteraciones psiquiátricas.

• Degeneración hepatocerebral (AHD), después del uso de efedrona que contiene permanganato de potasio.– Ataxia.– Discinesias orobuco-lingual.

• Pacientes que recibieron nutrición parenteral.

Discusión

• El tratamiento debe iniciarse tempranamente y mantenerse de por vida, porque la enfermedad puede ser fatal e invalidante.

• Infusiones de CaNa2-EDTA han mostrado efectividad en más pacientes con mutaciones SLC30A10.

• Su efecto puede variar en pacientes con otras causas de manganismo.

• Suplementos de hierro parecen ser cruciales en el tratamiento, ya que limita la absorción intestinal de manganeso.

Discusión

• Ácido dimercaptosuccínico (quelante)– Se sugirió en 2 hermanos con mutaciones SLC30A10 1, pero sin

aumento del manganeso.• Ácido para-aminosalicílico.

– Ha demostrado utilidad en pacientes con exposición ambiental a manganeso y usuarios de efedrona.

• D-penicilamina no parece ser el tratamiento de elección en nuestro paciente.

• Trientina mostró utilidad en un paciente con exposición excesiva al manganismo.

• En la terapia de quelación es necesario mantener un control estricto de otros metales pesados esenciales.

Discusión

• Se requiere identificar otras familias e individuos con mutaciones SLC30A10.

• Sería de interés investigar pacientes con manganismo atribuidos a otras causas o con polimorfismos en SLC30A10.

• Por último, deben estudiarse otros agentes quelante, preferiblemente administrables por vía oral.

Gracias