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Développement de transformations à économie d’atomespar cascades réactionnelles

Maxime Giardinetti

To cite this version:Maxime Giardinetti. Développement de transformations à économie d’atomes par cascades réac-tionnelles. Chimie organique. Université Paris-Saclay, 2017. Français. �NNT : 2017SACLV062�.�tel-01629287v2�

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Remerciements

Je tie s tout d’a o d à e e ie le P ofesseu Ch isti e G e k pou ’a oi a ueilli da s so uipe pour ces trois années de thèse.

Je remercie aussi le Docteur Vincent Coeffard, alias Jean-Louis Lafrite, mon co-encadrant, pour ses

idées et o seils o e a t o sujet de th se. J’ai eau oup app i t a aille a e toi pe da t deu a s au la o, ue e soit pou to se s de l’hu ou uoi ue pa fois, o e pou tous les Vincent que je connais, un peu douteux) ou pour ton attitude zen et positive.

Je remercie aussi mon second co-encadrant, le Docteur Xavier Moreau, qui contribue grandement à

l’e elle te a ia e au la o atoi e. Me i aussi pou les HPLC et pou to e gie uel ue peu… débordante (on devrait peut-être te surnommer José Lapile… . Malg la iade de su o s au uels j’ai eu le d oit e t ois a s et to i patie e o tagieuse, e fut u plaisi de pa tage ette expérience. Prend soin de ton écureuil adoré.

Merci à Anne-Sophie, alias Colette, Jeanne-Claude, G i heu , … pour ces deux ans et demi passés

ensemble au labo. Même si tu as un caractère bien trempé, nous avons beaucoup ri et déliré, et on

s’est ie e t aid . N’ou lie pas de oi e u e ou plus i e s et de a ge des hips et des cacahuètes de temps en temps afin de recharger les batteries ^^.

Me i au Do teu Loï Pa tai e, ue je o ais depuis l’EN“CM et ui a t e th se da s l’ uipe. Nous avons également passé de bons moments au labo, bien que nous ayons eu quelques

désaccords musicaux à certains moments. Dans tous les cas, nous étions unis pour résister au grand

e e i de l’ t : le tour de France.

Je e e ie aussi le de ie e e de l’ uipe G e k, le Do teu Ch isti e Tho assig . Tu es toujours souriante et as pleins de choses à raconter et, bien que ous ’a o s pas t a aill da s le

e la o, j’ai app i te ôto e pe da t es t ois a s.

Merci à Flavien, que ce soit pour les RMN, les Solvants, ton côté un peu excentrique ou le fait que tu

joues aussi à Summoners War. Tu trouves toujours quelque chose de drôle à dire ou faire et tu

connais une sacrée panoplie de trucs marrants à écouter ou regarder. Je te souhaite par ailleurs bien

du ou age a e le passeu …

Merci à Estelle Galmiche-Loire, non seulement pour les masses, mais aussi pour ton sourire. Même si

des remerciements écrits sur une feuille de papier ne sont pas aussi appétissants que des chocolats

a o pag s d’u e tasse de th , je e pou ais pas e pas salue ta ge tillesse. Je ’e use pou la commande des solvants, tâche que je ne pourrai alheu euse e t pas pou sui e. C’est do la fi des o a des he ale es ues, plei es de suspe se et pa fois, je l’esp e, d sopila tes…

Me i à Pie e, l’aut e do to a t e hi ie o ga i ue de o a e. M e si ous ’ tio s pas au même étage, nous avons quand même partagé de super moments, notamment lors des congrès. Je

tiens à dire que nous pourrons être un exemple pour les futurs doctorants de chimie organique dans

4

le sens où nous avons réussi à trouver un post-doc relativement tôt (en comparaison à nos

prédécesseurs).

Je remercie aussi tous les (ex- th sa ds de hi ie i o ga i ue a e ui j’ai pa tag u out de a thèse : Mhammad, William, Amandine, Quentin, Grégoire et Kévin. Les repas au RU, soirées bières ou

raclette ou sushis ou sorties au pa Ast i taie t toujou s a i es et ag a les et o s’est aussi bien marrés.

Me i à Ha za, la di a de l’ILV, ui, lo s u’il ’ tait pas e t ai de ha te , à aussi pa tag os délires et conversations tordues.

Merci à Vincent Barbier, non seulement pour ta facilité à remarquer ce qui est mal placé, mais aussi

pour ton enthousiasme à parler de chimie.

Merci à Olivier Colin pour ta bonne humeur et pour les conversations à la fois sérieuses et drôles que

tu a i es. Je e sais si tu as oisi à l’ILV/UV“Q pour le restant de tes jours, mais je te souhaite du

courage avec tes étudiants.

Merci à Anne-Laure, Tanguy et Benjamin, les petits nouveaux thésards de chimie orga, non

seulement pour participer à nos apéros mais aussi pour apporter de la jeunesse et une bonne

a ia e à l’ILV.

Merci à Sébastien, Alexandre, Nghi, Tommy, Pierrick, Chris, les « vieux » ue j’ai oi s u, ais ui ’o t i iti à la ie à l’ILV et ui o t o t i u à o i t g atio da s l’ uipe.

Merci à Paul, Gaëlle et Damien, les loulous des jeudis soi , a e ui j’ai pa tag de o euses o e satio s autou d’u e pi te/d’u o a.

Me i à tous les aut es oll gues de l’ILV et du d pa te e t de hi ie de l’UV“Q pou es t ois t s o es a es ue j’ai pass es e ot e o pag ie.

Merci à toute ma famille pour leur soutien tout au long de mes études.

Me i, e fi , à tous les e es de la LCV, o aut e aiso , a e ui j’ai pass de supe o e ts durant ces trois années de thèse.

5

Sommaire

Liste des principales abréviations .......................................................................................................... 9

Introduction .......................................................................................................................................... 11

1. Cascades réactionnelles ............................................................................................................ 15

2. Activation énamine ................................................................................................................... 18

3. Activation iminium .................................................................................................................... 21

4. Combinaisons des activations énamine et iminium .................................................................. 24

5. Objectifs de ce travail ................................................................................................................ 28

Partie 1 : “ th se de d i s d’i doles et d’i dazoles t i liques et étude des propriétés

solvatofluorochromiques ...................................................................................................................... 29

Chapitre I : Synthèse énantiosélective de poly-hétérocycles azotés .................................................... 31

1. Introduction ................................................................................................................................... 33

2. Fo atio a tios le ti e de t i les à pa ti d’i doles ........................................................... 36

2.1. Les indoles : des composés omniprésents ............................................................................ 36

2.2. Co st u tio de o pos s pol li ues à pa ti d’i doles : annélations en [1,2], [2,3] et

[3,4] 38

2.3. Annélations en [1,7] .............................................................................................................. 48

2.4. Notre projet et ses défis ........................................................................................................ 51

2.5. Synthèse du 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1H-indole-7-carbaldéhyde ......................................... 54

2.6. Premières optimisations ........................................................................................................ 56

2.7. Choi d’u eilleu su st at et de i es opti isatio s ...................................................... 57

2.8. Etude du ha p d’appli atio ............................................................................................... 60

2.9. Transformations et fluorescence .......................................................................................... 61

3. Formation a tios le ti e de t i les à pa ti d’i dazoles........................................................ 64

3.1. Intérêt synthétique des indazoles ......................................................................................... 64

3.2. Utilisation des indazoles dans des a tio s d’aza-Michael ................................................. 66

3.3. Choix et synthèse du substrat ............................................................................................... 70

3.4. Optimisation .......................................................................................................................... 73

3.5. Etude du ha p d’appli atio ............................................................................................... 75

3.6. Transformations et fluorescence .......................................................................................... 78

6

4. Conclusion ..................................................................................................................................... 79

Chapitre II : Etudes sol atofluo o h o i ues de d i s t i li ues d’i dole ................................... 81

1.1. Définition du solvatochromisme et extension au solvatofluorochromisme ......................... 83

1.2. Explication du phénomène .................................................................................................... 84

1.3. Paramètres ............................................................................................................................ 86

1.3.1. Rendement quantique de fluorescence ........................................................................ 86

1.3.2. Equation de Lippert-Mataga.......................................................................................... 88

1.3.3. ET(30) ............................................................................................................................. 89

1.4. Quelques exemples de composés dotés de propriétés de solvatofluorochromisme ........... 89

1.5. Applications du solvatofluorochromisme ............................................................................. 98

2. Synthèse des différents composés ................................................................................................ 99

2.1. Choix des différentes cibles ................................................................................................... 99

2.2. Essai de fonctionnalisation de la position 3 par réaction de couplage ............................... 100

2.3. Modification de la partie accepteur .................................................................................... 104

2.4. Synthèse .............................................................................................................................. 104

3. Mesures de fluorescence ............................................................................................................ 107

3.1. T a s des ou es d’a so ptio UV ................................................................................... 107

3.2. Tracés des courbes de fluorescence .................................................................................... 109

3.3. Détermination des rendements quantiques de fluorescence et autres paramètres ......... 112

4. Corrélations entre les caractéristiques du milieu et les données spectroscopiques .................. 113

4.1. Equation de Lippert-Mataga ............................................................................................... 113

4.2. Ma i u d’ issio e fo tio de l’ET(30) ..................................................................... 114

5. Calculs théoriques ....................................................................................................................... 115

6. Conclusion ................................................................................................................................... 117

Partie 2 : Synthèse énantiosélective de naphtalènes tricycliques ...................................................... 119

Chapitre III : Synthèse organocatalysée asymétrique de phénalènes ................................................ 121

1. Introduction ................................................................................................................................. 123

2. Rappels bibliographiques sur la fonctionnalisation organocatalysée de naphtols ..................... 125

3. Annélations organocatalysées de naphtols ................................................................................. 132

4. Notre projet ................................................................................................................................. 139

5. Choix et synthèse du substrat ..................................................................................................... 140

7

6. Optimisation ................................................................................................................................ 141

7. Synthèse du substrat 26b ............................................................................................................ 145

8. Etude du ha p d’appli atio ..................................................................................................... 146

9. Perspective .................................................................................................................................. 149

10. Conclusion ............................................................................................................................... 150

Conclusion générale............................................................................................................................ 151

Partie expérimentale .......................................................................................................................... 157

Partie experimentale du chapitre I .................................................................................................... 161

Partie expérimentale du chapitre II ................................................................................................... 209

Partie expérimentale du chapitre III .................................................................................................. 217

8

9

Liste des principales abréviations

1,2-DCE : 1,2-dichloroéthane

2,4-DNPH : 2,4-dinitrophénylhydrazine

APTS : acide para-toluènesulfonique

DABCO : diaza[2.2.2]bicyclooctane

DCM : dichlorométhane

DFT : density functional theory

DIBAL-H : hydrure de di-iso-butylaluminium

DMF : N,N-diméthylformamide

DMSO : diméthylsulfoxide

dppp : bis(diphénylphosphino)propane

Ed : excès diastéréomérique

Ee : excès énantiomérique

HMDS : hexaméthyldisilazane

HOMO : orbitale moléculaire la plus haute occupée

HPLC : chromatographie en phase liquide à haute performance

LUMO : orbitale moléculaire la plus basse vacante

MTBE : méthyl-tert-butyléther

NBS : N-bromosuccinimide

NCS : N-chlorosuccinimide

N,N-DMA : N,N-diméthylaniline

PCC : pyridinium chloorchromate

Rd : ratio diastéréomérique

Rdt : rendement

Re : ratio énantiomérique

TA : température ambiante

TBS : tert-butyldiméthylsilyle

TFA : acide trifluoroacétique

TFAA : anhydride trifluoroacétique

THF : tétrahydrofurane

TMS : triméthylsilyle

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11

Introduction

12

13

Qu’ils soie t a o s ou o tie e t des h t o l e ts tels ue l’azote et

l’o g e, les o pos s pol li ues so t o ip se ts da s la atu e. La Figure 1

présente quatre composés polycycliques : le β-gorgonè e, issu de l’o ga is e a i

Pseudopterogorgia americana, 1 de l’illudol, isol de Clitocybe illudens, 2 du (+)-dactyloxene

B, extrait du mollusque marin Aplysia dactylomela, 3 et de la (+)-cylindricine C, provenant de

l’i e t a i Clavelina cylindrica. 4

Figure 1 Divers composés polycycliques

De part leur grande variété, les composés polycycliques possèdent diverses

p op i t s. Beau oup d’e t e eu o t t tudi s pou leu fonction biologique. Parmi les

plus connus se trouvent la morphine, un agoniste des récepteurs opioïdes µ impliqués dans

la perception de la douleur, la riboflavine, ou vitamine B2, vitamine nécessaire à la synthèse

de la Flavine Adénine Dinucléotide (FAD), et le cholestérol, un composant majeur des

membranes cellulaires et précurseur de nombreuses molécules (Figure 2).

Figure 2 Composés polycycliques connus pour leur activité biologique

1 A. J. Weinheimer, P. H. Washecheck, D. van der Helm, M. B. Hossain, Chem. Commun. 1968, 1070–1071. 2 T. C. McMorris, M. S. R. Nair, M. Anchel, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4562–4563. 3 F. J. Schmitz, F. J. McDonald, Tetrahedron Lett. 1974, 15, 2541–2544. 4 C. P. Li, A. J. Blackman, Aust. J. Chem. 1994, 47, 1355–1361.

14

D’aut es o pos s pol li ues so t o us pou leu s p op i t s opti ues,

notamment dans le cas des colorants : l’i digoti e, u o pos atu el de ouleu leu

indigo et la mauvéine, le premier colorant synthétique, de couleur mauve. En plus de ces

colorants, il existe des composés fluorescents, comme la fluorescéine, une molécule

synthétisée par Adolf von Baeyer en 1871 (Figure 3).

Figure 3 Composés polycycliques possédant des propriétés optiques

Beau oup de o pos s pol li ues o t des a hite tu es o ple es. C’est u d fi

pour les chimistes organiciens de réussir à accéder à ces molécules. Cette complexité ne

résulte pas seule e t de l’i i atio des diff e ts les e t e eu ais d’aut es

difficultés inhérentes à la synthèse totale :

- La présence de plusieurs fonctions chimiques aux réactivités similaires, générant

des problèmes de régiosélectivité lors de la synthèse,

- L’o d e d’i t odu tio des g oupe e ts fo tio els, ui doi e t t e tol s

lors des étapes restantes, et,

- La présence de centres stéréogènes, souvent multiples et adjacents, et qui

doivent être parfaitement contrôlés.

Les synthèses des molécules complexes sont souvent longues et linéaires. Il est alors

nécessaire de partir de très grandes quantités de produits de départ pour avoir

suffisa e t de p oduit fi al. La ise e œu e de la s th se, ota e t les pu ifi atio s

intermédiaires, consomme beaucoup de solvants et génère alors beaucoup de déchets.

L’i pa t e i o e e tal de telles s th ses est do i po ta t. Il de ie t i dispe sa le

de mettre au point des outils permettant de réduire ces problèmes.

15

1. Cascades réactionnelles

Les cascades réactionnelles consistent en une succession de réactions,

ha u e à pa ti de l’i te diai e fo pa la a tio p de te sa s ajout de ou eau

réactifs ou catalyseurs. Elles sont monotopes (ou one-pot en anglais). Les réactions

consécutives ou séquentielles sont aussi monotopes, mais puisque des réactifs y sont

introduits consécutivement, elles ne rentrent pas dans la définition de réactions en cascade.

Les réactions en cascade sont aussi dénommées réactions tandem ou réactions domino dans

la littérature, bien que les nuances entre les deux termes soient controversées.5 Les termes

généraux de « réaction en cascade » et « cascade réactionnelle » seront employés dans ce

manuscrit. Grâce aux réactions en cascade, une grande complexité structurelle peut être

créée tout en limitant le nombre de traitements et purifications intermédiaires. De plus,

cette stratégie permet de synthétiser facilement des librairies de produits de la même

famille. Les réactions en cascades sont des transformations également plus économes en

ato es puis ue les i te diai es, a tifs et sou e t i sta les, e essite t pas d’ t e

isolés sous des formes chimiquement plus stables.

Afi d’illust e la diff e e e t e a tio s e as ade et a tio s o s uti es,

deux exemples sont proposés. Le Schéma 1 donne un aperçu de réactions en cascade.

Ma Milla et so g oupe o t s th tis u o pos hepta li ue lo s d’u e thodologie

de lisatio de pol es pa o i aiso d’o ga o atal se et atalyse SOMO (Singly

Occupied Molecular Orbital). Cette synthèse se fait en présence de 30 % mol. d’u e

imidazolidinone, de trifluorométhanesulfonate de cuivre (II), de trifluoroacétate de sodium

et d’a ide t ifluo oa ti ue da s u la ge : iso-propanenitrile:diméthoxyéthane. Le

mélange est agité 17 heures à température ambiante. Le composé heptacyclique est obtenu

a e u e de e t de % sous fo e d’u seul diast o e. L’e s a tio i ue

’a pas pu t e d te i à ause de la fai le solu ilité du produit dans les solvants utilisés

pour de la chromatographie chirale.6

5 L. F. Tietze, Chem. Rev. 1996, 96, 115–136; L. F. Tietze, U. Beifuss, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32,

131–163. 6 S. Rendler, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5027–5029.

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Schéma 1 “ th se d’u o pos hepta li ue

Le Schéma 2 propose un exemple de réactions consécutives mais pas en cascade.

Une pyrazolone est mise à réagir avec un β- toeste e p se e d’u atal seu

bifonctionnel de type thiourée / amine tertiaire da s de l’ the di th li ue à °C. U

aldéhyde α,β-insaturée et de la pipéridine sont introduits plus tard et laissés à réagir 20

minutes de manière à former une spirocyclohexanepyrazolone. Seize exemples au total sont

décrits avec de bons rendements et excès énantiomériques et très bons ratios

diastéréomériques.7

7 P. Sun, C.-Y. Meng, F. Zhou, X.-S. Li, J.-W. Xie, Tetrahedron 2014, 70, 9330–9336.

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Schéma 2 Exemple de réactions séquentielles monotopes

Les a tio s e as ade so t pa ti uli e e t effi a es lo s u’elles fo t i te e i

des a tio s atal s es. L’utilisatio de catalyseurs énantiopurs permet de réaliser des

transformations diastéréosélectives et/ou énantiosélectives. Par ailleurs, la atal se s’i s it

gale e t da s le o te te de hi ie plus e te, puis u’elle e ui e des ua tit s su -

stœ hio t i ues de atal seu et, e g al, pe et de t a aille da s des o ditio s plus

douces. Elle offre également un avantage indéniable : il est possible de combiner les effets

de plusieurs catalyseurs différents dans des processus multi-catalytiques afin d’e hai e

plusieurs étapes réactionnelles et de créer rapidement de la complexité moléculaire. Ces

processus peuvent impliquer la catalyse métallique et/ou organique. Les conditions

a tio elles des a tio s o ga o atal s es p se te t l’a a tage d’ t e o pati les a e

eau oup d’aut es s st es atal ti ues. De e fait, les a tio s o ga o atal s es

représentent une part importante des réactions en cascade.

L’a i o atal se, u e su di isio de l’o ga o atal se, est d fi ie pa l’utilisatio

d’a i es e ta t ue atal seu s o ale ts. Plus sp ifi ue e t, les a i o atal seu s so t

des petites molécules, souvent énantiopures, qui peuvent se condenser sur des dérivés

carbonylés. Différents aminocatalyseurs ont été développés en fonction de la réactivité

souhaitée et des substrats mis en jeu (Figure 4). L’esso de l’o ga o atal se est dû au

tra au de Ba as d i a t l’utilisatio de p oli e.8 Par la suite, deux grandes classes

8 B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395–2396.

18

d’a i o atal seurs de type amine secondaire ont été développées : les diarylprolinols,

développés en parallèle par Hayashi9 et Jørgensen10 et les imidazolidinones, introduites par

MacMillan.11 Enfin, les amines primaires, principalement des dérivés de la quinine, sont

surtout utilisées pour activer les cétones, plus encombrées que les aldéhydes. Les

diarylprolinols, p ot g s sous fo e d’ the sil l so t sta les à l’ai et à l’eau et so t

compatibles avec de nombreuses conditions réactionnelles. Ce sont ces catalyseurs que nous

avons choisis pour nos travaux. Les intermédiaires issus de leur condensation avec un

aldéhyde so t apa les de agi selo diff e ts odes d’a tivation, décrits juste après. Les

sélectivités observées dans les cas de la proline et des imidazolinones sont aussi explicitées

dans cette introduction.

Figure 4 Illustration de quatre grandes fa illes d’a i o atal seu s

2. Activation énamine

Le p e ie de es odes d’a ti atio est o a ti atio a i e, à ause de

l’i te diai e a i e fo pa a tio de l’ald h de et de l’o ga o atal seu . Les

catalyseurs adaptés pour promouvoir ce mode d’a ti atio sont les dérivés de la proline.

L’a ti atio a i e pe et d’a de à des ald h des α-fonctionnalisés (Schéma 3). Une

revue de List détaille la a i t d’ le t ophiles ui o t t e plo s, o duisa t à la

construction de liaisons C-C ou C-hétéroatome.12

9 Y. Hayashi, H. Gotoh, T. Hayashi, M. Shoji, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4212–4215. 10 M. Marigo, J. Franzén, T. B. Poulsen, W. Zhuang, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6964–6965. 11 K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243–4244. 12 S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471–5569.

19

Schéma 3 Rep se tatio s h ati ue de l’a ti atio a i e

D’u poi t de ue a isti ue, l’a ti atio a i e p o de o e suit Schéma

4) : Le atal seu , pa sa fo tio a i e, se o de se su l’ald h de sous fo e d’io

iminium A. L’i i iu A évolue vers la forme énamine B. Cette énamine B s’additio e su

l’ le t ophile o « E »), conduisant à un intermédiaire de type iminium C, qui, par

hydrolyse, régénérera le catalyseur et libérera un composé carbonylé α-fonctionnalisé.

Schéma 4 C le atal ti ue de l’a ti atio a i e

La sélectivité de la réaction est contrôlée par deux paramètres : la forme

p po d a te de l’ a i e da s le ilieu et la fa e a ti e de l’ a i e. L’ a i e peut

en effet exister sous forme de deux stéréo-isomères différant par la configuration Z ou E de

la double liaison. Chacun de ces deux isomères peut être présent sous forme de deux

conformères en fonction de la conformation s-cis ou s-trans de la liaison C-N, traduisant

l’o ie tatio de la dou le liaiso pa appo t au g oupe e t exo cyclique du catalyseur

20

(Figure 5). Par des calculs DFT, le groupe de Jørgensen a pu déterminer que la forme la plus

a ti e de l’ a i e tait s-trans-E.13

Figure 5 Quatre diastéréo es de l’ a i e

D’u aut e ôt , les deu fa es de l’ a i e so t dis i i es pa le g oupe e t

fonctionnel (GF) du catalyseur. Suivant si de la proline ou un diarylprolinol est employé, les

faces réactives seront différentes. Les diarylprolinols possèdent un groupement fortement

encombrant. Ce g oupe e t a d fa o ise l’app o he de l’ le t ophile pa la fa e

encombrée, da s ot e as, la fa e R . L’app o he se fe a do pa la fa e “i d gag e Figure

6).

Figure 6 Illustration de la discrimination en faveur de la face Si imposée par le catalyseur de type diarylprolinol

Au o t ai e, lo s ue de la p oli e se t à atal se la a tio , la fa e d’app oche ne

d pe d a pas de l’e o e e t de la fo tio a ide a o li ue ais plutôt de sa

apa it à i te agi a e l’ le t ophile au moyen de liaisons hydrogène. L’approche de

l’électrophile, alors dirigée par la fonction acide carboxylique, se fera sur la face Ré (Figure

7).

13 P. Dinér, A. Kjærsgaard, M. A. Lie, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2008, 14, 122–127.

21

Figure 7 Illustration de la discrimination en faveur de la face Ré due à la fonction acide carboxylique de la proline

Les travaux de Ba as o t t pio ie s da s le do ai e de l’a ti atio a i e e

version aminocatalysée asymétrique. Barbas et son groupe ont ainsi réalisé une aldolisation

a tios le ti e e t e de l’a to e et u ald h de, atal s e pa de la p oli e % mol.)

dans le DMSO. Ils ont ainsi synthétisé six β-hydroxycétones avec des rendements allant de

54 à 97 % et des excès énantiomériques variant de 60 à 96 % (Schéma 5).8

Schéma 5 P e ie s t a au su l’a tivation énamine

3. Activation iminium

Le se o d ode d’a ti atio e o t e a i o atal se est l’a ti atio i i iu ,

o e ai si d’ap s l’i te diai e a tif de t pe i i iu fo pa la o de satio du

catalyseur avec un aldéhyde α,β-insaturé. Les imidazolidinones et les diarylprolinols sont des

atal seu s de hoi pou e ode d’a ti atio . L’i i iu est alo s plus le t ophile ue

l’ald h de i itial et peut su i u e additio , d’u u l ophile, a t u ald h de β-

su stitu . L’a ti atio i i iu peut donc être schématisée comme sur le Schéma 6.

L’additio d’u u l ophile e , e t e da s la at go ie des additio s de Mi hael. Celles-

ci sont subdivisées en fonction du nucléophile utilisé : carboné (Michael), azoté (aza-

22

Michael), oxygéné (oxa-Michael), soufré (sulfa-Michael) ou phosphoré (phospha-Michael). A

es a tio s s’ajoute la du tio , ui o espo d à l’additio d’u h d u e.14

Schéma 6 Rep se tatio s h ati ue de l’a ti atio i i iu

Le cycle catalytique dans ce cas est le suivant (Schéma 7) : le catalyseur se condense

su l’ald h de α,β-insaturé pour former un ion iminium α,β-insaturé A. Le nucléophile (noté

« Nu ») agit alo s a e l’i i iu A selon une addition 1,4, menant à un intermédiaire de

type énamine B. Cette énamine B peut s’iso ise e l’io i i iu tauto e C. Cet ion

iminium C est alors hydrolysé, libérant le catalyseur et donnant le produit.

Schéma 7 C le atal ti ue de l’a ti atio i i iu

Ici encore, les mêmes paramètres sont à prendre en compte pour rationnaliser le

o t ôle de la s le ti it . L’app o he pa la fa e la oi s e o e de l’ a i e est

t a sposa le à l’io i i iu , do elui-ci sera attaqué par la face Ré (Figure 8). Quant aux

14 A. Erkkilä, I. Majander, P. M. Pihko, Chem. Rev. 2007, 107, 5416–5470.

23

diff e ts st oiso es et diff e tes o fo atio s de l’io i i iu , il est à nouveau

possi le d’e dessi e uat e. Jørgensen et son groupe ont effectué des calculs DFT sur les

différentes conformations d’u io i i iu issu de la o de satio e t e u ald h de et u

diarylprolinol et o t o t ue l’i i iu E-s-trans est le plus réactif (Figure 9).15 La Figure

10 illustre l’i i iu le plus sta le da s le as des i idazolidi o es pou les uelles le ôt

R’, R’’ est plus e o ue elui a e R1, H).

Figure 8 Discrimination de la face réactive grâce au catalyseur

Figure 9 Quatre diastéré es de l’io i i iu

Figure 10 Rep se tatio de la o fo atio la plus sta le da s le as ou R’, R’’ est plus e o a t ue R1, H)

Le p e ie e e ple as su de l’a ti atio i i iu a t t ou pa M Milla ui a

réalisé une réaction de Diels-Alder asymétrique. Un diène et un aldéhyde α,β-insaturé ont

15 P. Dinér, M. Nielsen, M. Marigo, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1983–1987.

24

été mis à réagir en présence de 5 à 20 % mol. d’u e i idazolidi o e énantiopure sous sa

forme de sel de chlorhydrate dans un mélange méthanol:eau 95:5 à température ambiante.

12 exemples ont ainsi été rapportés avec des rendements allant de 72 à 99 %, des rapports

exo/endo jus u’à / et des e s a tio i ues a ia t de à % Schéma 8).11

Schéma 8 P e ie e e ple as su l’a ti ation iminium

4. Combinaisons des activations énamine et iminium

Les odes d’a ti atio p de ts peu e t t e o i s da s des as ades

a tio elles. E effet, il est possi le de p te deu fois le p i ipe de l’a ti atio

a i e afi d’o te i des aldéhydes α,α-disubstitués. La condensation du catalyseur sur un

aldéhyde possédant au moins deux protons en α o duit à la fo atio d’u e a i e.

L’additio su u le t ophile e à u i te diai e de t pe i i iu , ui, da s e as,

peut s’ uili e à nouveau en énamine. Cette seconde énamine peut alors réagir avec un

second électrophile pour former un aldéhyde α,α-disubstitué (Schéma 9).

Schéma 9 Cas g al d’u e dou le a ti atio a i e

Le laboratoire a travaillé sur ce type de cascade réactionnelle par activation

énamine/énamine conduisant à un acétaldéhyde α,α-difo tio alis . L’a tald h de est

25

is e p se e d’u e N- e z li i e, d’u di-tert-butylazodicarboxylate, de 10 % mol. d’u

catalyseur de type Hayashi-Jørgensen et de 10 % mol. d’a ide para-nitrobenzoïque dans

l’a to it ile à °C pe da t heu es puis à te p atu e a ia te pe da t heu es.

L’ald h de fo est alo s duit in situ par du NaBH4 à 0 °C pendant 15 minutes. Huit

exemples ont été reportés avec des rendements variant de 23 à 51 %, des ratios syn/anti

allant de 88/12 à 96/4 et des excès énantiomériques allant de 88 à 98 % (Schéma 10).16

Schéma 10 Travaux du laboratoire sur une cascade énamine/énamine

Il est gale e t possi le de o i e les deu odes d’a ti atio i i iu et

énamine successivement afin de synthétiser des aldéhydes α,β-disubstitués. En effet, par

a ti atio i i iu , il est possi le d’i t odui e u u l ophile e β de l’ald h de.

L’i te diai e g ap s additio du u l ophile est alo s de t pe a i e et peut ai si

réagir avec un électrophile afin de fonctionnaliser la position α. Des aldéhydes α,β-

disubstitués sont créés par ce type de cascade (Schéma 11).

Schéma 11 Cascade iminium/énamine

16 V. Coeffard, A. Desmarchelier, B. Morel, X. Moreau, C. Greck, Org. Lett. 2011, 13, 5778–5781.

26

Deux groupes ont été pionniers dans ce type de réactions en cascade par activation

iminium/énamine : ceux de MacMillan et de Jørgensen. MacMillan et son groupe décrivent

ai si la fo atio d’ald h des α,β-disu stitu s e faisa t agi u ald h de α,β-insaturé

avec un nucléophile (majoritairement de type hétérocycle aromatique) et un agent de

chloration électrophile. Le catalyseur utilisé appartient à la famille des imidazolidinones et

est introduit à hauteur de 10 à 20 % mol.. La a tio est e e da s l’a tate d’ th le à

basse température pendant 20 heures. La méthodologie a été illustrée par 11 exemples avec

des rendements allant de 67 à 97 %, des ratios diastéréomériques supérieurs à 9:1 et des

excès énantiomériques de 99 % (Schéma 12).17

Schéma 12 Premier exemple de cascade iminium/énamine catalysée par une imidazolidinone

Jørgensen et son groupe ont utilisé des diarylprolinols pour catalyser ce type de

cascade. Ils ont ai si is u ald h de α,β-insaturé à réagir avec un thiol et un

azodicarboxylate en présence de 10 % mol. de atal seu et d’a ide e zoï ue da s le

toluène à - °C. Ap s à heu es, l’ald h de o te u a t duit in situ par du NaBH4 et

un traitement en milieu basique a amené à une cyclisation par trans-est ifi atio d’u des

a o lates a e l’al ool. “ept e e ples o t t alis s a e des e de e ts a ia t de

38 à 72 %, des ratios diastéréomériques compris entre 88:12 et 96:4 et des excès

énantiomériques supérieurs à 97 % (Schéma 13).18

17 Y. Huang, A. M. Walji, C. H. Larsen, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15051–15053. 18 M. Marigo, T. Schulte, J. Franzén, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15710–15711.

27

Schéma 13 Premier exemple de cascade iminium/énamine catalysée par un diarylprolinol

Il est aussi envisageable de partir de substrats difonctionnalisés par un nucléophile et

u le t ophile. Cette st at gie o dui ait à la atio d’u le lo s de la as ade

i i iu / a i e. Il au ait d’a o d additio du u l ophile e β de l’ald h de. L’a ti atio

énamine se produirait ensuite lo s d’u e tape i t a ol ulai e, o duisa t do à la

fo atio d’u le suppl e tai e Schéma 14).

Schéma 14 “ h atisatio d’u e as ade i i ium/énamine cyclisante

Wa g a t u des p u seu s de e ge e de st at gie. Il s’est i t ess à la

synthèse de thiochromènes par réaction entre un aldéhyde α,β-insaturé et un 2-

mercaptobenzaldéhyde. La réaction a été catalysée par 10 % mol. d’u dia lp oli ol et

d’a ide e zoï ue, e p se e de ta is ol ulai e Å da s le tolu e à te p atu e

ambiante pendant 12 à 16 heures. Quatorze thiochromènes ont été synthétisés avec des

rendements allant de 72 à 97 % et des excès énantiomériques variant de 85 à 95 % (Schéma

15).19

19 W. Wang, H. Li, J. Wang, L. Zu, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10354–10355.

28

Schéma 15 Exemple de cascade iminium/énamine cyclisante

5. Objectifs de ce travail

Cette thèse, intitulée « D eloppe e t de t a sfo atio s à o o ie d’ato es pa

cascades réactionnelles », s’appuie su ette st at gie de o i aiso d’a ti atio s a i e

et iminium et est tournée e s l’o te tio de ou eaux composés polycycliques. La première

pa tie i le la s th se de o pos s h t o li ues et l’ tude de leu s appli atio s. U

premier chapitre présente la synthèse de poly-h t o les azot s à pa ti d’i doles et

d’i dazoles ia u e as ade a tio elle aza-Michael/aldolisation organocatalysée

asymétrique basée sur une double activation iminium-énamine. Quelques résultats

p li i ai es su l’ tude des p op i t s de fluo es e e pe ette t d’a e e au se o d

chapitre qui t aite de l’ tude des p op i t s solvatofluorochromiques de certains des

composés précédemment synthétisés. Il inclut une description du phénomène de

solvatofluorochromisme avant de détailler les études réalisées. La seconde partie expose

l’o te tio de o pos s pol li ues a o s à pa ti de aphtols au o e d’u e

cascade alkylation de Friedel-Crafts/aldolisation organocatalysée asymétrique également

basée sur une double activation iminium-énamine.

29

Partie 1

Synthèse de dérivés d’indoles et d’indazoles tricycliques et étude des propriétés

solvatofluorochromiques

30

31

Chapitre I

Synthèse énantiosélective de poly-hétérocycles

azotés

32

33

1. Introduction

Les hétérocycles azotés sont des structures omniprésentes dans les produits naturels

et les o pos s d’i t t iologi ue et o t fait l’o jet de o euses tudes. Cette

o ie tatio de la e he he peut s’e pli ue pa l’i po ta e des h t o les azot s,

notamment dans les principes actifs de synthèse. Njardarson et son groupe ont mené une

étude en 2014 sur la part des hétérocycles azotés dans les médicaments approuvés par la

FDA (Food and Drug Administration) entre 1979 et 2012 et excluant ceux qui ont été retirés

par la suite pour des raisons médicales. Celle-ci indique que, sur les 1086 principes actifs du

type « petite molécule » o sid s, soit % o tie e t au oi s u ato e d’azote

et 640 sont de type hétérocycle azoté (soit 59 %).20 Puis u’il est sa s esse essai e de

développer de nouveaux principes actifs, il est aisé de comprendre pourquoi des efforts de

s th se pou a de à des d i s d’h t o les azot s so t toujou s e uis.

Le la o atoi e a eau oup t a aill à la s th se d’h t o les azot s hi au ,

notamment grâce à des cascades réactionnelles dont une étape au moins repose sur une

réaction organocatalysée. La création de liaisons C-N s’effe tue selo deu t pes

d’app o hes : u e app o he as e su u e tape d’α-amination électrophile de dérivés

a o l s et u e se o de i pli ua t u e a tio d’aza-Michael.

E , l’ uipe s’est i t ess e à la o st u tio de -pyrrolines énantiopures au

o e d’u e s ue e α-a i atio le t ophile / a tio d’aza-Michael / aldolisation.

Cette séquence faisant intervenir trois partenaires a été implémentée de manière one-pot

séquentielle. La séquence débute par la réaction entre un aldéhyde α,α-disubstitué et une

hydrazine protégée en présence de 10 % mol. d’u atal seu de type amine primaire

dérivant de la quinine et 30 % mol. d’a ide t ifluo oa ti ue da s le hlo ofo e à

te p atu e a ia te. Ap s g ale e t heu es, l’a i atio e α de l’ald h de ta t

complète, un aldéhyde α,β-insaturé est ajouté ainsi que 70 % mol. d’a ide t ifluo oa ti ue

et l’agitatio est pou sui ie heu es à te p atu e a ia te. Douze d i s de -pyrroline

20 E. Vitaku, D. T. Smith, J. T. Njardarson, J. Med. Chem. 2014, 57, 10257–10274.

34

ont ainsi été synthétisés avec des rendements allant de 42 à 83 % et des excès

énantiomériques compris entre 30 à 98 % (Schéma 16).21

Schéma 16 Séquence α-amination/aza-Michael/aldolisation

Plus e e t, l’ uipe a is au poi t u e app o he ulti atal ti ue allia t

l’o ga o atal se et la atal se talli ue. Ai si, u e tape d’α-amination électrophile suivie

d’u e lisatio atal s e pa du palladiu ont permis de synthétiser des pipérazines

énantiopures. Ces deux étapes ont pu être implémentées de manière one-pot séquentielle.

Un hepta-5,6-dienal substitué en position 2 par un groupement aryle est mis en réaction

avec une hydrazine protégée en présence de 5 % mol. d’u atal seu de t pe a i e

primaire dérivant de la quinine et 15 % mol. d’a ide t ifluo oa ti ue da s le hlo ofo e à

te p atu e a ia te pe da t heu es. Ap s ela, u iodu e d’a le, du a o ate de

césium, du Pd(PPh3)4 en quantité catalytique (5 % mol. et de l’a to it ile so t ajout s. Le

milieu réactionnel est agité à 75 °C pendant 24 h. 9 pipérazines ont été obtenues avec des

rendements compris entre 21 et 68 % et des ratios diastéréomériques allant de 2:1 à 3:1.

(Schéma 17).22

21 A. Desmarchelier, V. Coeffard, X. Moreau, C. Greck, Chem. Eur. J. 2012, 18, 13222–13225. 22 A.-S. Marques, M. Giardinetti, J. Marrot, V. Coeffard, X. Moreau, C. Greck, Org. Biomol. Chem. 2016, 14,

2828–2832.

35

Schéma 17 Construction de pipérazines par une approche multi catalytique

E , l’ uipe a tudi u e s ue e a tio d’aza-Michael / Michael. Cette

séquence organocatalysée partant de para- ui a i es et d’ald h des α,β-insaturés permet

la s th se d’h d oi doles hi au . La para- ui a i e et l’ald h de α,β-insaturé ont été mis

en réaction avec 20 % mol. d’u atal seu de t pe dia lp oli ol da s le hloroforme à 55 °C

pendant 7 jours. Les 16 hydroindoles attendus ont été obtenus avec des rendements de 13

à 80 %, des ratios diastéréomériques allant de 2:1 à 5:1 et des excès énantiomériques

compris entre 69 et 97 % (Schéma 18). 23

Schéma 18 Séquence aza-Michael/Michael

23 L. Pantaine, V. Coeffard, X. Moreau, C. Greck, Org. Lett. 2015, 17, 3674–3677.

36

2. Formation énantiosélective de tricycles à partir d’indoles

2.1. Les indoles : des composés omniprésents

Les composés comportant un noyau hétérocyclique sont omniprésents dans la

nature. Ils sont essentiels dans les processus indispensables à la vie. Par exemple, trois des

a ides a i s, la p oli e, l’histidi e et le t ptopha e, o tie e t u h t o le. Ce i

pe et d’e pli ue pou uoi il e iste une telle diversité de composés hétérocycliques : la

dégradation ou transformation de ces acides aminés par les enzymes conduit à une immense

a i t de o pos s. Pa ailleu s, la p se e d’h t oato es i flue eau oup su la

réactivité et la capacit d’i te a tio des o pos s.24 De e fait, les d i s d’i dole

naturels, qui sont en général des métabolites du tryptophane, présentent une activité

iologi ue. Cette e a ue peut t e te due à d’aut es ta olites o te a t des

hétéroatomes. La Figure 11 montre quelques composés biologiquement actifs issus de la

métabolisation du tryptophane : l’a ide l se gi ue di th la ide, est utilis e ps hiat ie

pou le t aite e t de l’al oolis e et o e a tidouleu ,25 l’indométacine est un anti-

inflammatoire non-stéroïdien26 et la vincristine est un des premiers agents anti-tumoraux

connus, utilisée depuis 1965.27

Figure 11 Structures de trois produits naturels dérivant du tryptophane

24 N. K. Kaushik, N. Kaushik, P. Attri, N. Kumar, C. H. Kim, A. K. Verma, E. H. Choi, Molecules 2013, 18,

6620–6662. 25 S. Cohen, The Beyond Within | Lysergic Acid Diethylamide | Hallucinogen, Atheneum, New York, 1970. 26 S. H. Ferreira, S. Moncada, J. R. Vane, Nature 1971, 231, 237–239. 27 I. S. Johnson, J. G. Armstrong, M. Gorman, J. P. Burnett, Cancer Res. 1963, 23, 1390–1427.

37

L’i t t di al des o pos s h t o li ues, et, e pa ti ulie , des d i s

d’i dole, est do i dis uta le. La Figure 12 présente quelques médicaments commerciaux

contenant le motif indole : le produit naturel yohimbine, efficace pour le traitement de

dysfonctionnements sexuels masculins et commercialisé par exemple sous sa forme

chlorhydrate par CEVIDRA (YOCORAL®),28 l’oda s t o , u di a e t utilis da s la

prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique

(ZOPHREN® ou ZOFRAN® suivant le pays, commercialisé par Novartis)29 et l’o pe ti e, u

antidépresseur et médicament prescrit dans le traitement de la schizophrénie,

commercialisé par la société japonaise Daiichi Sankyo sous le nom de Forit®.30

Figure 12 Structures de médicaments contenant le motif indole

L’i dole est u o pos i li ue, fusio d’u e z e et d’u p ole e ouge,

Figure 13). Il est connu pour sa réactivité et celle- i a d jà t l’o jet de ultiples

recherches. La position la plus réactive est l’ato e de carbone C3 qui est impliqué dans des

réactions de type substitution électrophile aromatique (Schéma 19, . . L’ato e d’azote

N est lui aussi u l ophile, ie u’il soit p f a le de le d p oto e pou le e d e plus

réactif (Schéma 19, éq. 2). Les réactions de fonctionnalisation en C3 ou N1 peuvent être

o p titi es et il est sou e t essai e de p ot ge l’u e ou l’aut e de es positio s. E fi ,

la su stitutio e positio C , e isagea le à pa ti d’i doles N-p ot g s, s’effe tue pa u e

r a tio de lithiatio s le ti e su C sui ie d’u e a tio a e u le t ophile Schéma 19,

. . E fi , le o au e z e ’i te ie t da s u e a tio de fo tio alisatio ue

lorsque les positions 1, 2 et 3 sont protégées.

28 K.-E. Andersson, Pharmacol. Rev. 2001, 53, 417–450. 29 L. J. Scott, C. M. Perry, Drugs 2000, 60, 1411–1444. 30 J. Buckingham, F. MacDonald, Dictionary of Organic Compounds, Sixth Edition, Nine Volume Box Set,

Chapma And Hall/CRC, 1995.

38

Figure 13 “t u tu e de l’i dole

Schéma 19 R a ti it de l’i dole : a) en C3, b) en N1 et c) en C2

2.2. Construction de composés polycycliques à partir d’indoles :

annélations en [1,2], [2,3] et [3,4]

Au u de la a ti it de l’i dole, la ajo it des t a sfo atio s effe tu es su le

noyau indole mettent en jeu la partie pyrrole. La plupart des fonctionnalisations de l’i dole

impliquent au moins une des trois positions du côté pyrrole. Par ailleurs, une part

i po ta te des o pos s atu els pol li ues d i a t d’i dole o tie e t u ou

plusieurs cycles supplémentaires fusionnés avec le noyau indole en positions [1,2], [2,3] et

[3,4]. Les chimistes organiciens ont donc développé de nombreuses méthodes, basées sur de

ultiples st at gies, afi d’ te d e les possi ilit s de s th se et de fo tio alisatio de

ces plateformes. Certains travaux montrent la construction simultanée du cycle pyrrole du

noyau indole et du(des) cycle(s) supplémentaire(s), cette section sera dédiée uniquement

aux exemples relatifs à des annélations, utilisant un substrat contenant le noyau indole déjà

formé à partir duquel les autres cycles sont créés (Figure 14).

39

Figure 14 Différentes cyclisations envisageables à partir du noyau indole : [1,2], [2,3] et [3,4]

2.2.1. Annélations [1,2]

La catégorie de cyclisatio s a o d es da s ette se tio o siste e la fo atio d’u

le e t e les positio s N et C de l’i dole. L’o ga o atal se ep se te u e g a de pa t

des exemples de cyclisations énantiosélectives [1,2] décrits dans la littérature. La plupart

d’e t e eu epose su la u l ophilie de l’ato e d’azote. L’i dole se t do de u l ophile

da s u e a tio d’aza-Michael intramoléculaire. You et son groupe ont ainsi réussi à

cycliser en se servant de 10 % mol. d’u a ide phospho i ue énantiopur dans du toluène en

présence de tamis moléculaire, à 0 °C pendant 1 à 384 heures. Ils ont alors obtenu les

dérivés tricycliques avec de très bons rendements (72 à 98 %) et excès énantiomériques (69

à 93 %) (Schéma 20).31

Schéma 20 Cyclisation [1,2] catalysée par un acide phosphorique énantiopur

31 Q. Cai, C. Zheng, S.-L. You, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8666–8669.

40

Enders et son groupe ont aussi beaucoup travaillé sur des cascades réactionnelles

débutant par des réactions de Michael. Dans une p e i e tude, u e a tio d’aza-

Michael et une aldolisation ont été combinées pour créer le troisième cycle. La réaction a

été effectuée avec 20 % mol. de atal seu d’Ha ashi-Jørgensen, dans le MTBE ou le DCM ou

un mélange des deux, à température ambiante pendant 1 à 4 heures. Huit exemples ont été

réalisés avec des rendements de 30 à 71 %, avec des excès énantiomériques supérieurs à 85

% (Schéma 21).32

Schéma 21 Annélation [1,2] de type aza-Michael/aldolisation

Un second exemple, plus complexe, présente une séquence addition de

Mi hael/fo atio d’u h i-aminal/oxydation. Celle-ci est effectuée en présence de 20 %

mol. de atal seu d’Ha ashi-Jørgensen, dans le DCM à température ambiante. Au bout de

24 heures, du chlorochromate de pyridinium est ajouté et la réaction est alors agitée 24

heures supplémentaires dans les mêmes conditions. Sept exemples ont été décrits avec des

rendements allant de 49 à 68 %, des excès diastéréomériques supérieurs à 98 % et des excès

énantiomériques supérieurs à 99 % (Schéma 22).33

Schéma 22 Annélation [1,2] par séquence Michael/hémi-aminal/oxydation

32 D. Enders, C. Wang, G. Raabe, Synthesis 2009, 41, 4119–4124. 33 D. Enders, C. Wang, X. Yang, G. Raabe, Synlett 2011, 22, 469–472.

41

De manière plus impressionnante, la même équipe a développé une quadruple cascade

a tio elle a outissa t à des o pos s t t a li ues. Cette s ue e est l’e ha e e t

d’u e a tio d’aza-Michael, suivie par une seconde réaction de Michael, elle-même suivie

d’u e t oisi e, le tout te i a t pa u e aldolisatio . % mol. du même catalyseur que

les deux cas précédents ont été introduits, mais la réaction a été menée dans le chloroforme

à température ambiante pendant 36 heures. Les produits sont isolés après transformation

de la fonction aldéhyde résiduelle en ester α,β-insaturé. Cette seconde étape a été réalisée

e ajouta t du t iph lphospho a lid e a tate d’ th le au ilieu a tio el et e

agitant 5 heures à température ambiante. 11 esters ont ainsi été synthétisés avec des

rendements sur les deux étapes allant de 25 à 70 %. Les excès diastéréomériques sont tous

supérieurs à 20 :1 et les excès énantiomériques varient de 79 à 99 % (Schéma 23).34

Schéma 23 Cyclisation [1,2] par cascade Aza-Michael/Michael/Michael/aldolisation

2.2.2. Annélations [2,3]

Les cyclisations entre les positions 2 et 3 sont les plus représentées. Compte-tenu du

nombre impressionnant de méthodes et exemples reportés pour ce type de substitutions,

cette section sur les annélations [2,3] ne se veut pas exhaustive, mais donne un aperçu des

méthodes organocatalysées asymétriques pour construire de telles structures. De multiples

approches ont été découvertes, étant fondées sur des réactions bien connues. Dans ce

contexte, la réaction de Diels-Alder est un outil majeur pour le chimiste organicien. Le diène

est e g al u d i d’i dole, su stitu soit e position 2, soit en position 3. Dans ces

deux cas, le catalyseur sert à activer le diénophile. Pour illustrer cette première approche

34 D. Enders, A. Greb, K. Deckers, P. Selig, C. Merkens, Chem. Eur. J. 2012, 18, 10226–10229.

42

a e u di e e positio de l’i dole, Ma et so g oupe o t is au poi t u e s th se de

tetrahydrocarbazoles entre un 2-vinylindole et un aldéhyde α,β-insaturé. Celle- i s’effe tue

en présence de 15 % mol. d’u d i de -hydroxyproline et de 15 % mol. d’a ide

trifluorométhanesulfonique dans le toluène à température ambiante pendant 48 h. Vingt-

deux exemples ont été obtenus avec des rendements compris entre 56 et 83 %, des ratios

diastéréomériques allant de 3:1 à 19:1 et des excès énantiomériques de 23 à 99 % (Schéma

24).35

Schéma 24 Annélation [2,3] de type Diels-Alder par activation iminium du diénophile

Ricci et son groupe ont étudié les réactions entre des 3-vinylindoles et des

maléimides. Ces réactions ont été catalysées par 20 % mol. d’u e thio-urée bifonctionnelle

dérivant de quinine. Elles ont été effectuées dans le DCM à -55 °C pendant 48 h et ont été

suivies en one-pot d’u e p ote tio de l’ato e d’azote de l’i dole sous fo e de

t ifluo oa ta ide pa additio d’a h d ide t ifluo oa ti ue au ilieu a tio el. Onze

e e ples o t pe is d’illust e le ha p d’appli atio de la a tio et affi he t des

e de e ts alla t de à %. Tous es o pos s o t t o te us sous fo e d’u seul

diastéréomère avec des excès énantiomériques supérieurs à 52 % (Schéma 25).36

35 C. Zheng, Y. Lu, J. Zhang, X. Chen, Z. Chai, W. Ma, G. Zhao, Chem. Eur. J. 2010, 16, 5853–5857. 36 C. Gioia, L. Bernardi, A. Ricci, Synthesis 2010, 42, 161–170.

43

Schéma 25 Annélation [2,3] de type Diels-Alder catalysée par une thio-urée

Mais e di e peut aussi t e le sultat d’u e a ti atio de t pe t i a i e. C’est e

u’o t o t Mel hiorre et son groupe en 2012 lorsque le 3-(2-methyl-indol-3-

yl)acrylaldéhyde N-protégé par un groupement Boc a été mis e p se e d’u a epteu de

Michael, de 20 % mol. de atal seu d’Ha ashi-Jørgensen et de 20 % mol. d’a ide , , -

triméthylbenzoïque, dans le toluène chauffé à 40 °C, pendant 48 heures. Treize dérivés ont

été synthétisés avec des rendements compris entre 64 et 92 %, des ratios diastéréomériques

supérieurs à 3.5:1 et des excès énantiomériques compris entre 97 et 99 % (Schéma 26).37

Schéma 26 Annélation [2,3] de type Diels-Alder par activation triénamine

D’aut es app o hes alte ati es à la a tio de Diels-Alder ont été développées. You

et so g oupe se so t se is de la u l ophilie de la positio de l’i dole pou effe tue u e

37 Y. Liu, M. Nappi, E. C. Escudero-Adán, P. Melchiorre, Org. Lett. 2012, 14, 1310–1313.

44

cyclisation par réaction de Friedel-Crafts. Lorsque leurs substrats ont été mis en présence de

5 % mol. d’u atal seu de t pe phospho a ide N-triflate dans le toluène à -70 °C pendant

24 à 108 heures, ils ont obtenu 15 dérivés tricycliques avec des rendements allant de 49 à 99

% et des excès énantiomériques compris entre 16 et 98 % (Schéma 27).38

Schéma 27 Cyclisation par réaction de Diels-Alder

Ba toli et so g oupe o t hoisi de se se i d’u e a tio de Pi tet-Spengler pour

former le troisième cycle. Des tryptamines ont réagi avec des isatines en présence de 10 %

mol. d’u a ide phospho i ue énantiopur, dans le DMF à 40 °C pendant 18 à 48 heures.

Quatorze composés spiraniques ont ainsi été synthétisés avec des rendements de 68 à 97 %

et des excès énantiomériques de 71 à 95 % (Schéma 28).39

Schéma 28 Cyclisation par réaction de Pictet-Spengler

38 J.-W. Zhang, Q. Cai, X.-X. Shi, W. Zhang, S.-L. You, Synlett 2011, 22, 1239–1242. 39 S. Duce, F. Pesciaioli, L. Gramigna, L. Bernardi, A. Mazzanti, A. Ricci, G. Bartoli, G. Bencivenni, Adv. Synth.

Catal. 2011, 353, 860–864.

45

Le g oupe de Ja o se appo te u e lisatio g â e à u e a tio d’iso-Pictet-

Spengler entre un aldéhyde et un indole 2-substitué. La réaction a été catalysée par une

thio-urée bifonctionnelle, introduite avec un ratio de 20 % mol., en présence de 10 à 20 %

mol. d’a ide e zoï ue. Elle a t effe tu e da s le tolu e à te p atu e a ia te du a t

1 heure à 7 jours. Dix-huit produits ont été obtenus avec des rendements de 83 à 99 % et

des excès énantiomériques de 79 à 95 % (Schéma 29).40

Schéma 29 Autres cyclisations [2,3]

Out e es uel ues a tio s, eau oup d’e e ples d oule t e fait de as ades

réactionnelles. Une fois encore, il est nécessaire de différencier toutes ces illustrations de la

diversité obtenue à partir de d i s d’i dole. Ai si, e tai es s ue es actionnelles

débutent par une alkylation de Friedel-Crafts. Xiao et son groupe rapportent une séquence

intermoléculaire de type alkylation de Friedel-Crafts/addition de Michael/ré-aromatisation.

Des 2-vinylindoles et des nitro-oléfines ont été soumis à cette séquence catalysée par 10 %

mol. de bis sulfonamide en présence de 10 % mol. d’a ide a ti ue, da s le DCM o se à -

78 °C pendant 2 heures. Les quatorze tetrahydrocarbazoles attendus ont été obtenus avec

des rendements allant de 42 à 86 %, des ratios diastéréomériques compris entre 8:2 et 99:1

et des excès énantiomériques compris entre 82 et 98 % (Schéma 30).41

40 Y. Lee, R. S. Klausen, E. N. Jacobsen, Org. Lett. 2011, 13, 5564–5567. 41 X.-F. Wang, J.-R. Chen, Y.-J. Cao, H.-G. Cheng, W.-J. Xiao, Org. Lett. 2010, 12, 1140–1143.

46

Schéma 30 Cyclisation [2,3] par cascade réactionnelle initiée par une réaction de Friedel-Crafts

Enfin, parmi les méthodes en cascade, certaines résultent de plus de deux réactions

su essi es. C’est le as de la s ue e additio o jugu e/ lisatio pa fo atio d’u

hémi-aminal/cyclisation par un intermédiaire N-acyliminium publiée par Zhang et Franzén.

Leur réaction mène initialement à deux diastéréomères mais ils rapportent la mise au point

de deu o ditio s a tio elles diff e tes pe etta t d’o ie te la st os le ti it e s

l’u ou l’aut e des deu diast o es. Ces deu thodes utilise t % mol. de

atal seu d’Ha ashi-Jørgensen. La méthode A fait intervenir 20 % mol. d’a ide

chlorhydrique dans le DCM à - °C pe da t heu es, sui i d’u e agitatio à te p atu e

ambiante penda t heu es. Elle pe et d’o te i les o pos s souhait s a e des

rendements allant de 46 à 74 %, des excès énantiomériques supérieurs à 50 % et des ratios

diastéréomériques en faveur du diastéréomère 1 compris entre 63:37 et 91:9. La seconde

thode s’appuie su l’ajout de TFA. Le ilieu a tio el est alo s po t à °C sa s

solvant pendant 1 heure. Les composés attendus sont alors obtenus avec des rendements

variant de 36 à 75 %, des excès énantiomériques supérieurs à 70 % et des ratios

diastéréomériques en faveur du diastéréomère 2 compris entre 45:55 et 14:86 (Schéma

31).42

42 W. Zhang, J. Franzén, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 499–518.

47

Schéma 31 Cyclisations [2,3] par cascades réactionnelles à 3 étapes

2.2.3. Annélations [3,4]

L’a latio ui e u t oisi e le e t e les positio s et de l’i dole est la

moins décrite dans la littérature. Quelques stratégies organocatalysées ont été rapportées.

Par exemple, Tian et son groupe ont décrit une cyclisation asymétrique menant à une

benzazépine via une réaction de type Pictet-Spengler catalysée par un acide phosphorique

énantiopur. Un indole substitué en position 4 et une imine sont mis en présence de 10 %

mol. d’u a ide phospho i ue énantiopur et de tamis moléculaire dans le THF à température

ambiante pendant 70 heures. Quinze benzazépines ont été obtenues avec des rendements

de 70 à 99 % et des excès énantiomériques de 84 à 91 % (Schéma 32, éq. 1).43 Caruana et

son groupe ont rapporté une cyclisation basée sur une séquence iminium-énamine catalysée

pa le atal seu d’Ha ashi-Jørgensen. Elle fait réagir un indole substitué en position 4 et de

l’a ol i e e p se e de à % mol. de catalyseur et 10 à 20 % mol. de TFA, avec du

MgSO4 dans le 1,4-dioxane à température ambiante pendant 18 à 48 heures. Les composés

tricycliques souhaités ont été obtenus avec des rendements de 67 à 81 % et des excès

énantiomériques supérieurs à 91 % (Schéma 32, éq. 2).44

43 D.-J. Cheng, H.-B. Wu, S.-K. Tian, Org. Lett. 2011, 13, 5636–5639. 44 L. Caruana, M. Fochi, M. C. Franchini, S. Ranieri, A. Mazzanti, L. Bernardi, Chem. Commun. 2013, 50, 445–447.

48

Schéma 32 Exemples de cyclisations [3,4]

2.3. Annélations en [1,7]

Il reste une dernière cyclisation possible impliquant une des positions du côté

pyrrole : la cyclisation entre les positio s [ , ]. Ce i pe et d’a de à des o pos s

nommés pyrrolo[3,2,1-ij]quinolines. Un certain nombre de produits naturels contenant ce

motif tricyclique a été identifié. Ceci explique pourquoi une partie des recherches

e tio a t des a tio s d’a latio [ , ] est o e t e su l’o te tio de es p oduits

atu els. Pa i les t a au pu li s, l’Hippadi e et la P atosi e o t t des i les de hoi

compte-tenu de leur simplicité. Certaines publications sont centrées sur la synthèse totale

de ces composés,45 ta dis ue d’aut es e appo te t la s th se pou soulig e l’i t t

45 C. G. Hartung, A. Fecher, B. Chapell, V. Snieckus, Org. Lett. 2003, 5, 1899–1902; K. Hiroya, S. Itoh, T.

Sakamoto, J. Org. Chem. 2004, 69, 1126–1136; U. V. Mentzel, D. Tanner, J. E. Tønder, J. Org. Chem. 2006, 71,

5807–5810; O. Tsuge, T. Hatta, H. Tsuchiyama, Chem. Lett. 1998, 27, 155–156.

49

d’u e thodologie p se t e.46 D’aut es p oduits atu els o t gale e t fait l’o jet

d’atte tio s : les Lycoramines A et B et la 2-methoxypratosine, 47 la Murrayazoline,48

l’A oamine A,49 l’A oa i e B,50 et la Murrayamine E.51 Quelques pyrroloquinolines ont

aussi été synthétisées en vue de tester leur activité biologique (Figure 15).52

Figure 15 Quelques produits naturels ayant des structures de type pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline

46 D. C. Harrowven, D. Lai, M. C. Lucas, Synthesis 1999, 31, 1300–1302; K. Hayakawa, T. Yasukouchi, K.

Kanematsu, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5895–5898; Y. Miki, H. Shirokoshi, K. Matsushita, Tetrahedron Lett.

1999, 40, 4347–4348; Y. Miki, H. Umemoto, M. Dohshita, H. Hamamoto, Heterocycles 2011, 83, 1111; T.

Sakamoto, A. Yasuhara, Y. Kondo, H. Yamanaka, Heterocycles 1993, 36, 2597. 47 H. S. Kim, M. G. Banwell, A. C. Willis, J. Org. Chem. 2013, 78, 5103–5109. 48 A. Ueno, T. Kitawaki, N. Chida, Org. Lett. 2008, 10, 1999–2002. 49 O. S. Radchenko, N. N. Balaneva, V. A. Denisenko, V. L. Novikov, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7819–7822. 50 O. S. Radchenko, N. N. Balaneva, V. A. Denisenko, V. L. Novikov, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7819–7822;

S. Nakahara, T. Sadachi, A. Kubo, Heterocycles 2010, 81, 145. 51 C. Schuster, K. K. Julich-Gruner, H. Schnitzler, R. Hesse, A. Jäger, A. W. Schmidt, H.-J. Knölker, J. Org.

Chem. 2015, 80, 5666–5673. 52 N. H. Al-Said, K. Q. Shawakfeh, W. N. Abdullah, Molecules 2005, 10, 1446–1457.

50

La quasi-totalit des e he hes effe tu es da s le ut d’o te i des d i s d’i dole

t i li ues do t le t oisi e le sulte d’a latio [ , ] so t des cas de cyclisation.

Seuls quatre cas font état de réactions impliquant plusieurs partenaires, et parmi ces quatre

cas, seuls deux sont des réactions catalysées. Bracher et son groupe se sont appuyés sur un

ouplage de “uzuki sui i d’u e t a s-amidification. Du Pd(PPh3)4 à 11 % mol. et du carbonate

de sodium ont été utilisés. Le solvant était un mélange DME:EtOH:H2O 3:2:1. Le milieu

réactionnel a été agité sous irradiation micro-onde pendant 15 minutes à 90 °C et pour les

six e e ples, les e de e ts s’ talent entre 56 et 92 % (Schéma 33).53

Schéma 33 Autres cyclisations [1,7] pallado-catalysées

D’u aut e ôt , Rod guez et so g oupe o t o t u’e faisant réagir un 1H-

indole-7- a ald h de a e u e a i e p i ai e, l’i i e fo e peut agi e o ditio s

acides avec un alcène pour former la pyrroloquinoline correspondante par une cycloaddition

[4+2]. En condensant une amine aromatique appauvrie en électron sur un 1H-indole-7-

carbaldéhyde en présence de 15 % mol. d’a ide tet afluo o o i ue pe da t heu es da s le

DCM à te p atu e a ia te, l’i i e souhait e a pu être obtenue. Un alcène a ensuite été

ajouté à froid et la réaction a été poursuivie plusieurs heures (7 à 70 heures) à basse

température (-85 à -50 °C suivant les cas). Ainsi le produit de cycloaddition [4+2] a été

obtenu sous fo e d’u seul diast o e do t la o figu atio elati e des e t es

stéréogènes à été assignée grâce à un cliché de diffraction aux rayons X. Les douze exemples

ont été réalisés en série racémique et ont donné les produits désirés avec des rendements

allant de 60 à 97 % (Schéma 34).54

53 A. P. Gehring, T. Tremmel, F. Bracher, Synthesis 2014, 46, 893–898. 54 A. Galván, R. Fontaneda, F. J. Fañanás, F. Rodríguez, Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1741–1745.

51

Schéma 34 C lisatio [ , ] pa fo atio d’i i e

Cette section a listé les méthodes existantes dans la littérature pour synthétiser des

composés de type pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline. Il est clair que les méthodes intermoléculaires

sont très peu représentées. Pa ailleu s, au u e st at gie ’i pli ua t d’ tape

o ga o atal s e pou a de au p oduits lis s ’a t d ite dans la littérature. Aucun

t a ail ’a o plus t effe tu e o ditio s a tios le ti es, o duisa t à des p oduits

chiraux.

2.4. Notre projet et ses défis

Inspirés par les observations précédentes, nous nous sommes orientés vers une

approche organocatalytique, bimoléculaire, consistant en une séquence réactionnelle de

t pe a tio d’aza-Michael/aldolisation. Notre séquence repose sur une activation de type

i i iu sui ie d’u e a ti atio de t pe a i e pou o dui e au p oduit d si . Elle et

en jeu un 1H-indole-7-carbaldéhyde et un aldéhyde α,β-insaturé. (Schéma 35).

Schéma 35 Réaction envisagée

52

La p se e d’u g oupe e t fo tio el GF e positio du su st at est u iale

pour deux raisons : la positio de l’i dole ta t u l ophile, il pou ait a oi

compétition entre une alkylation de Friedel-C afts su ette positio et l’additio d’aza-

Mi hael su l’ato e d’azote N1 souhaitée. Il est donc important de protéger cette position,

Les a tio s d’aza-Mi hael e ui e t le o t ôle d’u fa teu i po ta t pou t e

efficaces : l’a idit du p oto po t pa l’ato e d’azote. Le pKa de ce proton est donc

d pe da t de la de sit le t o i ue de l’ato e d’azote. Celle-ci est affectée par le

substituant en position 3. Ce groupement a donc aussi pour vocation de moduler et ajuster

cet équilibre.

L’a idit de e p oto est u fa teu p i o dial. Il o ie t de ega de le a is e

de la réaction afin de comprendre pourquoi (Schéma 36). Celui-ci débute par la

o de satio e t e l’o ga o atal seu et l’ald h de α,β-insaturé, générant ainsi un ion

iminium plus électrophile A. L’ato e d’azote du su st at i dole a e suite s’additio e su

cet ion iminium. Un intermédiaire de type énamine substitué par un noyau indole protoné B

est donc généré. C’est à e o e t ue l’a idit du p oto s’e pli ue : L’additio de l’i dole

su l’io i i iu A est réversible.55 “i la d p oto atio de l’a o iu est t op le te, la

a tio is ue de etou e e s l’io i i iu et le su st at plutôt ue d’ olue e s le

p oduit fi al. Da s des o ditio s app op i es, l’a o iu se a d p oto e u

intermédiaire C de t pe a i e. Cette a i e pou a alo s agi su l’ald h de e

positio du su st at pou o dui e à l’i te diai e D. U e li i atio d’eau su

l’intermédiaire D ai si ue la g atio du atal seu pa h d ol se de l’io i i iu

mèneront au composé attendu.

55 S. Lakhdar, M. Baidya, H. Mayr, Chem. Commun. 2012, 48, 4504–4506.

53

Schéma 36 Mécanisme proposé

Yagil a déterminé les valeurs de pKa de plusieurs d i s d’i dole en milieu aqueux.56

Le pKa de l’i dole a u e aleu ui a t esti e à p es ue , ta dis ue les i doles

substitués par des aldéhydes voient leurs valeurs de pKa baisser de 3 à 4 unités, et le 3-

acétylindole possède une valeur de pKa proche de 13 (Figure 16). Barbas indique que des

thodes o ga o atal ti ues di e tes as es su de l’a i o atal se p se te t u e

barrière de pKa dans le DMSO pou l’a ti atio du u l ophile o p ise e t e et .57

Nous a o s do suppos u’il fallait su stitue le o au i dole de a i e à a aisse la

aleu de pKa du p oto po t pa l’ato e d’azote. Nous nous sommes ainsi orientés vers le

3-(trifluoroacétyl)-1H-indole-7-carbaldéhyde (nommé 1b par la suite), représenté également

sur la Figure 16, dont la valeur de pKa devrait être inférieure à 13, ce qui conviendrait

pa faite e t. C’est su e su st at ue ous avons commencé à étudier la réaction

envisagée.

56 G. Yagil, Tetrahedron 1967, 23, 2855–2861. 57 D. A. Alonso, S. Kitagaki, N. Utsumi, C. F. Barbas, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4588–4591.

54

Figure 16 E helle de pKa pe etta t de o pa e uel ues d i s d’i doles

2.5. Synthèse du 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1H-indole-7-carbaldéhyde

Le point de départ de ce travail a été la synthèse du substrat choisi. Cette synthèse

s’est d oul e e t ois tapes. L’ortho-nitrobenzaldéhyde 5 a d’a o d t p ot g sous

forme de dibutylacétal 6 grâce à du n- uta ol e p se e d’u e ua tit atal ti ue

d’a ide para-toluènesulfonique. Ce mélange, dans le toluène, a été chauffé à reflux pendant

16 h, me a t à l’a tal 6 de manière quantitative. Ensuite, le noyau indole a été créé grâce à

la réaction de Bartoli (voir le mécanisme Schéma 38). Le composé 6 a été dissout dans du

THF et refroidi à une température comprise entre -40 et -50 °C. Le bromure de

i l ag siu a e suite t ajout . A la fi de l’additio , l’agitatio s’est pou sui ie

pendant 45 minutes supplémentaires à la même température. Durant tout ce temps, le

contrôle de la température a été un point extrêmement important : o e l’i di ue t

Whittall et son groupe dans une étude de la réaction de Bartoli, une température plus basse

ou plus élevée mène à une diminution du rendement (16 % à -78 °C, 15 % lorsque la réaction

est e e à °C jus u’à % lorsque la réaction est effectuée à reflux du THF).58 Après les 45

i utes, le allo a t so ti du ai f oid et de l’a ide hlo h d i ue a t ajout

précautionneusement. Le mélange résultant a été agité 45 minutes supplémentaires à

température ambiante, pe etta t l’h d ol se de l’a tal. Le H-indole-7-carbaldéhyde 1a a

ai si t o te u a e % de e de e t. U e de i e tape d’i t odu tio du g oupe

58 A. P. Dobbs, M. Voyle, N. Whittall, Synlett 1999, 10, 1594–1596.

55

t ifluo oa t l e positio a e de l’a h d ide t ifluo oa ti ue da s le DMF à

température ambiante pendant 16 heures a fourni le composé attendu 1b avec un

rendement de 57 %, soit un rendement global sur les trois étapes de 38 % (Schéma 37).

Schéma 37 Synthèse du substrat 1b

Le mécanisme de la synthèse de Bartoli est peu commun et il peut être intéressant de

le détailler (Schéma 38). La réaction commence par addition du bromure de vinylmagnésium

sur un des atomes d’o g e du g oupe e t it o. Cette additio est sui ie d’u e

d o positio spo ta e de l’i te diai e e it oso e z e a e li atio d’u ol

ui, lo s de l’h d ol se fi ale p odui a de l’ tha al. U se o d ui ale t de o u e de

vinylmagnésium s’additio e su l’ato e d’o g e du g oupe e t it oso. L’i te diai e

formé est déstabilisé par la gêne stérique due au groupement en ortho du groupement

nitroso. Il se réarrange donc selon un réarrangement sigmatropique [3,3] menant à un

aldéhyde. Cet aldéhyde réagit ensuite avec l’ato e d’azote déprotoné, créant ainsi le second

cycle. Cet intermédiaire bicyclique va subir une tautomérie permettant de rétablir

l’a o ati it du o au e z e. L’a i e ai si g e est d p oto e pa u t oisi e

équivale t de o u e de i l ag siu . L’ tape fi ale d’h d ol se e ilieu a ide

a ueu a pe ett e de ep oto e l’ato e d’azote et, pa li i atio d’eau, d’o te i le

motif indole.

56

Schéma 38 Mécanisme de la réaction de Bartoli

2.6. Premières optimisations

Une fois le substrat synthétisé, les premiers essais ont pu être réalisés (Tableau 1). La

réaction entre 1b et le trans-cinnamaldéhyde 2a, catalysée par 15 % mol. de 3a, à 55 °C,

pe da t heu es, e p se e d’a tate de sodiu , ui ale ts , da s le hlo ofo e,

a mené au tricycle 4ba avec un rendement de 99 % et un excès énantiomérique de 82 %

e t e . E ou ag s pa es sultats, ous a o s d’a o d test s d’aut es atal seu s. Le

catalyseur possédant des aromatiques trifluorométhylés 3b s’est l t e u au ais

hoi puis ue le e de e t hute à % et l’e s a tio i ue à % e t e . Le

atal seu a a t l’al ool p ot g sous fo e d’un éther de tert-butyldiméthylsilyle 3c a lui

aussi affiché des résultats inférieurs, avec un rendement de 36 % et un excès de 61 %

e t e . L’i idazolidi o e 7 ’a pas o duit au p oduit 4ba (entrée 4). Effectuer la

a tio sa s a tate de sodiu ’a pas eu d’i flue e su le e de e t % , ais l’e s

a tio i ue à d asti ue e t di i u % e t e . “i de l’a ide a ti ue est utilis

en proportions catalytiques (15 % mol. à la pla e de l’a tate de sodiu , la a tio a lieu,

menant au produit 4ba a e % de e de e t ais l’e s a tio i ue ’est alo s ue

de 46 % (entrée 6). Lorsque la réaction est menée à température ambiante, 64 heures sont

57

nécessaires pour observer une conversion totale et le produit 4ba est obtenu avec un faible

excès énantiomérique (37 %) (entrée 7). Enfin, différents solvants ont été essayés.

L’a to it ile a eu u e i flue e gati e su l’e s a tio i ue % e t e . Le

toluène a mené à des résultats moins bons à la fois pour le rendement (82 %) et pou l’e s

énantiomérique (26 %) (entrée 9). Le 1,2-dichloroéthane a aussi fourni 4ba avec un excès

énantiomérique plus faible de 78 % (entrée 10).

Tableau 1 Premières optimisations des conditions réactionnelles[a]

Entrée Catalyseur Solvant Rendement [%] Excès énantiomérique [%][b]

1 3a CHCl3 99 82 2 3b CHCl3 64 57 3 3c CHCl3 36 61 4 7 CHCl3 0 Nd

5[c] 3a CHCl3 98 30 6[d] 3a CHCl3 89 46 7[e] 3a CHCl3 99 37 8 3a MeCN 100 45 9 3a Toluène 82 26

10 3a 1,2-DCE 93 78 [a] Conditions réactionnelles : 0,3 mmol de substrat 1b (1 équivalent), 1,5 équivalents de 2a, 15 % molaire de catalyseur, et 1,1 équivalents

d’A ONa à °C pe da t heu es, sauf i di atio s o t ai es. N.d. = o d te i . [ ] L’e s a tio i ue a t d te i pa HPLC hi ale. [c] Dans ce cas, la réaction a été menée sans acétate de sodium.

[d] Da s e as, l’a tate de sodiu a t e pla pa % mol. d’a ide a ti ue

[e] Dans ce cas, le milieu réactionnel a été agité 64 heures à température ambiante.

2.7. Choix d’un meilleur substrat et dernières optimisations

Les sultats d its pou l’e t e ous o t laiss suppose ue le o pos a ait la

capacité de racémiser. Quelques expériences de contrôle ont confirmé cette hypothèse :

l’e s a tio i ue a di i u de % lo s ue le p oduit a t sto k à -5 °C pendant 6

58

jou s. U e a isatio e o e plus apide a t o se e di i utio de l’e s

a tio i ue de % lo s ue le o pos a t o se da s l’iso-propanol à

te p atu e a ia te pe da t jou s. Nous a o s fait l’h poth se ue e ph o e

tait dû à l’i flue e du g oupe e t t ifluo oa t l, t s att a teu . Nous a o s alo s

synthétisé divers substrats fonctionnalisés en position 3 par des groupements attracteurs de

différente nature.

Trois autres composés fonctionnalisés en position 3 par un aldéhyde, un brome et un

chlore (respectivement 1c, 1d et 1e) peuvent tous être synthétisés en une étape à partir du

composé 1a. Le composé 1c a été obtenu par formylation de Vilsmeier-Haack. Celle-ci a été

réalisée avec du POCl3 dans le DMF. Ce milieu réactionnel a été agité 30 minutes à

température ambiante puis 2 heures à 40 °C. Le dialdéhyde 1c a été obtenu avec un

rendement de 54 %. Le composé bromé a été synthétisé par bromation de 1a avec de la N-

bromosuccinimide dans le DCM, à température ambiante pendant 3 heures. Le composé 1d

a été obtenu avec un rendement de 89 %. Le composé 1e a pu être synthétisé à partir de 1a

suivant le même protocole en remplaçant la N-bromosuccinimide par de la N-

chlorosuccinimide. Le composé chloré a été synthétisé avec un rendement de 82 % (Schéma

39).

Schéma 39 Synthèse de nouveaux substrats

59

Ces nouveaux substrats ont ensuite été mis en réaction afin de vérifier notre

hypothèse (Tableau 2 . L’i t odu tio d’u ald h de e positio , o duisa t au -formyl-

1H-indole-7-carbaldéhyde 1c, a mené, après réaction, au composé 4ca avec un rendement

de 76 % et un excès énantiomérique de 78 %, similaire à celui de 4ba (entrée 2). Nous avons

pe s ue l’ald h de est u g oupe e t e o e t op électro-attracteur. Le composé

possédant un atome de brome en position 3 (1d) a conduit à 4da avec 42 % de rendement

mais un excès énantiomérique augmenté à 87 % (entrée 3). Les meilleurs résultats en termes

d’e s a tio i ue % o t t o te us pou le o pos fo tio alis pa u

atome de chlore 4ea (49 % de rendement) (entrée 4). Enfin, une expérience de contrôle avec

l’i dole-7-carbaldéhyde 1a a o fi la essit d’a oi u g oupe e t fo tio el

électro-attracteur en position 3 (entrée 5). Par ailleurs les meilleurs résultats ayant été

obtenus pour le composé 4ea, nous avons cherché à optimiser un peu les conditions

réactionnelles : le temps de réaction a été allongé à 40 h, conduisant à 4ea avec un

rendement de 87 % et un excès énantiomérique inchangé de 92 % (entrée 6).

Tableau 2 Choi d’u eilleu su st at[a]

Entrée Groupe fonctionnel Produit Rendement [%] Excès énantiomérique [%][b]

1 -COCF3 4ba 99 82 2 -CHO 4ca 76 78 3 -Br 4da 42 87 4 -Cl 4ea 49 91 5 -H 4aa 0 N.d.

6[c] -Cl 4ea 87 92 [a] Conditions réactionnelles : 0,3 mmol de substrat 1 (1 équivalent), 1,5 équivalents de 2a, 15 % molaire de 3a, et , ui ale ts d’A ONa à 55 °C pendant 16 heures, sauf indications contraires. N.d. = non déterminé.

[ ] L’e s a tio i ue a té déterminé par HPLC chirale.

[c] Le temps de réaction a été porté à 40 heures.

Nous avons donc retenu le substrat 1e pour la suite. Des expériences de stabilité ont

démontré que le produit 4ea ne racémise pas, prouvant par là que notre hypothèse faite sur

l’i flue e du g oupe e t fo tio el e positio tait o e te.

60

2.8. Etude du champ d’application

A e es o ditio s e ai , ous a o s tudi le ha p d’appli atio de ette

a tio e appli ua t la a tio à diff e ts su st ats et d’aut es ald h des α,β-insaturés

(Schéma 40). De bons rendements et excès énantiomériques ont été obtenus pour les 15

exemples présentés ci-dessous. L’utilisatio d’u su stitua t de t pe tho ph le su

l’ald h de α,β-insaturé est bien tolérée par la réaction quelle que soit la position du

méthoxy sur le cycle phényle. En effet, pour les composés ortho-méthoxyphényle (4ed) et

méta-méthoxyphényle (4ec), les rendements (84 et 83 % respectivement) ainsi que les excès

énantiomériques (84 et 87 % respectivement) ont été très proches. Pour le composé para-

méthoxyphényle (4eb , l’e s a tio i ue est l g e e t i f ieu % et le

e de e t est aussi u peu oi d e % . La p se e d’u g oupe e t tolyle (4ee) a

conduit au produit souhaité avec un bon rendement de 87 % mais un excès énantiomérique

un peu moi s le de %. La p se e d’u atome de chlore sur le cycle phényle soit en

para (4ef) soit en méta (4eg) conduit également aux produits avec de très bons rendements

(88 et 95 % respectivement). L’e s a tio i ue de 4eg a également été bon (88 %)

tandis que celui de 4ef a été un peu plus faible (73 %). La présence de groupements nitro en

para et ortho (respectivement 4eh et 4ei) mène aux produits avec des rendements

légèrement inférieurs de 76 et 71 % respectivement et avec des excès énantiomériques de

et % espe ti e e t. U g oupe e t apht le a pe is d’o te i 4ej avec un

rendement de 90 % mais un excès énantiomérique moins élevé de 62 %. Un substituant

hétéro-aromatique de type thiophène a aussi été toléré, conduisant à 4ek de manière

quantitative et avec un excès énantiomérique de 82 %. La seule limitation de cette réaction

s’est a e t e l’utilisatio de oto ald h de (2l). La a tio ’a pas o duit au produit

4el possédant une chaîne méthyle en position 1 du produit tricyclique. Des substrats

diversement fonctionnalisés par un atome de chlore en position 5, une chaîne

trifluorométhyle en position 4 et un groupement méthoxy en position 5 (1f, 1g et 1h

respectivement) ont aussi été mis en réaction. Le produit 4fa possédant deux atomes de

chlore a été synthétisé avec un rendement de 95 % et un excès énantiomérique de 82 %. Le

produit trifluorométhylé 4ga a été obtenu avec un rendement de 79 % et un excès

61

énantiomérique de 79 %. Enfin, le composé méthoxylé 4ha a été produit avec un rendement

de 80 % et un excès énantiomérique de 80 %.

Schéma 40 Exemples réalisés selon la méthodologie de cyclisation optimisée

2.9. Transformations et fluorescence

Afi d’ alue le pote tiel s th ti ue des t i les fo tio alis s s th tis s, ous

avons engagé le composé 4ea dans une suite de transformations. (Schéma 41). Ainsi,

l’ald h de a d’a o d t duit e al ool 8 par du NaBH4 dans l’ tha ol à température

62

a ia te pe da t heu es. Cet al ool, o te u a e % de e de e t et % d’e s

a tio i ue, ’est toutefois pas sta le à te p atu e a ia te. I diate e t après

so o te tio , il a t p ot g sous fo e d’ the sil l 9. Cette protection est effectuée en

présence de trifluorométhanesulfonate de tert-butyldiméthylsilyle et de 2,6-lutidine, dans le

DCM, à température ambiante pendant 2 heures. Cette protection a fourni 9, qui lui, est

sta le, a e % de e de e t. Nous ’a o s pas t e esu e de s pa e les deu

énantiomères de 9 par HPLC chirale afin de contrôler une éventuelle racémisation lors de

cette étape. Nous avons ensuite pu soumettre le composé 9 à des conditions de couplage de

Suzuki : de l’a ide ph l o o i ue, % mol. d’a tate de palladiu II , % mol. de

ligand SPhos et du LiOH dans un mélange 1,4-dioxane:eau 3:1 à 70 °C pendant 16 heures. Ce

couplage a délivré le composé 10 avec un rendement de 60 % et un excès énantiomérique

final de 90 %, montrant ainsi la versatilité de nos composés.

Schéma 41 Transformations effectuées à partir du composé 4ea

Au ou s de l’a a e de e p ojet, nous avons remarqué que les composés 4 étaient

fluorescents. Quelques mesures ont été réalisées sur le composé 4ea en solution dans du

hlo ofo e afi de fou i des p isio s su ette o se atio . La ou e d’a so ptio du

composé 4ea présente un maximum à 400 nm (Figure 17, courbe en noir). La courbe de

63

fluorescence, alors enregistrée pour une excitation à ette lo gueu d’o de, i di ue u e

émission maximum vers 500 nm (courbe en vert).

Figure 17 Cou es d’a so ptio oi et d’ issio e t du o pos 4ea en solution dans le chloroforme à une

concentration de 10-5 mol.L-1

De a i e i t essa te, la du tio de l’ald h de 4ea en alcool 8 conduit à une

perte de fluorescence (Figure 18). Ce résultat peut être rationnalisé ainsi : l’ald h de est

o jugu au este du s st e. C’est gale e t u g oupe e t le t o-attracteur, ce qui fait

que nous avons un effet push-pull e t e l’ato e d’azote de l’i dole et l’ald h de a e

délocalisation des électrons sur une grande partie de la molécule. Ceci est donc favorable à

la fluo es e e. A l’i e se, l’al ool ’est plus o jugu et ’e e e pas d’effet le t o-

attracteur. Les conditions requises pour la fluorescence ne sont donc plus réunies.

Figure 18 Illust atio de la pe te de la fluo es e e asso i e à la du tio de l’ald h de du o pos 4ea

-20

0

20

40

60

80

100

120

300 400 500 600

Inte

nsi

té n

orm

alis

ée

(u

. a.)

Longueur d'onde (nm)

Abs norm

Fluo

4ea 8 4ea 8

64

Dans cette première partie du chapit e, ous a o s tudi la possi ilit d’o te i des

pyrrolo[3,2,1-ij]quinolines énantioenrichies par une méthode intermoléculaire.

L’o ga o atal se s’est a e être un outil de choix pour y parvenir. Dix-huit composés de

cette famille ont été ainsi synthétisés avec des rendements supérieurs à 42 % et des excès

énantiomériques compris entre 62 et 92 %. Le composé 4ea s’est l t e apte à su i des

modifications fonctionnelles sur plusieurs sites réactifs. Enfin, des propriétés de fluorescence

du composé 4ea ont été détectées.

Si nous avons effectué les premiers travaux autour de ce type de méthodologie, la

oie est loi d’a oi t o pl te e t e plo e. E effet, ie ue ous a o s o t

l’ te due et les li ites de ette thode e e ui o e e les aldéhydes α,β-insaturés, le

substrat de type indole a été moins varié. En particulier, seuls des indoles ont été mis en

a tio , alo s u’il e iste d’aut es h t o les azot s poss da t u ato e d’azote

nucléophile avec des structures similaires, par exemple l’i dazole.

3. Formation énantiosélective de tricycles à partir d’indazoles

3.1. Intérêt synthétique des indazoles

L’i dazole est u o pos de st u tu e t s p o he de elle de l’i dole, a e

simplement un ato e d’azote supplémentaire en position 2 du bicycle (Figure 19). Si,

o e pou l’i dole, l’ato e d’azote est réactif et peut réagir avec un électrophile, l’ato e

de carbone 3, lui, est beaucoup moins réactif. En fait, les principales substitutions de cette

position décrites dans la littérature sont soit une nitration, soit une iodation en conditions

basiques.59

Figure 19 “t u tu e de l’i dazole

59 J. A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th Edition, 2010.

65

Comme beaucoup de composés hétérocycliques, les indazoles possèdent des

a ti it s iologi ues. Pa e e ple, o pos s d i a t de l’i dazole so t o e ialis s

en tant que médicaments : l’a iti i INLYTA® , u fa teu de oissa e de l’e doth liu

vasculaire,60 le chlorhydrate de benzydamine (OPALGYNE®), un anti-inflammatoire,61 la

Lonidamine, un inhibiteur de la glycolyse aérobie dans les cellules cancéreuses,62 le

chlorhydrate de Granisetron (KYTRIL®), un antiémétique,63 le BENDAZAC®, un anti-

inflammatoire non-stéroïdien,64 et le composé N 3389 (INDISETRON®), qui est également un

antiémétique (Figure 20).65

Figure 20 Principes actifs commerciaux comportant un motif indazole

60 B. P. Chekal, S. M. Guinness, B. M. Lillie, R. W. McLaughlin, C. W. Palmer, R. J. Post, J. E. Sieser, R. A.

Singer, G. W. Sluggett, R. Vaidyanathan, G. J. Withbroe, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 266–274. 61 G. Palazzo, G. Corsi, L. Baiocchi, B. Silvestrini, J. Med. Chem. 1966, 9, 38–41. 62 A. Floridi, M. G. Paggi, M. L. Marcante, B. Silvestrini, A. Caputo, C. de Martino, J. Natl. Cancer Inst. 1981,

66, 497–499. 63 J. Bermudez, L. Gaster, J. Gregory, J. Jerman, G. F. Joiner, F. D. King, S. K. Rahman, Bioorg. Med. Chem.

Lett. 1994, 4, 2373–2376. 64 M. D. Gregorio, P. L. Meneghelli, Acta Derm-Venerol 1970, 50, 466–468. 65 M. Minami, T. Endo, H. Tamakai, T. Ogawa, N. Hamaue, M. Hirafuji, Y. Monma, M. Yoshioka, K. Hagihara,

Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, 333–342.

66

D’aut e pa t, e tai s d i s d’i dazole montrent un intérêt en recherche médicale.

Pa e e ple, l’i dazole66 et un dérivé, la 2H-dibenzo[cd,g]indazol-6-one (Figure 21),67 ont

démontré une possible utilisation en tant que radio-ligands.

Figure 21 D i s d’i dazoles pou a t t e e plo s o e adio-ligands

3.2. Utilisation des indazoles dans des réactions d’aza-Michael

De o eu u l ophiles azot s o t t e plo s da s des a tio s d’aza-

Michael, et les i dazoles ’ fo t pas e eptio . Toutefois, les e e ples d i a t leu

utilisation dans ce type de réaction sont plutôt rares. En fait, la plupart de ces exemples sont

des as isol s, illust a t le ha p d’appli atio de thodologies o sp ifiques aux

i dazoles. Ai si, Beau he i et so g oupe o t d elopp u e thode d’additio

d’h t o les azot s su des lohept o es sous i adiatio UV, do t deu de leu s

exemples impliquent des 1H-i dazoles. L’i adiatio UV pe et l’iso isatio )/E de la

lohept o e, e da t l’additio , plus ais e. La a tio a t ise e œu e dans un

mélange dichlorométhane : acétonitrile 8 : sous at osph e d’azote pe da t u e uit. Les

rendements sont bons (92 et 72 %) et dans le cas où la position 4 de la cyclohepténone est

substituée, un mélange de diastéréomères est obtenu avec un rendement de 92 % ou 72 %

suivant la nature du substituant de la cyclohepténone (Schéma 42).68

66 D. E. Scott, A. G. Coyne, A. Venkitaraman, T. L. Blundell, C. Abell, M. Hyvönen, Chem. Med. Chem. 2015,

10, 296–303. 67 M. L. H. Chu, Z. Lang, L. M. G. Chavas, J. Neres, O. S. Fedorova, L. Tabernero, M. Cherry, D. H. Williams,

K. T. Douglas, P. A. Eyers, Biochemistry-US 2010, 49, 1689–1701. 68 J. Moran, P. Dornan, A. M. Beauchemin, Org. Lett. 2007, 9, 3893–3896.

67

Schéma 42 Quel ues as isol s illust a t l’utilisatio d’i dazoles e ta t ue u l ophiles azot s

Deu aut es as fo t tat de a tio s d’additio atal s es pa des a ides de Le is.

Le premier est un travail de Lee et son groupe, ui se so t se is d’u la ge à ase de

cérium, CeCl3.7H2O-NaI-SiO2, dans lequel le cérium est en quantité catalytique, pour

effe tue l’additio de di e s u l ophiles azot s do t le H-indazole sur la cyclopenténone.

Le produit attendu a été obtenu a e % de e de e t da s l’a to it ile Schéma 43, éq.

1).69 Le se o d est appo t pa )hao et so g oupe ui o t tudi l’additio

d’h t o u l ophiles su des al i ides atal s e pa du BF3.OEt2. La réaction menée dans

le 1,2-dichloroéthane à reflux pendant une nuit permet d’isoler le produit avec un

rendement de 75 % (Schéma 43, éq. 2).70

Schéma 43 Additions d’i dazoles atal s es pa des a ides de Le is

Deu t a au o t t epo t s, pe etta t d’a de à des i dazoles N-

fo tio alis s pa u e a tio d’aza-Michael catalysée par une base forte. Un travail

69 C. Lee, I. Young, K. C. Lee, H. W. Lee, B. Kor. Chem. Soc. 2012, 33, 3535–3536. 70 Y.-L. An, Y.-X. Deng, W. Zhang, S.-Y. Zhao, Synthesis 2015, 47, 1581–1592.

68

appo t pa Go a et so g oupe d it l’additio d’azoles, do t t ois i dazoles, su de

l’a la ide. Cette additio est alis e e p se e d’u e ua tit atal ti ue de

méthoxylate de sodium au reflux de la pyridine. Les trois indazoles utilisés ont conduit aux

produits attendus avec des rendements allant de 42 à 70 % (Schéma 44, éq. 1).71 Le second

e e ple a t pu li pa Batt et so g oupe et est l’additio de H-indazol-5-yl)methanoate

d’ th le su de l’a lo it ile e p se e de % mol. de NaHMDS à reflu de l’ tha ol

pe da t deu heu es. L’i dazole N-substitué a ainsi été obtenu avec 90 % de rendement

(Schéma 44, éq. 2).72

Schéma 44 Additio s d’i dazoles catalysées par des bases fortes

Ya g et so g oupe o t is au poi t u e thodologie d’aza-Michael entre des

indazoles et des cétones α,β-insaturées catalysée par du DBU. En chauffant un mélange de

1H-indazole, de cétone α,β-i satu e et de DBU da s l’acétonitrile pendant 3 à 5 heures à 40

°C, vingt-et-un p oduits sulta t de l’additio , de l’i dazole su la to e α,β-insaturée

ont pu être synthétisés avec des rendements compris entre 66 et 93 %. La méthodologie

71 A. De La Cruz, J. Elguero, P. Goya, A. Martinez, J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 225–229. 72 D. G. Batt, J. J. Petraitis, G. C. Houghton, D. P. Modi, G. A. Cain, M. H. Corjay, S. A. Mousa, P. J. Bouchard,

M. S. Forsythe, P. P. Harlow, F. A. Barbera, S. M. Spitz, R. R. Wexler, P. K. Jadhav, J. Med. Chem. 2000, 43,

41–58.

69

tolère aussi bien les groupements aryles et hétéroaryles que les groupements alkyles.

(Schéma 45).73

Schéma 45 M thodologie d’aza-Michael organocatalysée

E fi , u seul e e ple fait tat d’une addition énantiosélective de Michael

biocatalysée avec génération in-situ de l’a epteu de Mi hael. A old et so g oupe so t e

effet partis de la s i e et se so t se is d’u e e sio odifi e de la sous-u it β de la

tryptophane-synthase (TrpB) pour additionner divers nucléophiles azotés. En fait, la sérine

est d’a o d d sh d at e g â e à l’e z e. La e e z e atal se e suite l’additio de

Mi hael su l’a epteu de Mi hael g . La transformation a été effectuée en présence

de phosphate de pyridoxal, un cofacteur de la tryptophane-synthase en milieu aqueux

tamponné. Divers analogues du tryptophane ont ainsi pu être créés. Bien que le rendement

de la réaction ne soit pas indiqué, le turnover du système catalytique est décrit. Dans le cas

où le nucléophile est le 1H-indazole, il est de . Il ’est pas fait tat de l’ a tios le ti it

de la réaction, mais la publication laisse supposer que la réaction, étant catalysée par une

enzyme, est totalement énantiosélective (Schéma 46).74

Schéma 46 Addition de Michael énantiosélective biocatalysée

73 J. Yang, Y. Bao, H. Zhou, T. Li, N. Li, Z. Li, Synthesis 2016, 48, 1139–1146. 74 M. Herger, P. van Roye, D. K. Romney, S. Brinkmann-Chen, A. R. Buller, F. H. Arnold, J. Am. Chem. Soc.

2016, 138, 8388–8391.

70

3.3. Choix et synthèse du substrat

La section précédente a prouvé que les indazoles ont été peu employés pour des

additio s d’aza-Mi hael o pa à d’aut es u l ophiles azot s. Toutefois le d ut de ette

partie sur les indazoles a fourni quelques exemples de médicaments contenant le motif

i dazole. Da s la ajo it des as, l’ato e d’azote 1 du noyau indazole était substitué,

p ou a t ai si ue l’i t odu tio d’u g oupe e t su et ato e d’azote est important. Si

uel ues e e ples d’additio de Mi hael i pli ua t l’i dazole e ta t ue u l ophilie o t

été rapportés, leur petit nombre incite à croire que cette transformation demeure un

challenge synthétique. De plus, seul un exemple illustre une transformation

énantiosélective.

D’aut e pa t, les e e ples de lisatio [ , ] d’i dazole da s la litt atu e so t

rares : un seul groupe a rapporté des travaux de ce type conduisant à des polycycles

comportant le squelette pyrrazolo[4,5,1-ij]quinoline. En 2014, Wang et son groupe ont décrit

une réaction multi composants lors de laquelle le troisième cycle entre les positions 1 et 7

de l’i dazole est . Cette a tio up o- atal s e s’effe tue e t e u ortho-

bromobenzaldéhyde, un 6-amino-1H-indazole et un analogue de dimédone. Lorsque ces

trois réactifs sont portés à reflux pendant 10 à 18 heures dans le DMSO en présence de

a o ate de siu et d’iodu e de ui e I e ua tit atal ti ue, u p oduit

hexacyclique est obtenu. Vingt exemples ont été réalisés, affichant des rendements allant de

72 à 90 % (Schéma 47, éq. 1).75 Deux ans plus tard, le même groupe a publié des travaux

as s su l’utilisatio de 2,4-dioxopiperidine-1-carboxylate de tert-butyle à la place des

analogues de dimédone, dans des conditions identiques pour obtenir des produits

hexacycliques fortement ressemblant aux précédents. Neuf nouveaux produits ont ainsi été

générés avec des rendements variant de 79 à 92 %. (Schéma 47, éq. 2).76

75 Y.-G. Ma, W.-W. Qiang, C. Li, M.-M. Zhang, X.-S. Wang, Monatsh. Chem. 2016, 147, 1233–1242. 76 W.-T. Zhang, D.-S. Chen, C. Li, X.-S. Wang, Synthesis 2015, 47, 562–568.

71

Schéma 47 C lisatio s [ , ] d’i dazoles i te ol ulai es

Fo ts de ot e t a ail su les i doles, ous a o s alo s d id de saisi l’oppo tu it

d’ te d e ot e thodologie au i dazoles, e ui pe ett ait de ele e les quelques défis

mentionnés précédemment. Si le schéma réactionnel et le mécanisme restent les mêmes,

une question se pose à nouveau : Quel substrat serait adéquat ? En effet, le problème du

pKa du p oto po t pa l’ato e d’azote N1 se présente ici aussi. Une publication de Catalán

et al indique les pKa de différents azoles en phase aqueuse.77 Le p oto de l’i dazole

poss de u pKa de . , e ui ous a a e à oi e ue l’i dazole ’a ait pas esoi de

groupement électro-attracteur en position 3 (Figure 22 . Ce i s’ajoute à la e a ue

i t odu ti e su la a ti it de l’i dazole : o t ai e e t à l’i dole, le H-indazole ne

requiert pas de groupement protecteur sur la position 3 pour permettre une addition par

l’ato e d’azote 1. Par conséquent, le 1H-indazole a été utilisé comme substrat pour la

réaction modèle (Schéma 48).

77 J. Catalan, R. M. Claramunt, J. Elguero, J. Laynez, M. Menendez, F. Anvia, J. H. Quian, M. Taagepera, R. W.

Taft, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4105–4111.

72

Figure 22 E helle de pKa situa t l’i dazole pa appo t à di e s d i s d’i doles

Schéma 48 Schéma de la réaction souhaitée

La s th se d’ H-indazole-7-carbaldéhyde 11a nécessite 4 étapes. Elle débute par la

th latio de l’a ide -amino-3-methylbenzoïque 13 pour fo e l’este o espo da t 14.

Celle- i est e e s ue tielle e t pa d p oto atio de l’a ide e p se e de a o ate

de potassium dans le DMF à température ambiante pendant 30 minutes, suivie par la

th latio du e zoate pa de l’iodu e de th le, toujours à température ambiante

pe da t heu es. L’este th li ue 14 est ainsi obtenu avec un rendement de 95 %.

L’ato e d’azote de cet ester est ensuite transformé en sel de diazonium 15 en présence de

it ite de sodiu et d’a ide t t afluo o o i ue, da s l’eau à °C pe da t heu e. Ce sel,

solide, est alo s up pa filt atio et is e p se e d’a tate de potassiu et d’ the

couronne 18-C-6 dans le chloroforme. Ce mélange est agité pendant 1 heure à température

a ia te pou o dui e à l’i dazole fonctionnalisé en position 7 par un ester méthylique 16

a e % de e de e t. U e du tio de l’este e al ool 17 à l’aide de LiAlH4 effectuée à

°C da s le THF pe da t i utes fou it et al ool a e % de e de e t. L’al ool 17

est oxydé en aldéhyde par du MnO2 dans le DCM à température ambiante pendant 24

73

heures, fournissant le produit désiré 11a avec un rendement de 55 % et un rendement

global sur les 4 étapes de 25 % (Schéma 49).

Schéma 49 Synthèse du 1H-indazole-7-carbaldéhyde 11a

3.4. Optimisation

Nous a o s tout d’a o d test les o ditio s opti is es de la pa tie su les i doles, à

savoir une réaction dans le chloroforme, à 55 °C, en prése e d’u ui ale t d’a tate de

sodium et de 15 % mol. de atal seu d’Ha ashi-Jørgensen. Un premier essai mené pendant

24 h a fourni le produit 12aa a e % de e de e t et % d’e s a tio i ue

(Tableau 3, entrée 1). Un accroissement du temps de réaction à 40 h a été bénéfique pour le

e de e t % , ais pas pou l’e s a tio i ue % e t e . Lo s ue la

réaction est effectuée à température ambiante 12aa a été obtenu avec 55 % de rendement

et % d’e s a tio i ue ap s heu es e t e . Diff e ts sol a ts o t e suite

t test s pou ette t a sfo atio . Mett e e œu e la a tio da s l’a to it ile ’est

i t essa t i pou le e de e t % , i pou l’e s a tio i ue (54 %) (entrée 4).

L’utilisatio de , -dichloroéthane à la place du chloroforme a par contre mené à 12aa avec

un rendement élevé à 94 % et un meilleur excès énantiomérique de 86 % (entrée 5).

L’opti isatio des o ditio s a tio elles s’est pou sui ie a e l’utilisatio de di e s

atal seu s. L’utilisatio du atal seu 3c à la place du catalyseur 3a ’a o duit à 12aa

u’a e % de e de e t tout e ai te a t l’e s a tio i ue (entrée 6). En

e a he, l’utilisatio du atal seu 3b (entrée 7), n’a pas pe is d’a oi le p oduit 12aa. Un

74

essai effectué avec le catalyseur 7 et u e ua tit atal ti ue de HCl à la pla e de l’a tate

de sodiu a g l’aut e a tio e de 12aa avec un rendement de 54 % et un faible

excès de 7 % (entrée 8). Un essai pou le uel l’a tate de sodiu a t e pla pa u e

ua tit atal ti ue d’a ide e zoï ue ol % s’est aussi a t e oi s o ue

l’e t e , a e u e de e t de % et u e s a tio i ue de % e t e . E fi ,

un essai sans additif a e tes pe is d’a oi 12aa avec un rendement de 94 %, mais avec un

excès de seulement 72 % (entrée 10).

Tableau 3 R a tio s d’opti isatio des o ditio s a tio elles[a]

Entrée Catalyseur X Solvant Temps,

Température Rendement [%] Excès énantiomérique [%][b]

1 3a CHCl3 24 h, 55 °C 90 82 2 3a CHCl3 40 h, 55 °C 98 80 3 3a CHCl3 88 h, TA 55 77 4 3a MeCN 24 h, 55 °C 55 54 5 3a 1,2-DCE 24 h, 55 °C 94 86 6 3c 1,2-DCE 24 h, 55 °C 85 86 7 3b 1,2-DCE 24 h, 55 °C 0 N.d.

8[c] 7 1,2-DCE 24 h, 55 °C 54 -7 9[d] 3a 1,2-DCE 24 h, 55 °C 78 61

10[e] 3a 1,2-DCE 24 h, 55 °C 94 72 [a] Conditions réactionnelles : 0,2 mmol de substrat 11a (1 équivalent), 1,5 équivalents de 2a, 15 % molaire de catalyseur, et 1,1

ui ale ts d’A ONa à °C sauf i di atio s o t ai es. N.d. = o d te i . [ ] L’e s a tio i ue a t d te i pa HPLC hi ale. [c] Dans ce cas, la réaction a été menée avec 20 % molaire de catalyseur 7 et 20 % molaire de HCl, ajouté en tant que solution à 4N dans le

1,4-dio a e, à la pla e de l’a tate de sodiu . [d] % olai e d’a ide e zoï ue o t t utilis s à la pla e de l’a tate de sodiu . [e] Au u additif ’a t ajout pou et essai.

Pou fi alise ette tape d’opti isation de la réaction, le produit 12aa a été mis en

solutio da s l’iso-propanol pendant 6 jours à température ambiante et aucune

a isatio du o pos ’a t o se e.

75

3.5. Etude du champ d’application

Après avoir déterminé les meilleures conditions, nous avons pu p o de à l’ tude du

ha p d’appli atio . Cette fois, p oduits o t t s th tis s Schéma 50), montrant

l’ te due des possi ilit s offe tes pa ette thode, ie ue les e s a tio i ues

soient globale e t i f ieu s à eu o te us pou les d i s d’i dole. U g oupe e t

tolyle (2e ’i pa te pas le e de e t % ais affe te l g e e t l’e s

a tio i ue, ui est alo s de %. Les hlo oph le su l’ald h de α,β-insaturé sont

ie tol s pa la a tio , u’ils soie t e méta (12af, 93 % de rendement) ou en para

(12ag, % de e de e t ais o t u effet gatif su l’e s a tio i ue : 60 % et 69

% respectivement. Un groupement méthoxyphényle est aussi toléré en para (12ab) et en

méta (12ac puis ue da s les deu as les e de e ts so t de %. L’e s a tio i ue

est toutefois meilleur pour 12ac (84 %) où il est alors similaire à celui de 12aa, alo s u’il est

de 73 % pour 12ab. Lorsque le groupement méthoxy se situe en ortho (12ad), le rendement

to e à % alo s ue l’e s a tio i ue est p o he de elui de 12ab (71 %). Les

groupements nitro en para et en ortho (12ah et 12ai respectivement) conduisent aux

produits désirés avec de bons excès énantiomériques (88 % et 79 % respectivement). Cette

fois, le rendement du dérivé ortho-nitro 12ai est meilleur (92 %) que celui du dérivé para-

nitro 12ah (78 %). Le composé naphtyle (12aj) a été obtenu quantitativement (99 %) mais

avec un excès énantiomérique plus faible de 59 %. Le dérivé thiophényle (2k) est aussi

toléré, puisque le produit 12ak a t o te u a e u e de e t de %, ais l’e s

énantiomérique est ici aussi plus faible (55 %). Cette fois, la réaction se produit lorsque du

crotonaldéhyde (12al) est utilisé, bien que le rendement soit fai le % et l’e s

a tio i ue u peu i f ieu gale e t % . La p se e d’u ato e d’iode e

positio de l’i dazole 12ba ’a pas d’i flue e su le e de e t % , ais l’e s

énantioméri ue est alo s de %. U hlo e e positio de l’i dazole 12ca) conduit

p ati ue e t au es sultats e te e de e de e t % et d’e s

a tio i ue % . U su stitua t de t pe tho e positio de l’i dazole 12da)

conduit à un meilleur excès énantiomérique de 79 % pour un rendement similaire de 82 %.

Un exemple croisé à partir du 4-methoxy-1H-indazole-7-carbaldéhyde 11d et du 3-(4-

methoxyphenyl)cinnamaldéhyde 2b fournit le produit attendu 12db avec un bon rendement

76

de 80 % et un excès énantiomérique moyen 62 %. Par ailleurs, la structure de 12ba obtenue

à partir du mélange racémique a été confirmée par diffraction aux rayons X (Figure 23). Les

ellipsoïdes ont été dessinées pour une probabilité de 30 %.

Figure 23 Cliché RX de 12ba

77

Schéma 50 Etude du ha p d’appli atio de la a tio d ite p de e t

78

3.6. Transformations et fluorescence

Dans le but de montrer le potentiel synthétique des indazoles préparés, deux

transformations ont été réalisées sur le produit 12db. La première consiste en une réaction

de Wittig avec du (triphénylphosphoranylindène)acétate de méthyle dans le toluène à

température ambiante pendant 24 heures, générant ainsi un ester homologué (18) avec un

rendement de 96 % (Schéma 51, &q. 1). La seconde transformation effectuée est une

a i atio du t i e, pou la uelle l’a i e s le tio e est la e z la i e et l’age t

réducteur est le NaBH(OAc)3. Cette a i atio du t i e, o duite e p se e d’u e

ua tit stœ hio t i ue d’a ide e zoï ue da s le , -DCE à température ambiante

pendant 7 heures, a fourni le produit 19 avec 53 % de rendement (Schéma 51, éq. 2).

Schéma 51 Transformations réalisées sur le composé 19db

Co e pou les d i s i doles, os d i s t i li ues d’i dazole so t fluo es e ts.

Le composé 12db p se te u a i u d’a so ptio à da s le hlo ofo e Figure

24, ou e oi e et u a i u d’ issio à pou u e e itatio à ou e

bleue).

79

Figure 24 Cou es d’a so ptio e oi et d’ issio e leu du o pos 12db en solution dans le chloroforme à une

concentration de 10-5 mol.L-1

4. Conclusion

E o lusio , deu ou elles thodologies d’a latio [ , ] d’i doles et

d’i dazoles o t t d ites da s e hapit e. Elles pe ette t d’a de de a i e effi a e

à des d i s t i li ues d’i dole et d’i dazole poss da t u e t e stéréogène en

s’appu a t su la u l ophilie de l’ato e d’azote de l’h t o le. Les o ditio s

réactionnelles ont été optimisées. Dix-huit o pos s issus d’i doles o t t s th tis s a e

des rendements supérieurs à 42 % et des excès énantiomériques compris entre 62 et 92 %.

Dans le cas des indazoles, seize exemples ont été réalisés, conduisant aux produits attendus

avec globalement de bons rendements (33 à 99 %) et des excès énantiomériques corrects

(55 % à 88 %). Dans les deux cas, des transformations sur ces dérivés ont servi à illustrer les

pote tialit s de s th se u’off e t es o pos s et leu p op i t s de fluorescence ont été

mises en évidence.

-100

0

100

200

300

400

500

600

700

330 430 530 630

Inte

nsi

té n

orm

alis

ée

(u

. a.)

Longueur d'onde (nm)

Abs norm

Fluo

80

81

Chapitre II

Etudes solvatofluorochromiques de dérivés

tricycliques d’indole

82

83

Lors de nos travaux décrits dans le premier chapitre, nous avons remarqué que les

composés cibles étaient fluorescents. Quelques essais de solubilité nous ont permis de

o state ue la lo gueu d’o de d’ issio de os o pos s tait i pa t e pa le sol a t.

Ce phénomène physique, nommé solvatofluorochromisme, a déjà été observé pour de

nombreux composés fluorescents. Nous a o s alo s t ou i t essa t d’ tudie e

phénomène sur nos composés dans la mesure où les composés solvatofluorochromiques

trouvent des applications en biologie et chimie-physique notamment.

Nous ’a o s pas souhait tudie l’e se le des p oduits s thétisés dans le

chapitre 1. Nous nous sommes plutôt orientés vers la synthèse de quelques dérivés

judicieusement hoisis afi de oi l’i flue e des odifi atio s st u tu elles et

fonctionnelles sur les propriétés photophysiques. Outre les mesures des paramètres

i po ta ts de fluo es e e e de e t ua ti ue, lo gueu s d’o de d’a so ptio et

d’ issio , ous a o s e des tudes de o latio e t e es pa a t es et eu li s

aux caractéristiques des solvants retenus afin de mieux mettre en évidence le phénomène

de solvatofluorochromisme. Nous avons également réalisé des calculs théoriques afin de

rationnaliser certains résultats.

1. Solvato(fluoro)chromisme : Définition, principe et exemples

1.1. Définition du solvatochromisme et extension au

solvatofluorochromisme

Les propriétés photophysiques couramment observées sur des molécules

synthétiques se divisent en deux grandes catégories : les p op i t s li es à l’a so ptio de

adiatio s pa le o pos et les p op i t s d’ issio du o pos , elles-mêmes subdivisées

en deux types : la phosphorescence et la fluorescence. Certaines équipes se sont spécialisées

dans la synthèse de composés ayant ce type de propriétés. Les travaux réalisés dans ce sens

peuvent être classés en deux catégories. La première est orientée vers la synthèse de

plusieurs molécules autou d’u s uelette o u pou o se e l’effet de plusieu s

substituants. La seconde catégorie cible l’étude de l’ olutio des p op i t s

photoph si ues e fo tio de la p se e d’aut es o pos s présentant un motif

particulier, de a iatio s de l’e i o e e t, et .

84

Nous savons déjà que nos composés sont fluorescents et que la nature du solvant

affe te la lo gueu d’o de d’ issio . Ce ph o e s’appelle le sol atofluo o h o is e

(ou fluorosolvatochromisme), défini comme la propriété d'une molécule à émettre à une

lo gueu d’o de diff e te selo la pola it du ilieu da s le uel elle se t ou e. “i la

d fi itio est assez g ale, ous pou o s d’o es et d jà est ei d e le te e « milieu » à

solvant, puisque nous travaillerons en solution.

Le solvatochromisme négatif, correspondant à un déplacement hypsochrome (i.e.

vers les longueurs d'onde plus courtes) lors de l'augmentation de la polarité du solvant, se

distingue du solvatochromisme positif, relatif à un déplacement bathochrome (i.e. vers les

longueurs d'onde plus longues). Le signe du solvatochromisme dépend de la différence du

moment dipolaire entre l'état fondamental et l'état excité du chromophore. Lorsque le

o e t dipolai e aug e te à l’ tat e it le sol ato h o is e se a positif, s’il di i ue le

solvatochromisme sera négatif.

1.2. Explication du phénomène

Comment le solvant peut-il affe te la lo gueu d’o de d’ issio d’u e ol ule ?

La Figure 25, ti e d’u article publié dans Trends and Biotechnology, présente un

diag a e de Ja lo ski ui illust e le ph o e da s le as d’u o pos p se ta t u

solvatofluorochromisme positif.78 La ol ule à l’ tat fo da e tal sph e e te , possède

un moment dipolaire. En solution, cette molécule est entourée de molécules de solvant qui

o t s’age e autou d’elle da s la sph e de sol atatio . C’est l’ tat A su la Figure 25.

Lorsque la molécule est excitée, elle capte un photo et gag e de l’ e gie t a sitio

1). Ceci se traduit par une modification de la délocalisation des charges sur cette molécule. A

un instant t0+ i fi it si al ap s l’e itatio , l’effet de e gai d’ e gie se fait se ti su le

moment dipolaire dont la norme varie, dans notre cas, elle augmente. Toutefois, après un si

ou t laps de te ps, ette a iatio ’a pas e o e pu a oi d’i flue e su la sph e de

solvatation de cette molécule (principe de Franck-Condon79 . C’est l’ tat B su la figu e.

78 G. S. Loving, M. Sainlos, B. Imperiali, Trends Biotechnol. 2010, 28, 73–83. 79 E. U. Condon, Phys. Rev. 1928, 32, 858–872.

85

Quelques ph o es de o e sio i te e t s apides de l’o d e de -12 s) se

p oduise t alo s. Puis l’effet de l’ olutio de la o e du o e t dipolai e i duit u e

réorganisation des molécules de solvant dans la sphère de solvatation, car elles subissent

alors une interaction électrostatique plus importante de la part de la molécule. Cette

transition (transition 2) entraîne le passage vers un nouveau système qui possède une

énergie différente (état C sur la figure), plus faible, puisque la réorganisation des molécules

de sol a t fait olue le s st e e s u tat plus sta le, do oi s haut e e gie. C’est

lo s de ette t a sitio ue le ph o e de sol atofluo o h o is e s’e pli ue e pa tie.

Deux solvants différents possédant deux moments dipolaires disti ts e s’organiseront pas

de la même manière autour de la molécule. Plus précisément, dans ce cas, plus les

molécules de solvant ont un moment dipolaire élevé (plus le solvant est polaire), plus la

relaxation du solvant sera forte, donc plus la différe e d’ e gie e t e les tats B et C se a

g a de. “i, l’ e gie de l’ tat B est la e uel ue soit le sol a t, la seule t a sitio e t e

les deux systèmes conduira donc à deux nouveaux systèmes différents, avec des énergies

différentes. Par ailleurs, l’effet de sol atofluo o h o is e est o se a le a la ela atio

du sol a t est u ph o e suffisa e t apide pou t e d’u e du e i f ieu e à la

durée de vie du composé excité.

La d se itatio de la ol ule pa issio d’u photo a alors lieu (transition 3).

Celle- i s’effe tue e s u s st e do t l’ e gie d pe d gale e t du sol a t, puis u’il est

fa ile e t o e a le ue l’ e gie du s st e d pe de de la sta ilisatio appo t e pa le

solvant (différente selon le solvant). Dans ce nouvel état tat D , à u te ps t’0+

infinitésimal après la désexcitation, le moment dipolaire est revenu à sa valeur initiale, mais

e o e u e fois, la o ga isatio des ol ules de sol a t autou de la ol ule ’a pas eu

le te ps de se p odui e. D’u sol a t à l’aut e, la diff e e d’ e gie e t e l’ tat C et l’ tat

D a ie, e ui e t a e u e a iatio de l’ e gie du photo is, do de la lo gueu

d’o de de e photo . C’est do e i ui est à l’o igi e du ph o e de

solvatofluorochromisme, dont la longueu du photo is ’est u’u e o s ue e

facilement observable.

86

Enfin, une dernière transition (transition 4), lors de laquelle les molécules de solvant

se d so ga ise t puis u’elles so t oi s i flue es pa le o e t dipolai e de la

molécule, ramène le s st e à so tat d’o igi e, à sa oi l’ tat A.

Figure 25 Diag a e de Ja lo sk pe etta t d’e pli ue le ph o e de sol atofluo o h o is e

[Document tiré de : Trends Biotechnol., 2010, 28, 73-83]

1.3. Paramètres

L’ tude du ph o e de sol atofluo o h o is e s’appuie su di e s pa a t es

ui se e t à a a t ise à la fois les p op i t s photoph si ues d’u o pos ai si ue

l’i flue e du ilieu su es p op i t s. Cette se tio ise à e d fi i t ois ui appa a tront

plusieurs fois dans la suite du chapitre.

1.3.1. Rendement quantique de fluorescence

Le rendement quantique de fluorescence est le rapport du nombre de photons émis

su le o e de photo s a so s pa l’ ha tillo . Aut e e t dit, il ep se te la

probabilit ue l’ tat e it de l’ ha tillo ela e pa fluo es e e plutôt ue pa des

3

D

C

4

2

1

B

A

87

mécanismes non radiatifs. C’est u pa a t e i dispe sa le à toute tude po ta t su des

o pos s fluo es e ts puis u’u o pos a e u fai le e de e t ua ti ue se a

diffi ile e t d te ta le et e p se te alo s gu e d’i t t. Un rappel sur la méthode de

détermination de ces rendements quantiques semble pertinent.80 Il s’agit d’effe tue , pou

chaque composé, dans chaque solvant, les étapes ci-dessous :

- D’a o d il est cessaire de préparer quelques solutions de concentrations

différentes, les concentrations étant choisies de telle manière que les

absorbances de toutes les solutions ne dépassent pas 0,1. Cette limite est liée aux

limites de détection du spectromètre de fluorescence qui risque de saturer à plus

forte concentration.

- Cette étape est répétée pour un composé de référence (ST), dont le rendement

quantique dans un solvant donné est connu.

- E suite, les ou es d’a so ptio et d’ issio so t e egist es, e eillant pour

es de i es, à e pas ha ge les pa a t es d’a uisitio e t e les diff e tes

courbes.

- Pou ha ue spe t e de fluo es e e, l’ai e sous la ou e est i t g e.

- Le g aphe do a t l’ai e sous la ou e d’ issio e fo tio de l’a so a e à

la lo gueu d’o de d’e itatio peut alo s t e t a , menant au coefficient

directeur de la droite (Grad).

- Le rendement quantique relatif du composé X étudié dans le solvant concerné

par rapport au standard est alors donné par la formule : �� = � ��������� ( ��2�2 )

où :

o φ est le e de e t ua ti ue de fluo es e e

o Grad représente le coefficient directeur de la droite lia t l’ai e de la

ou e d’ issio à l’a so a e

o η est l’i di e de f a tio du sol ant concerné.

80 “Fluorescence Quantum Yield Measurements | HORIBA Jobin Yvon - HORIBA,” can be found under http://www.horiba.com/scientific/products/fluorescence-spectroscopy/application-notes/quantum-yields/, n.d.

88

1.3.2. Equation de Lippert-Mataga

La plupart des composés aux propriétés solvatofluorochromiques contiennent un

groupement électro-donneur et un groupement électro-attracteur. La section suivante

revient su l’utilit de e t pe de st u tu e et o tre quelques exemples de composés

solvatofluorochromiques appartenant à cette classe. Un transfert de charge devrait donc se

p odui e à l’ tat e it , du do eu e s l’a epteu , au t a e s du s st e π-conjugué. Ce

transfert de charge entraînerait une augmentation du moment dipolaire et expliquerait ainsi

le sol atofluo o h o is e positif. L’ uatio de Lippe t-Mataga représente la dépendance

du d pla e e t de “tokes à u pa a t e, Δf, la pola isa ilit d’o ie tatio Équation 1).81

Cette uatio fou it u e esti atio de la diff e e e t e les o e ts dipolai es à l’ tat

fo da e tal et à l’ tat e it .

∆� ̅ = �̅� − �̅� = ∆�ℎ�� �� − �� + �Équation 1 Equation de Lippert-Mataga

L’ uatio de Lippe t-Mataga est valide si les trois critères suivants sont respectés :

- La molécule a un dipôle ponctuel et est plongée dans un milieu continu

- Le o e t dipolai e est ide ti ue à l’ tat F a k-Co do et à l’ tat relaxé

- Le olu e et la fo e ol ulai e e ha ge t pas e t e l’ tat fo da e tal et

l’ tat e it

Da s l’ uatio de Lippe t-Mataga, �̅� et �̅� o espo de t au a i a d’a so ptio

et d’ issio e -1), h est la constante de Planck (6,6260.10-27 cm2.s-1), c est la vitesse de

la lumière dans le vide (2,99.1010 cm.s-1 , a est le a o d’O sagus , E – G est la

variation du o e t dipolai e e t e les tats e it et fo da e tal et Δf est d fi i, en

terme de constante diélectrique (�) et d’i di e de f a tio (�) du solvant, da s l’ uatio

suivante :

81 J. Lakowicz, Principles of Fluorescence Spectroscopy | Joseph R. Lakowicz | Springer , Springer, 2006.

89

∆� = � −� + − � −� +

Équation 2 D fi itio de l’o ie tatio de pola isa ilit Δf

1.3.3. ET(30)

L’aut e o latio ou a e t tudi e est elle t aduisa t l’ olutio du a i u

d’ issio e fo tio d’u pa a t e e pi i ue, l’ET . L’ET ep se te l’ e gie

molaire de transition électronique de la molécule dissoute, dans les conditions normales de

p essio et de te p atu e. L’ET(30) est un paramètre relatif, basé sur le composé

zwitterionique présenté sur la Figure 26.82

Figure 26 Bétaïne pyridinium N-phénolate, composé de référence du paramètre ET(30)

1.4. Quelques exemples de composés dotés de propriétés de

solvatofluorochromisme

Le but de cette section est donc de donner une vue d’e se le des t a au ui

peu e t t e effe tu s lo s de l’ tude de so des sol atofluo o h o i ues et d’illust e les

paramètres définis dans la section précédente. Trois exemples ont été sélectionnés dans ce

but. Ils ne reflètent pas la totalité ni la diversité des travaux effectués en matière de

synthèse de sondes solvatofluorochromiques.

Un motif commun aux composés solvatofluorochromiques est la structure push-pull

de type D-π-A. Cette st u tu e se o pose d’u s st e π-conjugué fonctionnalisé par au

moins un groupement électro-donneur (D) et au moins un groupement électro-attracteur

82 C. Reichardt, Chem. Rev. 1994, 94, 2319–2358.

90

(A). De telles structures push-pull sont particulièrement intéressantes car les propriétés

photophysiques du composé sont facilement ajustables en modifiant la nature des groupes

donneurs et attracteurs. De plus, la modification du système π reliant les groupements

donneur et attracteur impacte fortement le rendement quantique de fluorescence. Le motif

D-π-A permet par ailleurs une bonne délocalisation de charges dans la molécule, qui est un

poi t l de l’o te tio d’u fluo opho e. “u les e e ples d its pa la suite, les l e ts

en bleu représenteront la partie « Donneur » et ceux en rose la partie « Accepteur ».

A a t d’a o de les t ois e e ples, la figu e off e u ape çu de l’ te due des

ga es de lo gueu s d’o de a i ales d’a so ptio abs) et d’ issio em) entre les

solvants les moins polaires ( min) et les solvants les plus polaires ( max) pour quatre composés

de référence ( les structures sont représentées sur la Figure 27) : le PRODAN (A),83 le 1,8-ANS

(B)84, le DAPOXYL (C)85 et le Nile Red (D).86 Plus la ga e de lo gueu s d’o de a i ales

d’ issio est la ge pou u o pos , plus l’effet sol atofluo o h o i ue est i po ta t.

Pa ailleu s, il est i t essa t d’a oi u a t e t e la lo gueu d’o de maximale

d’a so ptio et la lo gueu d’o de a i ale d’ issio le plus g a d possi le oi

l’e pli atio sur le déplacement de Stokes dans la partie suivante).

83 G. Weber, F. J. Farris, Biochemistry-US 1979, 18, 3075–3078. 84 D. C. Turner, L. Brand, Biochemistry-US 1968, 7, 3381–3390. 85 Z. Diwu, Y. Lu, C. Zhang, D. H. Klaubert, R. P. Haugland, Photochem. Photobiol. 1997, 66, 424–431. 86 J. Jose, K. Burgess, J. Org. Chem. 2006, 71, 7835–7839.

a) b)

91

Figure 27 a) Structures des composés A à D. b) Lo gueu s d’o de a i ales d’a so ptio et d’ issio da s le sol a t le

plus polaire et le moins polaire pour les composés A à D

Le premier exemple choisi est le 6-propionyl-2-(dimethylamino)naphtalène

(PRODAN), représenté sur la Figure 27 a) (composé A). Ce composé est de type D-π-A où D est

le groupement diméthylamine, le système π est le noyau naphtalène et A est la fonction

to e. Le hoi du PRODAN ’est pas al atoi e : outre la structure D-π-A commune à nos

o pos s, la plage de lo gueu s d’o des d’ issio du PRODAN oï ide a e elle de os

composés, bien que plus étendue.

Les premiers travaux sur le PRODAN ont été menés par Weber et Farris en 1979 et

po te t à la fois su la s th se et l’ tude des p op i t s photoph si ues du PRODAN.6 La

d te i atio des lo gueu s d’o de d’a so ptio et d’ issio a été effectuée dans

plusieurs solvants. Treize solvants ont été retenus, dont cinq solvants protiques. Les

lo gueu s d’o de d’a so ptio a ie t l g e e t, de da s le lohe a e, le

sol a t le oi s polai e de leu ga e, à da s l’eau, le sol a t le plus polaire. Les

tudes de fluo es e e o t do t faites e e ita t à u e lo gueu d’o de o e e de

. La ga e de lo gueu s d’o de d’ issio est eau oup plus te due, alla t de

da s le lohe a e à da s l’eau. Le PRODAN p sente donc un

solvatofluorochromisme positif. La Figure 28 est extraite de la publication de Weber et Farris

A

B

C

D

b)

92

et illustre le comportement solvatofluorochromique du PRODAN dans cinq solvants

différents (de gauche à droite sur la figure) : le cyclohexane, le chlorobenzène, le N,N-

di th lfo a ide, l’ tha ol et l’eau.

Figure 28 Cou es d’ issio du PRODAN e it à . Les sol a ts utilis s so t, de gau he à d oite : le

cyclohexane, le chlorobenzène, le N,N-di th lfo a ide, l’ tha ol et l’eau [document tiré de : Biochemistry-

US, 1979, 18, 3075-3078]

We e et Fa is o t e suite t a la ep se tatio g aphi ue de l’ uatio Lippe t-

Mataga (Figure 29). Cette équation permet de faire une corrélation entre les propriétés

photophysiques du PRODAN et les caractéristiques du solvant. Deux corrélations

distinctes sont obtenues : une pour les solvants aprotiques et une pour les solvants

protiques. Ils rationnalisent cette observation de la manière suivante : les solvants protiques

peuvent être impliqués dans des liaisons hydrogène avec le PRODAN, modifiant son

comportement électronique.

93

Figure 29 Représentation de l’ uatio de Lippert-Mataga dans le cas du PRODAN. La polarité des solvants

augmente avec le numéro (1 = cyclohexane ... 13 = eau). Les solvants aprotiques sont matérialisés par des

points tandis que les solvants protiques sont caractérisés par des losanges [document tiré de : Biochemistry-US,

1979, 18, 3075-3078].

Enfin, Weber et Farris ont montré que le PRODAN pouvait servir de sonde. L’effet de

la p se e d’al u i e de s u o i su les p op i t s photoph si ues du PRODAN a

notamment été étudié. Da s l’eau, e p se e d’al u i e, le PRODAN affi he u e issio

décalée de 2700 cm-1 e s les fai les lo gueu s d’o de. De plus, la p se e d’al u i e a u

effet positif su l’i te sit de fluo es e e du PRODAN puis u’elle l’a o t d’u fa teu . Le

seul paramètre impo ta t ui ’a pas t tudi est le e de e t ua ti ue de

fluorescence. En 2010, Klymchenko et son groupe ont déterminé les rendements quantiques

de fluorescence du PRODAN dans 15 solvants.87 Ces rendements sont majoritairement

supérieurs à 50 %, sauf pou l’he a e % et pou l’eau % . Ces résultats amènent les

87 O. A. Kucherak, P. Didier, Y. Mély, A. S. Klymchenko, J. Phys. Chem. Lett. 2010, 1, 616–620.

94

auteu s à o lu e ue le PRODAN est u o pos de hoi pou l’ tude de la at i e

formée par une protéine transmembranaire.

Un second travail très récent a été mené par Achelle et son groupe.88 Dans leur

publication, la synthèse de plusieurs fluorophores de type D-π-A basés sur des pyrazines a

été décrite. L’e t it p azi e se t de g oupe e t a epteu ta dis u’u e a i e ou u

éther conjugué sert de groupement donneur. Dix-neuf composés ont été synthétisés,

principalement par des méthodes de couplages de Sonogashira et de Suzuki-Miyaura et des

condensations de Knoevenagel avec des rendements par étape supérieurs à 43 % (Figure

30).

Figure 30 Cibles synthétiques à partir de la 2-chloropyrazine

Ces o pos s p se te t des a i a d’a so ptio dans le dichlorométhane compris

entre 291 et 397 nm et possèdent des lo gueu s d’o de a i ales d’ issio o p ises

entre 386 et 570 nm. La Figure 31 o t e les ou es d’ issio o alis es d’u de leu s

composés dans huit solvants aprotiques.

88 K. Hoffert, R. J. Durand, S. Gauthier, F. Robin-le Guen, S. Achelle, Eur. J. Org. Chem. 2017, 2017, 523–529.

95

Figure 31 Courbes d’ issio o alis es d’u o pos da s huit sol a ts ap oti ues [do u e t ti de : Eur. J. Org.

Chem., 2017, 2017, 523-529]

Les rendements quantiques ont aussi été déterminés, allant de 3 à 81 % avec la

plupart des valeurs supérieures à 40 %. Le comportement solvatofluorochromique de ces

composés dans sept solvants aprotiques différents a ensuite été étudié. Les différences de

lo gueu s d’o de d’ issio e t e l’hepta e et le DM“O s’ helo e t de à . Ils

ont aussi montré pour les six composés avec R = NMe2, par le tracé du graphique

ep se ta t la lo gueu d’o de a i ale d’ issio e fo tio de l’ET(30) (Figure 32),

que ces composés présentent bien un solvatofluorochromisme positif.

96

Figure 32 T a s de la lo gueu d’o de a i ale d’ issio e fo tio de l’ET(30) pour six composés [document tiré de :

Eur. J. Org. Chem., 2017, 2017, 523-529]

Un autre travail récent basé sur des poly-hétérocycles.89 Dans leur publication, les

auteurs présentent une voie de synthèse de dérivés de benzophospholes 2,3-disubstitués

pour lesquels le phospho e est à l’ tat d’o datio IV ou V . Cette thode leu pe et

d’i t odui e u g oupe e t le t o-donneur sur leur plateforme (Schéma 52).

Schéma 52 Synthèse de divers benzophospholes

Les propriétés photophysiques de cinq composés préparés sont ensuite décrites. Les

lo gueu s d’o de d’a so ptio a i ales sont comprises entre 364 et 448 nm pour

l’e se le des o pos s. Les lo gueu s d’o de d’ issio a i ales sont comprises entre

89 E. Yamaguchi, C. Wang, A. Fukazawa, M. Taki, Y. Sato, T. Sasaki, M. Ueda, N. Sasaki, T. Higashiyama, S.

Yamaguchi, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4539–4543.

97

471 et 702 nm. Ces résultats sont illustrés de manière un peu plus visuelle par la Figure 33.

Cette image montre la fluorescence du composé dessiné sur la figure dans divers solvants.

Figure 33 Fluorescence du benzophosphole représenté à droite dans six solvants [document tiré de : Angew. Chem. Int. Ed.,

2015, 54, 4539-4543]

Ces composés ont un comportement solvatofluorochromique. Les rendements

quantiques de fluorescence sont généralement élevés (supérieurs à 50 %). L’ uatio de

Lippert-Mataga à permis de prouver le caractère solvatofluorochromique de leurs molécules

(Figure 34). Des expériences ont révélé ue le pH ’a au u e i flue e su la fluo es e e

d’u de leu s o pos s et ue e o pos est plus sta le is-à- is de l’i adiatio lu i euse

que beaucoup de fluorophores courants (tels le PRODAN). A des concentrations de travail

inférieures à 5 µM, qui sont suffisantes pour une détection par fluorescence, cette molécule

’est pas toto i ue. La formation de lipides dans les cellules a ainsi pu être observée grâce

au changement de polarité du milieu cellulaire induit pa l’aug e tatio de la ua tit de

lipides.

Figure 34 Rep se tatio g aphi ue de l’ uatio de Lippe t-Mataga pour un benzophosphole solvants [document tiré de :

Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4539-4543]

98

1.5. Applications du solvatofluorochromisme

Si le solvatofluorochromisme semble être un phénomène intéressant, il convient

néanmoins de regarder quelles peuvent être ses applications. La définition du

solvatofluorochromisme fait apparaître une application évidente : celle de mesurer la

pola it d’u ilieu, o e pa e e ple da s u fluide supe iti ue.90 A partir du tracé de

la o latio e t e la pola it du ilieu et u pa a t e li à la lo gueu d’ issio de la

so de da s des ilieu o us, la esu e de la lo gueu d’o de d’ issio de la so de da s

le milieu de polarité inconnue permet de remonter à la polarité du milieu. Toutefois, dans le

as des fluides supe iti ues, la pola it d pe d a de la p essio et de la te p atu e. D’u

point de vue plus appliqué, le solvatofluorochromisme est particulièrement utile en biologie

pou tudie , pa e e ple, le i oe i o e e t autou de l’ADN. Ce i peut t e fait e

i o po a t da s u i d’ADN u u l oside odifi o te a t u fluo opho e de t pe

sonde solvatofluorochro i ue. “ui a t les i te a tio s e t e l’ADN et so ilieu ou les

p ot i es ui s’ lie t, les p op i t s photophysiques du fluorophore vont changer. Une

mesure de ces propriétés dans différentes conditions peut ainsi donner une idée du

microenvironnement de l’ADN.91

Au vu de ces applications, une question se pose : quels sont les critères que doit

remplir une sonde solvatofluorochromique ? Car, en effet, pour pouvoir être la plus efficace

possible, une sonde solvatofluorochromique doit :

- Afficher un haut rendement de fluorescence, indépendamment du solvant. Ceci

se o p e d pa ti uli e e t lo s u’u e telle so de est utilis e pou d te i e

les a a t isti ues du site a tif d’u e e z e : cette sonde sera présente en

quantités infimes, donc il faut que la réponse soit la meilleure possible pour être

détectée de manière la plus fiable possible.

- Changer nettement de couleur avec la polarité : il faut donc que la gamme de

lo gueu s d’o de d’ issio e t e le sol a t le oi s polai e et elui le plus

polaire ( ot e Δ soit la plus la ge possi le. Ce i fa ilite a et aug e te a la

précision des mesures.

90 Y. Marcus, J. Phys. Org. Chem. 2005, 18, 373–384. 91 A. Okamoto, K. Tainaka, Y. Fujiwara, J. Org. Chem. 2006, 71, 3592–3598.

99

- Posséder un grand déplacement de Stokes pour tous les solvants. Le déplacement

de “tokes est la diff e e e t e la lo gueu d’o de d’a so ptio a i ale et la

lo gueu d’o de d’ issio lo s ue la ol ule est e it e à ette lo gueu

d’o de d’a so ptio a i ale oi Figure 35 . Ce i s’e pli ue pa le fait ue

lo s ue les deu lo gueu s d’o des so t t op p o hes, il a recouvrement entre

la ou e d’a so ptio et elle d’ issio , do possi le a so ptio pa la

molécule des photons émis. Pour éviter ce phénomène parasite, le déplacement

de Stokes doit être suffisant afin que la zone de recouvrement soit la plus petite

possible.

Figure 35 Illustration du déplacement de Stokes et de son importance

2. Synthèse des différents composés

2.1. Choix des différentes cibles

Nos structures tricycliques décrites au chapitre I possèdent un motif D-π-A (Figure

36). Ceci entraîne une délocalisation des charges sur la molécule et a une influence sur les

propriétés de fluorescence. En modifiant les différentes parties de la molécule, il doit être

-20

0

20

40

60

80

100

120

300 400 500 600

Inte

nsi

té n

orm

alis

ée

(u

. a.)

Longueur d'onde (nm)

Abs norm

Fluo

zone derecouvrement

Déplacement de Stokes

100

envisageable de moduler les propriétés photophysiques de ces composés.92 A partir du

composé 4ea, plusieurs modifications ont été envisagées :

- L’e te sio du s st e o jugu ,

- Le e pla e e t de l’ato e de hlo e pa u g oupe e t do eu ,

- La modification de la fonction aldéhyde pou odule le t pe d’a epteu

Figure 36 Motif D-π-A dans le composé 4ea et fonctions modifiables (entourées en vert)

2.2. Essai de fonctionnalisation de la position 3 par réaction de

couplage

Dans le premier chapitre, nous avons réussi à fonctionnaliser la position 3 chlorée de

l’i dole pa a tio de ouplage de “uzuki-Mi au a e p se e d’a tate de palladiu II ,

de ligand SPhos, de LiOH, dans un mélange 1,4-dioxane :eau à 70 °C pendant 16 heures

(Schéma 53). Par ailleurs, nous avons obtenu le composé 20 par réaction de Wittig à partir

de l’ald h de 4ea. Cette réaction est réalisée avec du (triphénylphosphoranylidène)acétate

de méthyle, dans le toluène à température ambiante pendant 24 heures et permet

d’a de à 20 avec un rendement de 85 %.

92 F. Bureš, RSC Adv. 2014, 4, 58826–58851.

π

101

Schéma 53 Rappel du chapitre I et synthèse de 20

Nous avons envisagé de combiner l’i t t du ouplage à celui de la réaction de

Wittig afi d’o te i de ou eau d i s. Toutefois la s ue e

réduction/protection/couplage/déprotection/oxydation s’effe tue e cinq étapes, ce qui

essite d’i po ta tes ua tit s de p oduit 4ea. Afin de contourner cette difficulté, nous

avons espéré pouvoir réaliser la réaction de couplage à partir du composé 20. Nous avons

aussi oulu ha ge l’a ide ph l o o i ue pa de l’a ide para-

(diméthylamino)phénylboronique pour les raisons invoquées plus tôt. Nous avons

également diminué la charge catalytique, qui était particulièrement élevée (Schéma 54,

o ditio s A . Toutefois, la a tio ’a pas o duit au p oduit souhait ais à di e s

produits de dégradation du substrat. Parmi nos h poth ses figu e elle de l’h d ol se de la

fo tio este pa le LiOH. Nous a o s do essa d’aut es o ditio s ti es d’u e

publication de Buchwald et impliquant une autre base, K3PO4 (Schéma 54, conditions B).93

Outre la base, le solvant, la température et le temps de réaction différaient aussi. Ces

93 S. D. Walker, T. E. Barder, J. R. Martinelli, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1871–1876.

102

o ditio s se so t l es i app op i es pou ot e t a sfo atio puis u’il ’ a eu

aucune réaction et une comparaison rapide entre les deux lots de conditions nous amène à

pe se ue es ou elles o ditio s so t t op dou es da s ot e as. Fa e à l’ he

rencontré avec ce second essai, nous nous sommes orientés vers une alternative faisant

intervenir un complexe de palladium(0) (Pd(Ph3)4) dans le DMF à 100 °C pendant 12 heures

(Schéma 54, o ditio s C . De e, le p oduit atte du ’a pas t o te u da s es

conditions. En dernier recours, nous avons repris les conditions C en changeant le mode de

chauffage : la réaction a alors été testée par chauffage micro-onde (Schéma 54, conditions

D). Ces dernières conditions ont été infructueuses puisque seulement des traces de produit

attendu ont été détectées.

Schéma 54 Essais de couplages de Suzuki-Miyaura

Suite à ces échecs, nous avons envisagé de nous orienter vers un couplage de type

Sonogashira entre 20 et un phényléthylène. Un premier essai a été réalisé avec 5 % mol. de

Pd(PPh3)2Cl2, 10 % mol. de CuI, de la triéthylamine dans le DMF à 100 °C pendant 2 heures

(Schéma 55, conditions A). Au u e a tio e s’est p oduite et nous nous sommes orientés

vers des conditions décrites par Langer : 5 % mol. de Pd(OAc)2, 10 % mol. de SPhos, 10 %

103

mol. de CuI en présence de di-(iso-propyl)amine, dans le xylène à 120 °C pendant 12 heures

(Schéma 55, conditions B).94 Ces o ditio s ’o t pas o plus pe is d’o te i le p oduit,

seulement des composés de dégradation. Des travaux de Ge ont montré que le CuI pouvait

fa o ise l’ho o ouplage de l’al e is-à-vis du couplage croisé.95 Le dernier lot de

conditions testé, ne mettant pas en jeu de CuI, est basé sur les travaux de Buchwald.96 Le

catalyseur est le PdCl2(BnCN)2, introduit à hauteur de 2 % mol. avec 3 % mol. de SPhos, en

présence de Cs2CO3 da s l’a eto it ile à °C pe da t heu es Schéma 55, conditions C).

La a tio ’a e u’à des p oduits de d g adatio . Da s la pa tie I, l’ald h de 4ea a été

duit e al ool alo s ue ous so es pa tis de l’este . Bie ue l’a ide o o i ue

employé soit différent, nous pouvons aussi supposer que notre faible réactivité était due à la

différence de densité électronique sur le noyau indole.

Schéma 55 Essais de couplages de Sonogashira

94 M. Hussain, S.-M. Tengho Toguem, R. Ahmad, Đ. Thanh Tùng, I. Knepper, A. Villinger, P. Langer, Tetrahedron 2011, 67, 5304–5318. 95 J.-K. Fang, T. Sun, Y. Fang, Z. Xu, H. Zou, Y. Liu, F. Ge, J. Chem. Res. 2015, 39, 487–491. 96 D. Gelman, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993–5996.

104

2.3. Modification de la partie accepteur

Nous nous sommes orientés vers (structures exposées sur la Figure 37):

- L’ho ologatio de l’ald h de e este α,β-insaturé 20 afin de changer le groupe

a epteu et d’ te d e le s st e π, ce qui devrait conduire à des rendements

quantiques de fluorescences plus élevés,97

- La condensation de malononit ile su l’ald h de pou les es aiso s

(composé 21),

- La s th se d’u a alogue « ouvert » 22 de l’este 20 afi d’ tudie l’effet de la

contrainte stérique apportée par le troisième cycle sur la fluorescence.30

Figure 37 Composés issus de la modification de 4ea

2.4. Synthèse

Les transformations les plus aisées à réaliser sont probablement celles qui impliquent

l’ald h de. Nous a o s pu o te i 20 par réaction de Wittig avec un bon rendement de 85 %

(Schéma 56). Le groupement malononitrile est très éléctro-attracteur. Un tel groupement

pe et d’a e tue l’effet D-π-A, et de ait do pe ett e d’a o t e la diff ence de

lo gueu s d’o de d’ issio e t e les diff e ts sol a ts.98 Dans ce but, nous avons voulu

engager 4ea dans une condensation de Knoevenagel avec du malononitrile. Toutefois, le

produit issu de la réaction a été le dérivé comportant le motif 2,6-dicyanoaniline 21, dont la

structure a été confirmée par analyse aux rayons X (Figure 38).

97 N. I. Nijegorodov, W. S. Downey, J. Phys. Chem. 1994, 98, 5639–5643. 98 C. Du, J. Chen, Y. Guo, K. Lu, S. Ye, J. Zheng, Y. Liu, Z. Shuai, G. Yu, J. Org. Chem. 2009, 74, 7322–7327;

A. Jacobson, A. Petric, D. Hogenkamp, A. Sinur, J. R. Barrio, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5572–5579; J. Yu,

Y. Shirota, Chem. Lett. 2002, 31, 984–985.

105

Schéma 56 Synthèse de 20 et 21 à partir de 4ea

Figure 38 Structure cristallographique de 21

Un mécanisme plausible pour expliquer la formation de ce produit inattendu issu de

la double addition de malononitrile est illustré sur le Schéma 57. La réaction commence

probablement pa l’additio , d’u ui ale t de alo onitrile, suivie par la condensation

d’u se o d ui ale t su l’ald h de, générant un intermédiaire carbanionique qui vient

piéger un groupe nitrile nouvellement introduit. Une réaromatisatio pa li i atio d’a ide

cyanhydrique génère finalement le produit 21. Ce produit inattendu est néanmoins

intéressant puisque les 2,6-dicyanoanilines sont connues pour être de bons fluorophores.99

99 S.-L. Cui, X.-F. Lin, Y.-G. Wang, J. Org. Chem. 2005, 70, 2866–2869; M. Józefowicz, J. R. Heldt, J.

Fluoresc. 2011, 21, 239–245; A. Zonouzi, Z. Izakian, K. Abdi, S. W. Ng, Helv. Chim. Acta 2016, 99, 355–360.

106

Schéma 57 Mécanisme de formation de 21

Enfin, la synthèse du produit « ouvert » s’est faite à pa ti de 1e (Schéma 58). 1e a

subi une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons pour conduire au dérivé nitrile 23 avec 80

% de e de e t. L’ato e d’azote de l’i dole a e suite t e z l , g a t 24 avec 72 %

de e de e t. Le hoi du g oupe e t e z le s’e pli ue pa ot e olo t de s th tise

un composé qui mime le mieux possible le composé 4ea mais qui ne serait toutefois pas

tricyclique. La réduction du nitrile en aldéhyde par du DIBAL-H a permis d’o te i 25 avec 66

% de e de e t. E fi , l’ald h de a t ho ologu e este 22 par réaction de Wittig,

délivrant 22 avec un rendement de 74 %. Cette synthèse en quatre étapes à partir de 1e a

pe is d’o te i 22 avec un rendement global de 28 %.

107

Schéma 58 Synthèse en 4 étapes de 22

3. Mesures de fluorescence

3.1. Tracés des courbes d’absorption UV

Une fois les composés synthétisés, nous avons pu passer aux mesures

photophysiques. La première expérience à effe tue est le t a des ou es d’a so ption

UV. Ce i a pe ett e e p e ie lieu de sa oi uelle est la lo gueu d’o de d’a so ptio

maximale de chaque composé, afin de pou oi e ite la ol ule à ette lo gueu d’o de

par la suite, lors des mesures de fluorescence. Ces courbes ont toutes été tracées à une

concentration de 10-5 mol.L-1 (Figure 39). Les courbes montrent également clairement que,

uel ue soit le o pos , le sol a t ’a uasi e t pas d’i flue e su la lo gueu d’o de

d’a so ptio a i ale a iatio s i f ieu es à . Il est à ote ue 4ea et 20 ont la

e lo gueu d’o de d’a so ptio a i ale d’e i o 400 nm, tandis que le composé 21

poss de u e lo gueu d’o de d’a so ptio a i ale l g e e t sup ieu e de et le

o pos ou e t u e lo gueu d’o de d’a so ptio a i ale de .

108

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,1

300 350 400 450 500

Ab

sorb

ance

Longueur d'onde (nm)

Absorbance de 4ea

Heptane

CCl4

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

MeOH

A

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

300 350 400 450 500

Ab

sorb

ance

Longueur d'onde (nm)

Absorbance de 20

Heptane

CCl4

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

MeOH

B

-0,02

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

300 350 400 450 500

Ab

sorb

ance

Longueur d'onde (nm)

Absorbance de 21

Abs Tol

Abs THF

Abs DCM

Abs ACN

Abs DMSO

Abs MeOH

C

109

Figure 39 Cou es d’a so a e da s 8 solvants différents de 4ea (A), de 20 (B), de 21 (C) et de 22 (D)

3.2. Tracés des courbes de fluorescence

L’ tape sui a te a t le t a des ou es de fluo es e e, ui o t aussi t

réalisées à une concentration de 10-5 mol.L-1 (Figure 41). Les courbes ci-dessous sont

o alis es pa appo t à u e des ou es d’ issio et o t e t u e des ou es

d’a so ptio , gale e t o alis e. Pa ailleu s, les ouleu s des ou es d’ issio

reflètent celles qui sont obser es isuelle e t pou ha ue sol a t, la lo gueu d’o de du

a i u d’ issio a été transformée en notation RVB et cette notation a été utilisée pour

la couleur de la courbe). Pour comparaison, la Figure 40 montre le composé 22 en solution

dans différents solvants sous lampe UV.

-0,02

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

0,18

300 350 400 450 500

Ab

sorb

ance

Longueur d'onde (nm)

Absorbance de 22

Heptane

CCl4

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

MeOH

D

110

Figure 40 Photographie montrant le composé 22 en solution dans les huit solvants choisis (de gauche à droite :

MeOH, DMSO, MeCN, DCM, THF, Toluène, CCl4, heptane) irradié à 365 nm

Le composé 4ea p se te des a i a d’ issio o p is e t e et , soit

u Δ de . Cet ald h de ’est pa ailleu s pas fluo es e t da s le tha ol. L’este

cyclique 20 est lui fluo es e t da s tous les sol a ts, a e des lo gueu s d’o de d’ issio

maximale a ia t de à , soit u Δ de 60 nm, donc un effet

solvatofluorochromique accru. Le dérivé de 2,6-di a oa ili e s’est l e t e u e

au aise so de sol atofluo o h o i ue, puis ue les lo gueu s d’o de d’ issio a i ale

e s’ te de t u’e t e et do su u Δ de seulement 27 nm. Par ailleurs, ce

dérivé de 2,6-di a oa ili e ’ tait solu le i da s l’hepta e, i da s le t t a hlo u e de

a o e. E fi , ’est pou le o pos ou e t 22 que les meilleurs résultats ont été obtenus,

puisque les maxima d’ issio so t pa tis su u e ga e de e t e et .

Les quatre composés présentent donc un solvatofluorochromisme positif.

-100

0

100

200

300

400

500

600

700

300 350 400 450 500 550 600

Inte

nsi

tée

no

rmal

isé

e (

u.a

.)

Longueur d'onde (nm)

Emission de 4ea normalisée / ACN

Abs

Heptane

CCl4

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

A

111

Figure 41 Cou es d’ issio da s les diff e ts sol a ts des o pos s 4ea (A), 20 (B), 21 (C) et 22 (D)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

350 400 450 500 550 600

Inte

nsi

té n

orm

alis

ée

(u

. a.)

Longueur d'onde (nm)

Emission de 20 normalisée / CCl4

Abs

Heptane

CCl4

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

MeOH

B

-100

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

300 400 500 600

Inte

nsi

tée

no

rmal

isé

e (

u.a

.)

Longueur d'onde (nm)

Emission de 21 normalisée / MeOH

Abs

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

MeOH

C

-100

0

100

200

300

400

500

600

300 350 400 450 500 550 600

Inte

nsi

tée

no

rmal

isé

e (

u.a

.)

Longueur d'onde (nm)

Emission de 22 normalisée /ACN

Abs

Heptane

CCl4

Toluène

THF

DCM

ACN

DMSO

MeOH

D

112

3.3. Détermination des rendements quantiques de fluorescence et

autres paramètres

A ce stade, les rendements quantiques de fluorescence ont été déterminés pour

chaque composé dans chaque solvant. Nous nous sommes servis de 3 solutions, de

concentrations égales à 1.10-6, 2.10-6 et 5.10-6 mol.L-1. Nous avons utilisé la quinine bisulfate

dissoute dans une solution à 0,1 mol.L-1 de H2SO4 comme standard. Tous nos rendements

quantiques sont donc relatifs à celui de la quinine bisulfate. Il est à noter que, pour le

composé 21, les résultats présentés dans la section précédente étant peu encourageants, les

e de e ts ua ti ues ’o t t d te i s ue da s le tolu e, le di hlo o tha e et le

tha ol et, ie u’ils soie t plutôt o s (24, 25 et 16 % respectivement), les études sur ce

o pos ’o t pas t pou sui ies. Le Tableau 4 récapitule : les valeurs des longueurs

d’o de d’a so ptio a i ale, les oeffi ie ts d’e ti tio olai e à la lo gueu d’o de

d’a so ptio a i ale, les lo gueu s d’o de des a i a d’ issio , les d pla e e ts de

Stokes et les rendements quantiques de fluorescence. Une observation rapide des

e de e ts ua ti ues i di ue ue da s le as de l’ald h de 4ea, les rendements

quantiques sont plus élevés pour les solvants de moyenne polarité. Ceci est un

comportement déjà observé pour des coumarines.100 L’este 20 est la molécule qui affiche

les eilleu s e de e ts ua ti ues, a e u e hute da s le tha ol. L’a se e du

troisième cycle dans 22 a un impact fortement négatif sur la fluorescence, puisque les

e de e ts aisse t fo te e t. Les oeffi ie ts olai es d’a so ptio se situe t e t e

et 15000 M-1.cm-1, avec les valeurs les plus hautes pour les composés à fort effet push-pull

20 et 22.

100 O. A. Kucherak, L. Richert, Y. Mély, A. S. Klymchenko, Phys. Chem. Chem. Phys. 2012, 14, 2292–2300.

113

Tableau 4 Synthèse des résultats de spectroscopie[a]

Abs,max [nm] [ 4 M-1 cm-1][b] Em,max [nm] Δ [ -1] φF [%] [c]

Solvant 4ea 20 22 4ea 20 22 4ea 20 22 4ea 20 22 4ea 20 22

Heptane 396 394 350

0,83 1,09 1,37

457 453 425

3371 3306 5042

0,2 38,0 16,1

CCl4 401 398 357

0,85 1,42 1,34

464 464 435

3386 3574 5023

2,1 45,2 2,1

Toluène 399 398 356

0,75 1,45 1,29

471 473 448

3831 3984 5768

3,1 49,7 2,3

THF 396 393 356

0,77 1,44 1,44

475 473 462

4200 4304 6445

3,0 42,2 3,2

CH2Cl2 400 396 355

0,81 1,29 1,31

494 485 474

4757 4634 7072

24,5 49,8 7,1

MeCN 392 391 355

0,74 1,40 1,36

502 497 494

5590 5455 7926

17,3 47,5 5,5

DMSO 398 395 365

0,70 1,43 1,28

504 503 498

5284 5436 7317

11,2 45,5 6,3

MeOH nd 393 357

nd 0,95 1,50

nd 513 512

nd 5952 8480

nd 21,9 2,2

[a] n.d. = non déterminé [b] oeffi ie ts d’e ti tio olai es al ul s pou la lo gueu d’o de d’a so ptio a i ale [c] rendements quantiques de fluo es e e elatifs à la ui i e isulfate e solutio da s l’a ide sulfu i ue à , ol.L-1

4. Corrélations entre les caractéristiques du milieu et les données

spectroscopiques

Le sol ato h o is e ta t d fi i pa la p op i t d’u e ol ule à ha ge de ouleur

en fonction de la polarité du milieu dans lequel elle se trouve, il semble cohérent de trouver

des relations entre les caractéristiques de chaque solvant et les données spectroscopiques

des composés. Les deux graphiques les plus couramment retrouvés dans la littérature sont la

ep se tatio g aphi ue de l’ uatio de Lippe t-Mataga et le tracé du déplacement de

“tokes e fo tio d’u pa a t e o ET(30).

4.1. Equation de Lippert-Mataga

La Figure 42 montre les tracés de Lippert-Mataga obtenus pour les composés 4ea, 20

et 22. De bonnes corrélations ont été trouvées pour tous les composés (R² de 0,87 à 0,91)

même si une légère déviation est détectable dans le méthanol. Cet effet est probablement

dû à des interactions spécifiques, comme la présence de liaisons hydrogène, entre le solvant

p oti ue et les ol ules. L’ uatio de Lippe t-Mataga confirme bien que le moment

dipolai e à l’ tat e it est sup ieu à elui à l’ tat fo da e tal. Da s e as, le

solvatofluorochromisme est positif.

114

Figure 42 Rep se tatio g aphi ue de l’ uatio de Lippe t-Mataga. Les R² sont de 0,89, 0,87 et 0,91 pour les

composés 4ea, 20 et 22 respectivement. Les coefficients directeurs des régressions linéaires sont

respectivement de 6322, 6590 et 9067

4.2. Maximum d’émission en fonction de l’ET(30)

La Figure 43 illustre les résultats obtenus pou le t a du a i u d’ issio e

fonction de l’ET(30) pour les trois composés 4ea, 20 et 22. Ce graphe indique que, lorsque la

pola it aug e te, le a i u d’ issio di i ue, do ue la lo gueu d’o de au

a i u d’ issio aug e te, d’où u sol atofluo o h o is e positif. Bie ue les

corrélations soient très bonnes, il est à noter que les données excluent les points concernant

le méthanol, dont les valeurs dévient fortement des droites de corrélation. Ces déviations

laissent supposer que des liaisons hydrogène sont formées entre le solvant et les composés

et ces interactions engendrent des déplacements supplémentaires, par ailleurs déjà

o se s pou d’aut es fluo opho es fo tio alis s pa u a o le.101

101 O. A. Kucherak, L. Richert, Y. Mély, A. S. Klymchenko, Phys. Chem. Chem. Phys. 2012, 14, 2292–2300; A.

S. Klymchenko, A. P. Demchenko, Phys. Chem. Chem. Phys. 2003, 5, 461–468.

115

Figure 43 T a du a i u d’ issio e fo tio de l’ET(30). Des régressions linéaires ont été effectuées et

les coefficients directeurs des droites sont donnés : Composé 4ea : -135 (R² = 0,97), composé 20 : -127 (R² =

0,93) et composé 22 : -220 (R² = 0,98)

5. Calculs théoriques

Des calculs DFT ont également été réalisés afin de rationnaliser la différence

significative de rendements quantiques de fluorescence entre les composés 20 et 22. A cette

fin, des calculs ont été menés avec le logiciel Gaussian09 dans la base de calcul B3LYP/6-

31G* (Figure 44). Dans les deux cas, les orbitales HOMO et LUMO se situent à des niveaux

d’ e gie o pa a les. L’ a t e g ti ue e t e la HOMO et la LUMO est l g e e t plus

important dans le cas de 20 (3,55 eV contre 3,35 eV pour 22). Ces calculs indiquent

clairement que, pour la HOMO, la densité électronique est principalement localisée sur la

partie indole (donneur) alors que dans le cas de la LUMO, les coefficients orbitalaires sont

plus le s su l’este o jugu a epteu . Cet effet est plus a u pou le o pos 22,

ce ui suppo te l’effet push-pull (D-π-A à l’ tat fo da e tal, do l’effet

solvatofluorochromique accru pour 22.

118

119

Partie 2

Synthèse énantiosélective de naphtalènes

tricycliques

120

121

Chapitre III

Synthèse organocatalysée asymétrique de

phénalènes

122

123

1. Introduction

Les naphtols sont des candidats qui se prêtent bien à l’alk latio de F iedel-Crafts.

Toutefois, il est sou e t essai e d’a ti e les deu pa te ai es de la a tio , à sa oi le

aphtol et l’ le t ophile. L’ le t ophile est e g al a ti pa u atal seu . Le aphtol

peut être activé également par le catalyseur, ou bien au o e d’u e aut e esp e

introduite dans le milieu, en quantité catalytique ou non. Cette partie ne traitera que

d’app o hes o ga o atal s es, et, de e fait, ’a o de a ue l’utilisatio de catalyseurs

bifonctionnels et de prolinols silylés.

Les catalyseurs bifonctionnels chiraux forment des liaisons hydrogène avec le

substrat et l’ le t ophile, a e a t les deu pa te ai es à p o i it l’u de l’aut e da s u e

poche chirale, orientant ainsi leur approche. Les acides phosphoriques peuvent interagir

avec les deux réactifs, au moyen du groupement phosphate (Figure 47). La discrimination

entre les faces des réactifs se fait à cause de la gêne stérique apportée par les substituants

du squelette binaphtyle.

Les thiourées et les squaramides sont des composés permettant la catalyse

bifonctionnelle (Figure 47). Ces catalyseurs possèdent une fonction amine tertiaire, et

peuvent former une liaison hydrogène avec le naphtol. D’aut e pa t, le g oupe e t thiou e

ou squaramide permet d’a ti e l’ le t ophile toujours par liaison hydrogène.

Figure 47 Représentation des deux types de catalyseurs bifonctionnels

D’u poi t de ue de la gios le ti it , il o ie t de faire la distinction entre le 1-

naphtol et le 2-naphtol. Le 1-naphtol possède une position ortho et une position para sur le

124

cycle substitué, donc a priori un mélange de régioisomères est attendu. Le catalyseur joue

alors un rôle important : s’il peut fo e u o ple e a e l’ le t ophile et le naphtol, la

réaction est orientée en ortho (Schéma 59). Sur cet exemple, le catalyseur est de type

thiourée/a i e te tiai e et o t e lai e e t l’age e e t des pa te ai es de la a tio ,

justifiant ainsi la régiosélectivité.

Schéma 59 Orientation de la seconde substitution du 1-naphtol en abse e gau he et p se e d oite d’u atal seu

o ple a t le aphtol et l’ le t ophile

Le 2-naphtol possède deux positions en ortho de la fonction alcool. La réaction de

substitution électrophile sur l’ato e de carbone 1 est favorisée par rapport à celle sur

l’ato e de a o e . Ce i est dû à la sta ilit elati e de l’i te diai e a tio el

carbocationique (Schéma 60).

Schéma 60 Régiosélectivité de la SEAr sur le 2-naphtol

125

2. Rappels bibliographiques sur la fonctionnalisation organocatalysée

de naphtols

La litt atu e o tie t de o eu e e ples d’alk latio de F iedel-Crafts.

Toutefois, parmi ces exemples, ceux décrivant des réactions organocatalysées sont limités.

Les e e ples d’alk latio s de F iedel-Crafts abordés dans cette section se classent en deux

catégories : les réactions d’alkylations de Friedel-Crafts de naphtols et les cascades

réactionnelles initiées par des réactions de Friedel-Crafts.

Un exemple, rapporté par Pedro et son groupe, présente un cas de réaction du 1-

naphtol avec le t ifluo op u ate d’ th le. La fonctionnalisation de naphtols ne constitue

u’u e pa tie de leu thodologie ui s’appli ue aussi à e tai s ph ols t s lectro-

enrichis. Un 1- aphtol et du t ifluo op u ate d’ th le so t is e solutio da s de l’ the

diéthylique en présence de 5 % mol. de catalyseur bifonctionnel de type squaramide/amine

tertiaire. La réaction a été menée à 0 °C pendant 2 heures. Un 1-naphtol-2-substitué

comportant un centre stéréogène est obtenu. Neuf exemples ont été réalisés, avec des

rendements compris entre 49 et 90 % et des excès énantiomériques variant de 91 à 99 %

(Schéma 61). 103

Schéma 61 Hydroxyalkylation de 1-naphtol

103 M. Montesinos-Magraner, C. Vila, G. Blay, I. Fernández, M. C. Muñoz, J. R. Pedro, Adv. Synth. Catal. 2015,

357, 3047–3051.

126

Plusieurs exemples relatent la réaction de naphtols avec des imines. En 2014,

Takizawa et son groupe se sont appuyés sur un catalyseur de type trisimidazoline. Cette

molécule, introduite à hauteur de 5 % mol., pe et d’a ti e u e aldi i e da s le ut

d’effe tue une alkylation de Friedel-Crafts asymétrique avec un 2-naphtol. Cette réaction

est menée dans le toluène à -15 °C pendant 12 à 96 heures. Vingt-deux 2-naphtols substitués

en position 1 ont été synthétisés avec des rendements allant de 17 à 100 % et des excès

énantiomériques variant de 0 à 99 % (Schéma 62).104

Schéma 62 Alkylation de Friedel-Crafts catalysée par une trisimidazoline

Les N-sulfonylimines constituent de bons électrophiles pour des alkylations de

Friedel-Crafts de 2-naphtols comme le prouvent les deux exemples suivants. Le premier est

un travail effectué par Chimni et son groupe. Des 2-naphtols ont été mis à réagir avec des

imines N-protégées par un groupement sulfonyle. Un dérivé estérifié de cupréine a été

employé comme catalyseur (5 % mol.) et la réaction a été réalisée dans le toluène à

température ambiante pendant 24 heures en présence de tamis moléculaire 4 Å. Seize

exemples viennent illustrer cette méthodologie par ailleurs appliquée à grande échelle (10

mmol) pour un des exemples. Des rendements compris entre 58 et 99 % (86 % à grande

échelle, 61 % après recristallisation) et des ratios énantiomériques allant de 74:26 à 99,5:0,5

(91:9 à grande échelle, 99,5:0,5 après recristallisation) ont été obtenus (Schéma 63, éq. 1).105

Le second exemple a été développé par Pedro et son groupe et implique des 2-naphtols ainsi

104 S. Takizawa, S. Hirata, K. Murai, H. Fujioka, H. Sasai, Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 5827–5830. 105 P. Chauhan, S. S. Chimni, Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 1636–1640.

127

que du 2,2-dioxyde de benzoxathiazine. Un dérivé de la cupréine a été utilisé à hauteur de

10 % mol. dans le 1,2-dichloroéthane à -20 °C pendant 36 ou 72 heures. Six composés ont

ainsi été synthétisés avec des rendements allant de 58 à 84 % et des excès énantiomériques

variant de 75 à 96 % (Schéma 63, éq. 2).106

Schéma 63 Deu e e ples d’alkylation de 2-naphtols par des N-sulfonylimines

U e e ple appo t pa Wa g et so g oupe fait tat d’u e alkylation de 1-naphtols

par des N-sulfonylimines. Des 1-naphtols ont été mis à réagir avec des aldimines N-tosylées.

Le catalyseur, introduit à hauteur de 10 % mol., est encore une fois un dérivé de la cupréine.

La réaction a été réalisée dans le toluène à 0 °C pendant 13 à 120 heures. Ceci a permis

d’o te i o pos s à pa ti de -naphtols avec des rendements compris entre 65 et 100

% et des excès énantiomériques allant de 80 à 96 % (Schéma 64).107

106 M. Montesinos-Magraner, R. Cantón, C. Vila, G. Blay, I. Fernández, M. C. Muñoz, J. R. Pedro, RSC Adv.

2015, 5, 60101–60105. 107 G. Liu, S. Zhang, H. Li, T. Zhang, W. Wang, Org. Lett. 2011, 13, 828–831.

128

Schéma 64 Alkylation de 1-naphtols par des N-toslyimines

Pedro et son groupe ont aussi publié un travail relatif à la réaction entre des 1- et 2-

naphtols et des i i es d i a t d’isati es. Un catalyseur bifonctionnel de type

thiourée/amine tertiaire a été introduit à hauteur de 2 % mol. pour les 1-naphtols et 10 %

mol. pour les 2-naphtols. Les réactions ont été menées dans le toluène à température

ambiante pendant 12 heures pour les 1-naphtols et 24 heures pour les 2-naphtols. Ces

conditions réactionnelles ont permis de synthétiser seize dérivés de 1-naphtol avec des

rendements allant de 78 à 99 % et des excès énantiomériques variant de 94 à 99 %. De la

même manière, onze dérivés de 2-naphtol ont été obtenus avec des rendements compris

entre 82 et 99 % et des excès énantiomériques variant de 75 à 99 % (Schéma 65).108

108 M. Montesinos-Magraner, C. Vila, R. Cantón, G. Blay, I. Fernández, M. C. Muñoz, J. R. Pedro, Angew.

Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6320–6324.

129

Schéma 65 Alkylation de 1- et 2-naphtols pa des i i es d i a t de l’isati e

Les dérivés de composés carbonylés ne sont pas les seuls électrophiles à avoir été

employés dans des alkylations de Friedel-Crafts. Deu e e ples d i e t l’utilisatio de

d i s a o l s α,β-insaturés comme électrophiles. Le premier exemple, rapporté par

Tan et son groupe met en jeu des 2-naphtols et des para-quinones afin de synthétiser des

composés de type biaryle présentant une hi alit a iale. L’ le t ophile est a ti pa u

catalyseur appartenant à la famille des acides phosphoriques. Cette molécule, introduite à 5

% mol., catalyse la réaction entre le 2-naphtol et la para-quinone effectuée dans le

dichlorométhane à -78 °C pendant 24 heures. Vingt-et-un exemples ont servi à illustrer le

ha p d’appli atio de la thode. Les o pos s o t t synthétisés avec des rendements

compris entre 60 et 90 % et des excès énantiomériques allant de 90 à 99 % (Schéma 66).109

109 Y.-H. Chen, D.-J. Cheng, J. Zhang, Y. Wang, X.-Y. Liu, B. Tan, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15062–15065.

130

Schéma 66 Synthèse de biaryles par alkylation de Friedel-Crafts

“ h eide et so g oupe o t d elopp u e thode d’alk latio de F iedel-Crafts

catalysée par un acide phosphorique et mettant en jeu un 2- aphtol ai si u’u

e zh d lal ool. L’ le t ophile est g in situ par déshydratation du benzydrylalcool en

méthylène quinone. Le atal seu pe et do à la fois la d sh d atatio et l’a ti atio de la

cétone réactive. La réaction a lieu dans le dichlorométhane en présence de tamis

moléculaire 4 Å et 5 % mol. de catalyseur, à température ambiante pendant 4 à 6 heures.

Treize exemples ont été réalisés avec des rendements variant de 90 à 96 % et des ratios

énantiomériques allant de 87:13 à 99:1 (Schéma 67).110

Schéma 67 Alkylation de Friedel-Crafts de 2-naphtols par des benzhydrylalcools

110 S. Saha, S. K. Alamsetti, C. Schneider, Chem. Commun. 2015, 51, 1461–1464.

131

U e aut e lasse d’ le t ophiles est aussi décrite dans la littérature comme adaptée

pour des alkylations de Friedel-Crafts avec des naphtols : les nitrooléfines. Nagasawa et son

g oupe o t d elopp u e thodologie d’alk latio de Friedel-Crafts de naphtols avec des

nitrooléfines, six exemples font intervenir des naphtols. En mélangeant un naphtol, une

nitrooléfine et 5 % mol. d’u atal seu de t pe thiou e/guanidine dans le toluène à

température ambiante pendant 12 ou 24 heures, six naphtols substitués ont été obtenus.

Les quatre exemples à partir du 2-naphtol ont conduit aux produits attendus avec des

rendements allant de 84 à 99 % et des excès énantiomériques compris entre 84 et 93 %. Les

deux exemples à partir du 1- aphtol o t pe is d’o te i les o pos s souhait s a e des

rendements de 77 et 78 % et des excès énantiomériques de 82 et 83 % respectivement

(Schéma 68).111

Schéma 68 Alkylation de naphtols par des nitrooléfines

Dès 2007, Chen et son groupe ont publié la même approche entre des 2-naphtols et

des nitrooléfines, également catalysée par une molécule bifonctionnelle thiourée/amine

tertiaire. Un 2-naphtol a été mis à réagir avec une nitrooléfine en présence de 10 % mol. de

catalyseur, dans le toluène avec du tamis moléculaire 4 Å, à -50 °C pendant 96 heures. Treize

dérivés de 2-naphtol ont ainsi pu être formés avec des rendements allant de 69 à 83 % et

des excès énantiomériques compris entre 85 et 95 % (Schéma 69).112

111 Y. Sohtome, B. Shin, N. Horitsugi, R. Takagi, K. Noguchi, K. Nagasawa, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49,

7299–7303. 112 T.-Y. Liu, H.-L. Cui, Q. Chai, J. Long, B.-J. Li, Y. Wu, L.-S. Ding, Y.-C. Chen, Chem. Commun. 2007,

2228–2230.

132

Schéma 69 Aut e e e ple d’alk latio de -naphtols par des nitrooléfines

3. Annélations organocatalysées de naphtols

Il est possible de construire des composés polycycliques, en particulier des dérivés

polycycliques de naphtol, grâce à des stratégies de cascades réactionnelles basées sur la

réaction d’alk latio de F iedel-Crafts. Alemán et son groupe ont travaillé sur le

développement de ce type de stratégie. Une cascade alkylation de Friedel-Crafts/SN2

intramoléculaire entre une α-bromonitrooléfine et un 2-naphtol a conduit à un produit

tricyclique. Le catalyseur employé est bifonctionnel de type squaramide/amine tertiaire,

introduit à hauteur de 10 % mol., et la réaction a été menée avec 1,5 équivalents d’a tate

de sodium dans le chloroforme à 0 °C. Le champ d’appli atio de la méthodologie a été

étudié à travers treize exemples. Les rendements décrits varient de 45 à 94 %. Seuls les

diastéréomères trans ont été formés avec des excès énantiomériques compris entre 87 et 98

% (Schéma 70).113

113 C. Jarava-Barrera, F. Esteban, C. Navarro-Ranninger, A. Parra, J. Alemán, Chem. Commun. 2013, 49, 2001–2003.

133

Schéma 70 Utilisatio d’α-bromonitrooléfines dans des cascades cyclisantes

Toutes les as ades a tio elles de ette pa tie, à l’i age de l’e e ple p de t,

o pte t u e tape as e su la u l ophilie de l’ato e d’oxygène du naphtol afin de créer

le troisième cycle. Par co t e, ho is l’e e ple a o d i-dessus, les autres exemples de

cascades réactionnelles cyclisantes, dont une étape est une alkylation de Friedel-Crafts

asymétrique, font intervenir des oléfines appauvries autres que des nitrooléfines. Les

e e ples s’appu ant sur des catalyseurs contenant un motif thiourée se o t d’a o d t ait s.

Ainsi Zhao et son groupe ont reporté la réaction de 2-naphtols avec des dicyanooléfines.

Cette as ade se o pose d’u e alk latio de F iedel-C afts sui ie d’u e lisatio pa

addition nucléophile du naphtol sur un des nitriles. La réaction est catalysée par une

thiourée bifonctionnelle présente à 20 % mol., est a été réalisée dans le dichlorométhane à

température ambiante avec du tamis moléculaire 4 Å pendant 6 à 48 heures. Quinze

e e ples o t pe is d’illust e ette thodologie, ui a o duit au p oduits atte dus

avec des rendements allant de 19 à 98 % et des excès énantiomériques compris entre 56 et

90 % (Schéma 71). La méthodologie a également été étendue à une approche multi-

composants pour laquelle la dicyanooléfine est générée in situ par condensation de

malononitrile sur un aldéhyde. Les rendements et excès énantiomériques sont toutefois plus

faibles.114

114 X.-S. Wang, G.-S. Yang, G. Zhao, Tetrahedron:Asymmetry 2008, 19, 709–714.

134

Schéma 71 Cascade réactionnelle entre une dicyanooléfine et un 2-naphtol

Zhang et son groupe ont décrit une cascade réactionnelle de type alkylation de

Friedel-Crafts /trans-estérification/décarboxylation entre des 2-naphtols et des alkyl- ou

a lid es d’a ide de Meld u e a t à des analogues de la splitomycine. 10 mol % de

thiourée bifonctionnelle ont été ajoutés aux deux substrats en solution dans le 1,2-

dichloroéthane en présence de tamis moléculaire 4 Å et la réaction a été laissée à réagir 20

heures à 40 °C. Seize analogues de la splitomycine ont pu être synthétisés avec des

rendements allant de 62 à 99 % et des excès énantiomériques variant de 4 à 79 % (la

configuration du centre stéréogène de l’ a tio e ajo itai e ’est toutefois pas

précisée) (Schéma 72).115

Schéma 72 “ th se d’a alogues de la splito i i e pa as ade a tio elle

115 J.-Y. Wang, H. Zhang, Y.-H. Liao, W.-C. Yuan, Y.-J. Feng, X.-M. Zhang, Synlett 2012, 23, 796–800.

135

Un autre exemple impliquant de la catalyse non covalente a été publié par Yang et

son groupe. Une cascade réactionnelle de type alkylation de Friedel-Crafts / hémi-

acétalisation a été développée. Elle est sui ie d’u e tape de d sh d atatio atal s e pa

de l’a ide sulfu i ue s ue e onotope) et conduit à des composés à squelette

tricyclique. Un 2-naphtol et un α-cétoester β, -insaturé ont été mis en réaction en présence

de 20 % mol. de thiourée bifonctionnelle, dans le dichlorométhane à température ambiante

pendant 6 à 48 heures. Une fois la réaction terminée, de l’a ide sulfu i ue o e t e

quantité catalytique a été ajouté et le milieu réactionnel a été agité 30 minutes

supplémentaires à température ambiante. Quinze composés tricycliques ont ainsi été

obtenus avec des rendements variant de 51 à 91 % et des excès énantiomériques allant de

57 à 90 % (Schéma 73).116

Schéma 73 Cascade réactionnelle entre un 2-naphtol et un α-cétoester β, -insaturé

Wang et son groupe ont appliqué une cascade alkylation de Friedel-Crafts / hémi-

acétalisation à des 1-naphtols afin de synthétiser des chromanes. Un catalyseur de type

thiourée bifonctionnelle de structure dérivant de la colophane a été employé. Les deux

substrats, introduits avec 10 % mol. de atal seu , o t agi da s l’ the di th li ue à

température ambiante pendant 36 heures. Quatorze chromanes ont été obtenus sous forme

d’u seul diast o e atio diast o i ue sup ieur à 20:1) avec des rendements

116 X.-S. Wang, C.-W. Zheng, S.-L. Zhao, Z. Chai, G. Zhao, G.-S. Yang, Tetrahedron:Asymmetry 2008, 19,

2699–2704.

136

compris entre 76 et 85 % et des excès énantiomériques allant de 82 à 96 % en valeur absolue

(Schéma 74).117

Schéma 74 Synthèse de chromanes par cascade réactionnelle

Les catalyseurs bifonctionnels thiourée/amine tertiaire ne sont pas les seuls

employés lors de cascades réactionnelles cyclisantes basées sur une a tio d’alkylation de

Friedel-Crafts. L’utilisation d’a i ocatalyseurs est présentée dans les trois exemples

suivants.

Un de ces exemples a été publié par Bencivenni et son groupe et est basé sur de

l’a ti atio i i iu . Des 1- et 2-naphtols ont été additionnés su des to es li ues α,β-

insaturées. Une cascade réactionnelle de type alkylation de Friedel-Crafts/hémi-acétalisation

en conditions acides a conduit à un bicycle fusionné au naphtalène de départ. La réaction a

été effectuée en présence de 20 % mol. de 9-amino-9-(deoxy)épi-quinine et 40 % mol.

d’a ide -nitrosalicylique, dans le toluène à 40 °C pendant 72 heures. Quatorze composés au

total (sept à partir de 1-naphtols et sept à partir de 2-naphtols) ont été synthétisés ainsi,

avec des rendements allant de à %, sous fo e d’u seul diast o e, a e des

excès énantiomériques compris entre 60 et 96 % (Schéma 75).118

117 X. Jiang, L. Wu, Y. Xing, L. Wang, S. Wang, Z. Chen, R. Wang, Chem. Commun. 2011, 48, 446–448. 118 E. Paradisi, P. Righi, A. Mazzanti, S. Ranieri, G. Bencivenni, Chem. Commun. 2012, 48, 11178–11180.

137

Schéma 75 Alkylation de Friedel-Crafts pa u e to e li ue α,β-insaturée

Wang et son groupe ont reporté la synthèse de chromanes par cascade réactionnelle

de type alkylation de Friedel-Crafts/hémi-acétalisation entre des 1-naphtols et des aldéhydes

α,β-insaturés. Les aminocatalyseurs utilisés sont des prolinols silylés. Un co-catalyseur est

a oi s essai e et peut t e soit u a ide, pou fa ilite la fo atio de l’io i i iu ,

soit u e ase, afi d’a ti e le aphtol e le faisa t passe sous sa fo e aphtolate. La

catalyse par activation iminium grâce au atal seu d’Ha ashi-Jørgensen a été retenue pour

cette méthodologie. La cascade réactionnelle a été développée en présence de 10 % mol. de

catalyseur et 10 % mol. d’a ide ortho-nitrobenzoïque, dans le toluène avec 15 % mol. d’eau,

à température ambiante pendant 24 à 84 heures. Seize chromanes ont été synthétisés avec

des rendements variant de 63 à 93 %, des ratios diastéréomériques allant de 2:1 à 5:1 et des

ratios énantiomériques compris entre 86:14 et 95:5 (Schéma 76).119

119 L. Hong, L. Wang, W. Sun, K. Wong, R. Wang, J. Org. Chem. 2009, 74, 6881–6884.

138

Schéma 76 Formation de chromanes par cascade réactionnelle cyclisante

Enfin Jørgensen et son groupe ont aussi publié une synthèse de chromanes. Des 1-

naphtols et des ald h des α,β, , -insaturés ont été mis en réaction et une cascade de type

alkylation de Friedel-Crafts/oxa-Michael a ainsi été réalisée. L’alk latio du aphtol sur sa

position 2 correspond à une addition 1,6 su l’ le t ophile. Elle est sui ie d’une addition 1,4

cyclisante de t pe additio d’o a-Michael de l’ato e d’oxygène du napthol. Cette cascade

par double activation iminium est réalisée en présence de 20 % mol. de catalyseur de type

diarylprolinol et 5 % mol. de DABCO, dans le chloroforme, à 4 °C pendant 24 heures. Une

du tio de l’ald h de e al ool a t effe tu e de a i e s ue tielle a e du NaBH4.

Huit chromanes ont été synthétisés avec des rendements compris entre 63 et 91 %, des

ratios diastéréomériques allant de 4 :1 à 16 :1 et des excès énantiomériques variant de 96 à

99 % (Schéma 77).120 Ce de ie e e ple est d’auta t plus i t essa t ue ’est de es

conditions réactionnelles que nous nous sommes inspirés pour développer notre cascade

présentée dans la partie suivante.

120 P. H. Poulsen, K. S. Feu, B. M. Paz, F. Jensen, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8203–8207.

139

Schéma 77 Cascade réactionnelle alkylation de Friedel-Crafts/oxa-Michael

Cette partie montre u’il est possi le de o st ui e des pol h t o les pa des

cascades réactionnelles basées sur une a tio d’alkylation de Friedel-Crafts. Toutefois,

aucune st at gie si ilai e pe etta t d’a outi à des pol les a o s ’a t appo t e

dans la littérature.

4. Notre projet

L’a s à des st u tu es a o ati ues fo tio alisées par des groupements chiraux peut

s’a e utile. Deux composés naturels possèdent ce type de structure : la

phénylphénalénone121 et le monolatérol122 (Figure 48). Ce sont tous les deux des

phytoalexines, molécules accumulées à des fins défensives par une plante en réponse à une

attaque par un micro-organisme. Certaines de ces phytoalexines, tel le resvératrol (Figure

48), naturellement présent dans le raisin, la rhubarbe, le a ao et l’a a hide, o t des

propriétés cardioprotectrices.123

121 J. C. del Río, J. Jiménez-Barbero, M. I. Chávez, M. Politi, A. Gutiérrez, J. Agric. Food Chem. 2006, 54,

8744–8748. 122 D. Hölscher, M. Reichert, H. Görls, O. Ohlenschläger, G. Bringmann, B. Schneider, J. Nat. Prod. 2006, 69,

1614–1617. 123 E. N. Frankel, A. L. Waterhouse, J. E. Kinsella, The Lancet 1993, 341, 1103–1104.

140

Figure 48 Structures de quelques phytoalexines

La synthèse du squelette phénalène est peu décrite dans la littérature et repose

essentiellement sur des a tio s d’acylations de Friedel-Crafts.124 Le seul exemple

catalytique fait intervenir une atal se à l’o .125 Au u e de es thodes ’est as t i ue

et il ’e iste do au u e oie d’a s pa lisatio st os le ti e à des o pos s

comme le monolatérol et la phénylphénalénone. Ceci nous a incité à tester notre cascade

réactionnelle basée sur de la double activation iminium/énamine décrite dans la partie I sur

des dérivés de naphtol. Nous avons alors envisagé une cascade de type alkylation de Friedel-

Crafts/aldolisation à partir de dérivés de 2-naphtols 26 présentant une fonction aldéhyde en

position 8 (Schéma 78).

Schéma 78 Projet

5. Choix et synthèse du substrat

Nous avons choisi de travailler avec le substrat 26a pour des raisons pratiques : la

s th se de e o pos s’effe tue e deu tapes à pa ti du , -dihydroxynaphtalène

124 K. Goto, T. Kubo, K. Yamamoto, K. Nakasuji, K. Sato, D. Shiomi, T. Takui, M. Kubota, T. Kobayashi, K.

Yakusi, J. Ouyang, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1619–1620; D. H. Reid, Q. Rev. Chem. Soc. 1965, 19, 274–302. 125 P. Nun, S. Gaillard, A. Poater, L. Cavallo, S. P. Nolan, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 101–104.

141

(Schéma 79).126 Cette synthèse débute par une acylation de Friedel-Crafts à partir du 2,7-

dih d o aphtal e et de t i th lo thofo iate e p se e d’a ili e. Lo s ue es t ois

o pos s so t hauff s à °C sa s sol a t pe da t heu es, l’i i e 28 est produite avec

52 % de e de e t. U e se o de tape d’h d ol se da s l’eau a e ui ale ts de soude

à eflu pe da t heu es sui ie d’u t aite e t a ide e au o pos 26a avec 86 % de

rendement.

Schéma 79 Synthèse du substrat 26a

6. Optimisation

Nous a o s d’a o d test ot e a tio e t e 26a et le cinnamaldéhyde 2a dans les

conditions décrites pour la cascade alkylation de Friedel-Crafts/oxa-Michael décrite par

Jørgensen : 2 équivalents de naphtol et 1 équivalent de cinnamaldéhyde ont été agités

pendant 64 heures dans du chloroforme en présence de 20 % mol. de atal seu d’Ha ashi-

Jørgensen (3a) et 5 % mol. de DABCO. Nous avons alors obtenu le produit 27aa avec un

e de e t de % et % d’e s a tio ique (Tableau 5, entrée 1). Le faible

rendement est lié à la conversion incomplète : 50 %. Nous avons ensuite cherché à optimiser

ces conditions réactionnelles. Les résultats sont reportés dans le Tableau 5.

126 J.-F. Briere, R. Lebeuf, V. Levacher, C. Hardouin, J.-P. Lecouve, Novel Method for the Synthesis of 7-Methoxy-

Naphthalene-1-Carbaldehyde and Use Thereof in the Synthesis of Agomelatine, 2015, FR3014433 (A1) Abrégé du document correspondant WO2015082848 (A2).

142

Tableau 5 Optimisation des conditions réactionnelles[a]

Entrée Ratio

26a:2a Catalyseur Solvant Base

Rendement [%]

Excès énantiomérique

[%][b]

1 2:1 3a CHCl3 DABCO 38 91 2 2:1 3b CHCl3 DABCO 31 74 3 2:1 3c CHCl3 DABCO 28 94

4[c] 2:1 7 CHCl3 - 0 N.d. 5[d] 2:1 3c CHCl3 DABCO 41 88 6 2:1 3c MeCN DABCO N.d. N.d. 7 2:1 3c Toluène DABCO 38 97 8 2:1 3c THF DABCO 11 82 9 2:1 3c Toluène Pyridine 26 97

10 2:1 3c Toluène N,N-DMA[e] 9 97 11 2:1 3c Toluène NEt3 38 97 12 2:1 3c Toluène K2CO3 36 97 13 1:2 3c Toluène NEt3 60 97

14[f] 1:2 3c Toluène NEt3 61 95 15 1:2 3c Acétone NEt3 23 54 16 1:2 3c i-PrOH NEt3 60 63 17 1:2 3c AcOEt NEt3 75 78

18 1:2 3c Toluène:AcOEt

7:3 NEt3 82 84

[a] Conditions réactionnelles : , ol de a tif li ita t ui ale t , ui ale ts de l’aut e a tif, % mol. de catalyseur, 5 % mol.

de base, 64 heures, TA, sauf indications contraires. N.d. = non déterminé. [b] L’e s énantiomérique a été déterminé par HPLC chirale. [c] Dans ce cas, la réaction a été menée avec 20 % mol. de catalyseur 7, 20 % mol. de HCl ajoutés en tant que solution à 4N dans le 1,4-

dioxane à la place de la base. [d] Dans ce cas, la réaction a été effectuée à 50 °C pendant 40 heures. [e] N,N-DMA = N,N-diméthylaniline [f] Da s e as, ui ale t d’eau a t ajout .

143

Nous a o s o e pa tudie l’i flue e du atal seu : le catalyseur fluoré 3b a

mené à 27aa avec un rendement de 31 % et un excès énantiomérique plus faible de 74 %

e t e . La e sio du atal seu d’Ha ashi-Jø ge se pou la uelle l’al ool du p oli ol est

sous fo e d’ the de tert-butyldiméthylsilyle (TBS) 3c a conduit à 27aa avec 28 %

e de e t et % d’e s a tio i ue e t e . L’i idazolidi o e 7 en conditions

a ides ’a pas pe is d’o te i le p oduit 27aa e t e . Da s le ut d’o te i u e s

énantiomérique le plus élevé possible, nous avons sélectionné le catalyseur 3c pour la suite.

Nous avons ensuite fait varier la température : en passant à 50 °C pendant 40 heures, 27aa a

t p oduit a e % de e de e t et % d’e s a tio i ue e t e . Nous a o s

aussi essa d’aut es sol a ts e ep e a t les o ditio s de l’e t e . La a tio

effectuée dans l’a to it ile ’a pas pe is d’isole le o pos 27aa (conversion de 9 %)

(entrée 6). Lorsque du toluène est utilisé, le produit 27aa est isolé avec 38 % de rendement

et % d’e s a tio i ue e t e . Qua d la a tio est e e da s le THF, elle

fournit le produit 27aa avec 11 % de rendement et un excès énantiomérique de 82 % (entrée

8). Nous avons ensuite décidé de changer la base. Lorsque le DABCO est remplacé par de la

pyridine, 27aa est o te u a e % de e de e t et % d’e s a tio ique (entrée

. L’utilisatio de N,N-diméthylaniline a mené à 27aa avec 9 % de rendement et 97 %

d’e s a tio i ue e t . Qua d de la t i th la i e a t utilis e, les es

sultats u’a e le DABCO o t t o te us e t e . Lo s ue du K2CO3 remplace le

DABCO, 27aa est o te u a e % de e de e t et % d’e s a tio i ue e t e

12). Nous avons retenu la triéthylamine comme base. Nous avons également décidé

d’i e se le atio su st at: i a ald h de : au lieu de 2:1, nous sommes passés à 1:2. Ceci

ous a pe is d’o te i 27aa a e % de e de e t et % d’e s a tio i ue, la

o e sio atteig a t % e t e . Nous a o s alo s essa d’ajoute u ui ale t

d’eau da s le ilieu a tio el et 27aa a été généré avec 61 % de rendement et 95 %

d’e s a tio i ue e t e . La faible solubilité, à la fois du substrat et du produit

dans le toluène nous a amenés à tester différents solvants plus polaires afin de contourner

e p o l e. La a tio effe tu e da s l’a to e a conduit à 27aa avec 23 % de rendement

et % d’e s a tio i ue e t e . Lo s ue de l’iso-propanol sert de solvant, 27aa

est isol a e % de e de e t et % d’e s a tio i ue e t e . “i la a tio

est e e da s l’a tate d’ th le, 27aa est p oduit a e % de e de e t et % d’e s

144

énantiomérique (entrée 17). Nous avons finalement testé un mélange toluène:acétate

d’ th le a e le atio le plus g a d possi le en faveur du toluène afin de solubiliser les

composés sans nuire à l’e s a tio i ue. Nous avons travaillé avec un mélange

toluène :a tate d’ th le :3, menant à 27aa avec un rendement de 82 % et un excès

énantiomérique de 84 %(entrée 18). Dans le but de conserver un excès énantiomérique le

plus élevé possible, nous a o s opt pou les o ditio s de l’e t e .

Le mécanisme proposé pour la cascade est le suivant (Schéma 80).

Schéma 80 Mécanisme de la réaction

Le atal seu se o de se su l’ald h de α,β-insaturé pour former un ion iminium

intermédiaire A. La p se e d’u e ase da s le ilieu a tio el pe et de d p oto e

le naphtol afin de le rendre plus nucléophile. Le aphtolate s’additio e alo s su l’i inium

A, o duisa t à l’i te diai e B. L’intermédiaire B se réaromatise en napthol C possédant

une fonction énamine. La fonction énamine réagit de manière intramoléculaire avec

145

l’ald h de pou e e à l’i te diai e D. U e li i atio ai si u’u e h d olyse du

groupement iminium génèrent le produit final et régénèrent le catalyseur.

7. Synthèse du substrat 26b

Un second substrat, 26b, a t s th tis da s le ut d’ tudie le ha p

d’appli atio de la thode. Ce substrat a été obtenu en 3 étapes à partir de 28 (Schéma

81).

Schéma 81 Synthèse de 33b

Le composé 28 a d’a o d t tos l pa du hlo u e de tos le e p se e de

triéthylamine dans du dichlorométhane à température ambiante pendant 24 heures. Une

h d ol se a ide da s le THF à °C pe da t i utes a pe is d’o te i l’ald h de 29 de

manière quantitative. Un des deux groupements tosylate de 29 a été enlevé par une

méthode pallado-catalysée. Le composé 29, t ait pa de l’a ide fo i ue e p se e de

ua tit s atal ti ues d’a tate de palladiu et de bis(diphénylphosphino)propane et de

triéthylamine dans du toluène à 50 °C pendant 24 heures a permis de synthétiser 30 avec un

rendement de 83 %. Enfin, une déprotection de 30 pa de l’h d o de de potassiu da s

l’ tha ol pe da t heu es à te p atu e a ia te a fou i 26b avec un rendement de 46

%.

146

8. Etude du champ d’application

Nous avons appliqué notre méthode à plusieurs substrats. Dix-neuf composés au

total ont été synthétisés (Schéma 82). Des cinnamaldéhydes diversement substitués en

position para ont d’a o d t test s. La atu e de e su stitua t ’a pa ailleu s u’u fai le

i pa t su l’issue de la action, bien que les substituants électro-attracteurs, tels le nitro

(27ab, % de e de e t et % d’e s a tio i ues , se le t o dui e à de

meilleurs résultats que les substituants électro-donneurs, comme le méthoxy (27ac, 42 % de

rendement, 90 % d’e s a tio i ue . Les su stitua ts halog s o duise t

gale e t à de o s sultats, et e, uelle ue soit la atu e de l’halog e. Le o pos

fluoré 27ad a été synthétisé avec un rendement de 48 % et un excès énantiomérique de 93

%, les composés chloré 27ae et bromé 27af ont été obtenus avec les mêmes rendement (51

% et e s a tio i ue % . La p se e d’u e ha e alk le su l’a o ati ue du

cinnamaldéhyde est bien tolérée, comme en témoigne le composé para-iso-propyle 27ag,

formé avec un rendement de 60 % et un excès énantiomérique de 92 %, bien que le

composé para-tolyle 27ah ’ait t p oduit u’a e u e de e t de % pou u e s

énantiomérique de 92 %. ).

147

Schéma 82 Exemples impliquant des cinnamaldéhydes para-substitués

Deux composés substitués en méta ont ensuite été employés. Le composé méta-

chloro 27ai a été généré avec un rendement de 53 % et un excès énantiomérique de 95 %

tandis que le composé méta-méthoxy 27aj a été produit avec un rendement de 64 % et un

excès énantiomérique de 94 %. Par contre, la présence de groupements en ortho du

cinnamaldéhyde est défavorisante pour cette réaction. En effet, le composé ortho-chloro

27ak a été obtenu avec un rendement de 41 % et un excès énantiomérique de 66 %, le

composé ortho-méthoxy 27al a été formé avec un rendement de 58 % et un excès

énantiomérique de 65 % et pour le composé très encombré ortho-biphényle 27am, le

e de e t tait de % et l’e s a tio i ue de %. Il semblerait que la réaction

soit se si le à la g e st i ue a e , d’u ôt l’al ool et, de l’aut e, l’ald h de. D’aut es

exemples sont décrits sur le Schéma 83. Lorsque le substituant est de type naphtyle, cette

observation se vérifie : le 1-naphtyl (composé 27an), plus encombré en ortho, a été obtenu

avec un rendement de 32 % et un excès énantiomérique de 82 % tandis que le composé 2-

148

naphtyl (27ao), moins encombré, a été synthétisé avec un rendement de 35 % et un excès

énantiomérique de 98 %. La réaction fonctionne avec un substituant hétéro-aromatique de

type thiophène puisque le composé 27ap a été formé avec un rendement de 36 % et un

excès énantiomérique de 90 %. Les aldéhydes α,β-insaturés de type alkyle semblent moins

ie tol s, o e l’atteste le o pos 27aq obtenu à partir du crotonaldéhyde (2q) avec

% de e de e t et % d’e s a tio i ue. E fi , deu o pos s o t t

synthétisés à partir du substrat 26b, le composé phényle 27ba et le composé para-

méthoxyphényle 27bc avec des rendements respectifs de 75 et 34 % et des excès

énantiomériques de 91 et 82 % respectivement.

Schéma 83 E e ples illust a t l’ te due de la thode

La structure de nos produits a été confirmée grâce à un cliché de diffraction aux

rayons X obtenus dans le cas 27an (alors synthétisé en série racémique). Dans la maille, trois

molécules ont co- stallis a e u e ol ule d’a to e (Figure 49).

149

Figure 49 Maille de cristaux de 27an

9. Perspective

Les structures du monolatérol et du composé 27ba sont proches. Il semble

e isagea le d’a de au o olat ol à pa ti de 27ba en quelques étapes de

modifications fonctionnelles : l’i t odu tio du se o d al ool, u e d a o latio et u e

du tio de la dou le liaiso . L’i t odu tio du se o d al ool pou ait se fai e selo u e

méthode en deux étapes décrite par le groupe de Gevorgyan.127 L’al ool e ista t se ait silylé

pa u g oupe e t sil lo , ui, pa a tio atal s e au palladiu sui ie d’u e

d p ote tio , pe ett ait d’i stalle le se o d al ool. E e ui o e e la d a o latio ,

diverses méthodes basées sur de la catalyse au rhodium128 ou au palladium129 ont été

rapportées dans la littérature. Enfin, la réduction de la double liaison pourrait être effectuée

par une hydrogénation au palladium sur charbon (Schéma 84).

127 C. Huang, N. Ghavtadze, B. Chattopadhyay, V. Gevorgyan, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17630–17633. 128 B. Gutmann, P. Elsner, T. Glasnov, D. M. Roberge, C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11557–11561. 129 T. Hattori, R. Takakura, T. Ichikawa, Y. Sawama, Y. Monguchi, H. Sajiki, J. Org. Chem. 2016, 81, 2737–2743; Y.-B. Huang, Z. Yang, M.-Y. Chen, J.-J. Dai, Q.-X. Guo, Y. Fu, Chem. Sus. Chem. 2013, 6, 1348–1351;

A. Modak, A. Deb, T. Patra, S. Rana, S. Maity, D. Maiti, Chem. Commun. 2012, 48, 4253–4255.

150

Schéma 84 Perspective de synthèse du monolatérol

10. Conclusion

Ce chapitre présente une nouvelle méthode de synthèse asymétrique de phénalènes

poly-fo tio alis s. Cette thode est as e su l’utilisatio d’u a i o atal seu pou

effectuer une cascade réactionnelle de type alkylation de Friedel-Crafts/aldolisation. Cette

méthode a été illustrée grâce à la synthèse de 19 composés, obtenus avec des rendements

compris entre 10 et 75 % et des excès énantiomériques compris entre 12 et 98 %. Elle

pou ait o stitue u e oie d’a s à des o pos s atu els tel le o olat ol, ie ue

des transformations à partir du composé 27ba soient encore à réaliser.

151

Conclusion générale

152

153

Les travaux présentés dans ce manuscrit avaient pour objectif la mise au point de

séquences monotopes aminocatalysées permettant de construire des composés

pol li ues a tioe i his. L’effi a it des thodes e as ade d ites epose su la

o i aiso des deu odes d’a ti atio sulta t de la o de satio d’un

aminocatalyseur sur un aldéhyde α,β-insaturé. Par ailleurs, les propriétés photophysiques de

certains composés ont été mises en évidence et ont été caractérisées.

Da s le p e ie hapit e, u e as ade a tio elle as e su u e additio d’aza-

Mi hael sui ie d’u e aldolisatio et crotonisation entre un aldéhyde α,β-insaturé et un

i dole ou i dazole a t d elopp e. Cette st at gie a pe is d’a de à des a hite tu es

tricycliques avec de bons rendements et excès énantiomériques (Schéma 85). Ces motifs se

retrouvent dans certains composés naturels et possèdent des propriétés de fluorescence.

Schéma 85 Résumé des résultats du premier chapitre

Des études plus approfondies des propriétés de fluorescence de certains composés

obtenus dans le premier chapitre ont été réalisées. Elles ont révélé le comportement

sol atofluo o h o i ue de telles ol ules. D’aut es a alogues o t t s th tis s afi de

pou oi tudie l’i flue e de e tai s g oupements fonctionnels sur les propriétés

solvatofluorochromiques et les optimiser. Certaines données essentielles à la description de

e ph o e o e les lo gueu s d’o de a i ales d’a so ptio et d’ issio ai si ue

les rendements quantiques de fluorescence ont été mesurées. Ces résultats, présentés dans

le deuxième chapitre, ont été appuyés par une approche théorique afin de rationnaliser

certains résultats.

154

Dans le troisième chapitre la construction de composés tricycliques entièrement

carbonés a été développée. Une cascade réactionnelle de type alkylation de Friedel-

Crafts/aldolisation/crotonisation partant de 2-naphtols a été mise au point. Des dérivés de

phénalène ont ainsi été obtenus avec des rendements moyens à bons et de très bons excès

énantiomériques (Schéma 86).

Schéma 86 Résultats du chapitre III

Cette stratégie de ait pe ett e d’a de à des produits naturels tels que le

monolatérol ou la phénylphénalénone.

155

Ces travaux ont donné lieu à 3 publications et 5 communications en congrès :

Publications :

1. Aminocatalyzed cascade synthesis of enantioenriched 1,7-annulated indoles

from indole-7-carbaldehyde derivatives and α,β-unsaturated aldehydes,

Giardinetti, M., Moreau, X., Coeffard, V., Greck, C., Adv. Synth. Catal., 2015, 357,

3501

2. Asymmetric synthesis of fused polycyclic indazoles through aminocatalyzed aza-

Michael addition/intramolecular cyclization, Giardinetti, M., Marrot, J., Moreau,

X., Coeffard, V., Greck, C., J. Org. Chem., 2016, 81, 6855

3. Synthesis and fluorosolvatochromic properties of 1,7-annulated indoles and

derivatives, Giardinetti, M., Marrot, J., Coeffard, V., Moreau, X., Greck, C., New J.

Chem., DOI : 10.1039/C7NJ00365J

Communications :

❖ Affiches :

1. Enantioselective synthesis of indole-containing polycycles by an organocatalytic

multiband-forming process, Giardinetti, M., Coeffard, V., Moreau, X., Greck, C.,

Ecole de la catalyse CHARM3AT, 19-22/04/2015.

2. Enantioselective synthesis of indole-containing polycycles by an organocatalytic

multiband-forming process, Giardinetti, M., Coeffard, V., Moreau, X., Greck, C.,

Rencontres de Chimie Organique (13èmes RCO), 05/06/2015

3. Organocatalyzed synthesis of tricyclic N-heterocycles and their fluorescence

properties, Giardinetti, M., Coeffard, V., Moreau, X., Greck, C., Journées de Chimie

Organique (JCO), 07-09/09/2016.

156

❖ Communications orales :

1. Organocatalysed aza-Michael reaction toward the synthesis of tricyclic N-

heterocycles, Giardinetti, M., Coeffard, V., Moreau, X., Greck, C., Rencontres de

Chimies Organique (14èmes RCO), 04/05/2016.

2. Synthesis and fluorescence studies of tricyclic indole derivatives, Giardinetti, M.,

Coeffard, V., Moreau, X., Greck, C., Journée de l’Ecole Doctorale 2MIB (JED 2016),

08/11/2016.

3. Aminocatalyzed synthesis of highly-enantioenriched polycyclic hydrocarbons

from hydroxynaphthalene derivatives, Giardinetti, M., Coeffard, V., Moreau, X.,

Greck, C., Ecole de la catalyse CHARM3AT, 02-05/04/2015.

157

Partie expérimentale

158

159

General information

Unless otherwise noted, all reactions were carried out in airusing undistilled solvents,

without any further precautions to exclude moisture. Yields refer to the chromatographically

and spectroscopically pure compounds.

Unless otherwise mentioned, all reagents and catalysts undescribed in this section

are commercially available and were used as received without any further purification.

The follo i g pu ifi atio e e used fo ate ials i di ated as d :

- THF was dried over 3Å molecular sieves (beads) for at least 72 hours under argon

atmosphere.

- DCM was distilled over CaH2 under argon atmosphere.

- Toluene was distilled over sodium under argon atmosphere.

Thin-layer chromatography (TLC) was carried out on aluminium sheets precoated

with silica gel 60 F254 (Merck) and revealed at 254 nm or with vanillin, 2,4-DNPH, ninhydrin

or I2 stains. Column chromatography separations were performed using Merck Kieselgel 60

(0.040-0.060 mm).

Analyses

1H NMR and 13C spectra were recorded with a Brüker Avance 200 (QNP probe) or 300

(BBI or BBFO probes) spectrometers at 200 or 300 MHz respectively for 1H analyses and at

50 or 75 MHz respectively for 13C analyses using the residual solvent peak as an internal

standard (typically, residual CHCl3 was calibrated at 7.26 ppm for 1H NMR and CDCl3 was

calibrated at 77.16 ppm for 13C NMR. Che i al shifts a e gi e i pa ts pe illio a d

coupling constants (J) are given as absolute values expressed in Hertz (Hz). Spectra were

processed by MestreNova software.

Electrospray ionization (ESI) mass spectra were collected using a Q-TOF instrument

supplied by WATERS. Samples were introduced into the MS via an UPLC system whilst a

Leucine Enkephalin solution was co-injected via a micro pump as accurate mass standard.

160

Samples were dissolved in methanol or acetonitrile (1 µg.mL-1). 30 µL of the sample

was injected through an Acquity BEH C18 1.7 µm 2.1*50 mm column, at 40 °C, with 0.1 %

formic acid in water / 0.1 % formic acid in acetonitrile gradient mixtures as eluent, at a flow

rate of 0.45 mL.min-1. All mass spectra were processed with the massLynx v 4.1 (Waters)

software by Estelle Loire.

Infrared spectra were recorded with a Nicolet iS10 Infrared FT ATR spectrometer.

Optical rotation values were measured at room temperature with a Perkin-Elmer 241

polarimeter. The [α]D value is given for the described ee value of the product.

The absorption spectra were recorded on a Perkin Elmer Lambda 19 spectrometer

while the fluorescence spectra were recorded on a Varian cary eclipse spectrophotometer.

Melting points were measured on a Büchi Melting Point B-545 apparatus.

Enantiomeric excesses were measured by HPLC analysis. HPLC analyses were

performed with a JASCO machine equipped with a UV/Vis detector at 30 °C employing chiral

columns. HPLC grade heptane and isopropyl alcohol were used as the eluting solvents. The

resulting spectra were processed with the ChromNav software. HPLC traces were compared

to racemic samples prepared by mixture of two enantiomeric final products obtained using

(S) and (R) catalysts.

161

Partie experimentale du

chapitre I

162

163

Procedure for the synthesis of 1H-indole-7-carbaldehydes

The 1H-indole-7-carbaldehydes were prepared from following the synthetic route depicted

below:1

General experimental procedure for the step 1

Aldehyde (10 mmol, 1 equiv.) was dissolved in toluene (5 mL). Butan-1-ol (2.29 mL,

25 mmol, 2.5 equiv.) was added, followed by p-TsOH.H2O (5.6 mg, 0.03 mmol, 0.003 eq.),

and the resulting mixture was refluxed overnight in a flask equipped with a Dean-Stark

apparatus. After cooling back to room temperature, the reaction was quenched with sat.

NaHCO3(aq.) (20 mL). The mixture was then extracted with EtOAc (3x20 mL). The combined

organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure.

The crude compound was purified by column chromatography on silica gel (petroleum

ether:EtOAc, 85:15 or 95:5), affording the desired compound as an oil.

Characterization data of the acetals synthesized through step 1

1-(dibutoxymethyl)-2-nitrobenzene (6a)

2.81 g of a light yellow oil (100 %).

All the physical and spectroscopic data were in complete agreement with the reported

ones.1

164

2-(dibutoxymethyl)-4-chloro-1-nitrobenzene (6b)

2.81 g of a pale yellow oil (89 %).

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . -7.82 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.50-3.67

(m, 4H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.35-1.45 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . C , .

(2C), 19.4 (2C), 14.0 (2C).

HRMS (ESI) calcd for C15H22NO4ClNa [M+Na]+: 338.1135, found 338.1128.

IR (neat): 2958, 2933, 2872, 1530, 1354, 1189, 1104, 1043, 833, 735.

1-(dibutoxymethyl)-4-(trifluoromethyl)-2-nitrobenzene (6c)

3.49 g of a dark yellow oil (100 %).

TLC: Rf= 0.69 (petroleum ether: EtOAc 95:5).

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J = . Hz, H , .

(s, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 4H), 1.35-1.43 (m, 4H), 0.93 (t, J =

7.5 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , J = 3.5 Hz), 126.6 (q, J = 272

Hz), 121.6 (q, J = 3.5 Hz), 98.1, 68.1 (2C), 31.8 (2C), 19.4 (2C), 14.0 (2C).

HRMS (ESI) calcd for C16H22NO4F3Na [M+Na]+: 372.1399, found 372.1402.

IR (neat): 2961, 2932, 2872, 1543, 1320, 1133, 1085, 1064, 901, 700.

165

2-(dibutoxymethyl)-4-methoxy-1-nitrobenzene (6d)

1.74 g of a pale yellow oil (86 %) starting from 6.5 mmol (1.18 g) of 5-methoxy-2-

nitrobenzaldehyde.

1H NMR (200 MHz, CDCl3 . d, J = . Hz, H , . d, J = . Hz, H , .84 (dd, J = 9.0

Hz and J = 2.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.70 (m, 4H), 1.47-1.64 (m, 4H), 1.25-

1.45 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

13C NMR (50 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . C , . ,

31.8 (2C), 19.3 (2C), 13.8 (2C).

HRMS (ESI) calcd for C16H25NO5Na [M+Na]+: 334.1630, found 334.1637.

IR (neat): 2957, 2932, 2871, 1582, 1519, 1492, 1463, 1351, 1320, 1281, 1231, 1066, 1031,

881, 859, 829, 753, 624.

General experimental procedure for the step 2

The acetal prepared via step 1 (9 mmol, 1 equiv.) was placed in a flask under argon

and dissolved in dry THF (30 mL). The solution was cooled down to about -45 °C.

Vinylmagnesium bromide in THF (1 M, 30 mL, 30 mmol, 3.3 equiv.) was added dropwise (2

mL.min-1). The mixture was then stirred for 45 minutes at about -45 °C. The mixture was

cooled back to room temperature at which point 1M HCl (aq.) (30 mL, 3.3 equiv) was

carefully added and the resulting mixture was stirred for 45 minutes. The reaction was then

quenched with sat. NaHCO3(aq.) (30 mL) then extracted with Et2O (3x 30 mL). The combined

organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was removed under vacuum. The

crude compound was purified by column chromatography on silica gel (petroleum

ether:CH2Cl2, 7:3) affording the desired indole as a solid.

166

Characterization data of the indoles synthesized through step 2

1H-indole-7-carbaldehyde (1a)

875 mg of a yellow solid (67 %).

All the physical and spectroscopic data were in complete agreement with the reported

ones.1

5-chloro-1H-indole-7-carbaldehyde (1i)

970 mg of a yellow solid (60 %).

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

3.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 3.0 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . C , . , . , . .

HRMS (ESI) calcd for C9H7NOCl [M+H]+: 180.0216, found 180.0217.

IR (neat): 3316, 1667, 1600, 1504, 1322, 1228, 1089, 889, 732, 590.

4-(trifluoromethyl)-1H-indole-7-carbaldehyde (1j)

1.09 g of a yellow solid (57 %).

TLC: Rf= 0.47 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 139-141 °C.

167

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83-6.84 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

71.4.

HRMS (ESI) calcd for C10H5NOF3 [M-H]-: 212.0323, found 212.0322.

IR eat : , , , , , , , , , .

5-methoxy-1H-indole-7-carbaldehyde (1k)

175 mg of a yellow solid (18 %) starting from 5.59 mmol (1.74 g) of 2-(dibutoxymethyl)-4-

methoxy-1-nitrobenzene.

M.p.: 103-105 °C.

1H NMR (200 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . -7.35 (m,

1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.1 and J = 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

13C NMR (50 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

56.4.

HRMS (ESI) calcd for C10H10NO2 [M+H]+: 176.0712, found 176.0717.

IR (neat): 3357, 2831, 2353, 1656, 1476, 1296, 1150, 1102, 1042, 935, 843, 716, 574.

Synthesis of C-3 substituted indole-7-carbaldehydes 1

General experimental procedure for the chlorination

The indole-7-carbaldehyde (6 mmol, 1 equiv.) was introduced in a flask under argon.

Dry CH2Cl2 (12 mL) was added, followed by N-chlorosuccinimide (800 mg, 6 mmol, 1 equiv.).

The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction was

quenched with 2M NaOH(aq.) (15 mL). The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 25 mL).

168

The combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was evaporated. The

crude compound was purified by column chromatography on silica gel (petroleum

ether:CH2Cl2, 7:3 or petroleum ether:EtOAc, 9:1), affording the desired compound as a solid

Characterization data of 1e-h

3-chloro-1H-indole-7-carbaldehyde (1e)

884 mg of a pale yellow solid (82 %).

TLC: Rf= 0.57 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 124-126 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

9.0 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . .

HRMS (ESI) calcd for C9H7NOCl [M+H]+ : 180.0216, found 180.0212.

IR (neat): 3419, 2821, 1655, 1606, 1340, 1170, 1068, 785, 702, 592.

3,5-dichloro-1H-indole-7-carbaldehyde (1f)

257 mg of a yellow solid (20 %).

TLC: Rf= 0.53 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 197-199 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . .

169

HRMS (ESI) calcd for C9H4NOCl2 [M-H]+: 211.9670, found 211.9675.

IR eat : , , , , , , , , , .

3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-7-carbaldehyde (1g)

193 mg of a beige solid (13 %).

TLC: Rf= 0.44 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 137-139 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , J = Hz , . , . , . ,

121.7 (d, J = 42 Hz), 118.5 (q, J = 6 Hz), 106.2.

HRMS (ESI) calcd for C10H4NOClF3 [M-H]-: 245.9934, found 245.9933.

IR eat : , , , , , , 697, 596, 483.

3-chloro-5-methoxy-1H-indole-7-carbaldehyde (1h)

130 mg of a yellow solid (62 %) starting from 1 mmol (175 mg) of 5-methoxy-1H-indole-7-

carbaldehyde.

TLC: Rf= 0.32 (petroleum ether:EtOAc, 9:1).

M.p.: 138-140 °C.

1H NMR (200 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

170

13C NMR (50 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

56.3.

HRMS (ESI) calcd for C10H8NO2Cl [M]+: 209.0244, found 209.0246.

IR eat : , , , , 485, 1442, 1329, 1294, 1196, 1120, 1046, 928, 795,

668, 568.

Experimental procedures for 1a, 1b and 1d

3-(trifluoroacetyl)-1H-indole-7-carbaldehyde (1b)

1a (407 mg, 2.80 mmol, 1 equiv.) was introduced in a flask under argon. Dry DMF (6

mL) and trifluoroacetic anhydride (1 mL, 7.18 mmol, 2.5 equiv.) were successively added.

The resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction was

quenched with saturated NaHCO3(aq.) (15 mL). The mixture was extracted with EtOAc (3 x

45 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over MgSO4 and

the solvent was removed under reduced pressure. The crude compound was purified by

column chromatography on silica gel (petroleum ether:EtOAc, 85:15), yielding 385 mg of a

beige solid (57 %).

TLC: Rf= 0.4 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 169-171 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz,

1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3)3 . , . , J = Hz , . , J = Hz , . , . ,

129.7, 127.2, 123.9, 121.2, 111.1.

HRMS (ESI) calcd for C11H6NO2F3Na [M+Na]+: 264.0248, found 264.0242.

IR (neat): 3323, 2853, 1670, 1520, 1268, 1115, 1006, 733, 711, 596.

171

3-formyl-1H-indole-7-carbaldehyde (1c)

1a (578 mg, 4 mmol, 1 equiv.) was introduced in a flask under argon. Dry DMF (4 mL)

followed by POCl3 (0.42 mL, 4.4 mmol, 1.1 equiv.) was added. The mixture was stirred for 30

minutes at room temperature, and then for further 2 hours at 40 °C. The reaction was

quenched with 2N NaOH(aq.) (15 mL). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL).

The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over MgSO4 and the

solvent was then removed under vacuum. The crude compound was purified by column

chromatography on silica gel (CH2Cl2:EtOAc, 8:2), yielding 371 mg of a beige solid (54 %).

TLC: Rf= 0.25 (petroleum ether:EtOAc, 7:3).

M.p.: 148-150.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . s, H , . d, J = . Hz,

1H), 7.99 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

119.5.

HRMS (ESI) calcd for C10H8NO2 [M+H]+: 174.0555, found 174.0552.

IR (neat): 3241, 1668, 1642, 1347, 1102, 992, 753, 703, 608, 409.

3-bromo-1H-indole-7-carbaldehyde (1d)

1a (200 mg, 1.4 mmol, 1 equiv.) was introduced in a flask under argon. Dry CH2Cl2 (2

mL) was added, followed by N-bromosuccinimide (249 mg, 1.4 mmol, 1 equiv.). The resulting

mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction was quenched with 2M

NaOH(aq.) (15 mL). The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL). The combined

172

organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was evaporated. The crude compound

was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether:EtOAc, 85:15),

affording 276 mg of a pale yellow solid (89 %).

TLC: Rf= 0.57 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 122-124 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J =

7.6 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . .

HRMS (ESI) calcd for C9H6NOBr [M]+ : 222.9633, found 222.9633.

IR (neat): 3402, 2818, 1663, 1589, 1342, 1165, 1095, 1045, 699, 589.

Procedure for the cascade reaction towards 1,7-annulated indoles

General experimental procedure

Indole 1 . ol, e ui . , α,β-unsaturated aldehyde 2 (0.47 mmol, 1.5 equiv.),

catalyst 3a (15.1 mg, 0.047 mmol, 0.15 equiv.), AcONa (27.8 mg, 0.34 mmol, 1.1 equiv.) and

CHCl3 filtered over alumina (1.5 mL) were introduced in a capped flask. The mixture was

stirred for 40 hours at 55 °C. The solvent was removed under reduced pressure. The crude

compound was purified by column chromatography on silica gel.

Characterization data of 4

3-phenyl-6-(trifluoroacetyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ba)

The mixture was stirred for 16 hours at 55°C. 109 mg of a yellow solid (99 %).

173

TLC: Rf= 0.29 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

Ee = 82 %.

[α]D20 = -201 (c = 1.06 in CHCl3).

M.p.: 160-162 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . s, H ,

7.37-7.44 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H), 6.57 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3)3 . , . , . , . , . d, J = Hz , . , . C ,

129.3, 127.0 (2C), 126.8, 125.2, 124.3, 116.9, 112.5, 59.2.

HRMS (ESI) calcd for C20H13NO2F3 [M+H]+: 356.0898, found 356.0898.

IR (neat): 2828, 1668, 1598, 1515, 1455, 1128, 1002, 866, 746, 696.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 15.67 min, tr(S) = 20.73 min.

6-formyl-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ca)

The mixture was stirred for 16 hours at 55 °C. 68 mg of a yellow solid (76 % yield).

TLC: Rf= 0.36 (petroleum ether:EtOAc, 7:3).

M.p.: 140-142 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . , H ,

7.23-7.39 (m, 7H), 6.55 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . C , . ,

126.8 (2C), 126.7, 124.2, 123.8, 122.4, 120.9, 116.6, 59.0.

HRMS (ESI) calcd for C19H14NO2 [M+H]+: 288.1025, found 288.1023.

IR (neat): 2920, 1670, 1646, 1594, 1389, 1173, 1144, 787, 746, 603.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(S) = 46.50 min, tr(R) = 52.60 min.

174

6-bromo-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4da)

44,2 mg of a yellow solid (42 %).

TLC: Rf= 0.49 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

M.p.: 83-85 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . -7.59 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 7H), 7.01 (s, 1H),

6.51 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . C , . , . C ,

125.4, 124.8, 124.0, 122.7, 121.6, 116.5, 92.7, 58.6.

HRMS (ESI) calcd for C18H13NOBr [M+H]+: 338.0181, found 338.0182.

IR (neat): 2922, 1677, 1589, 1356, 1176, 1142, 742, 696, 599.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 12.57 min, tr(S) = 13.59 min.

6-chloro-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ea)

79.4 mg of a yellow solid (87 %).

TLC: Rf= 0.49 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

Ee = 92 %.

[α]D20 = -395 (c = 1.02 in CHCl3).

M.p.: 108-110 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . -7.28 (m,

4H), 7.15-7.17 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (s, 1H).

175

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , 133.3, 129.0 (2C), 128.7, 126.8 (2C),

123.2 (2C), 123.1, 122.7, 121.4, 116.5, 107.9, 58.5.

HRMS (ESI) calcd for C18H13NOCl [M+H]+: 294.0686, found 294.0685.

IR eat : , , , , , , , , , .

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 12.13 min, tr(S) = 13.03 min.

6-chloro-3-(4-methoxyphenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4eb)

62.5 mg of a yellow solid (62 %).

TLC: Rf= 0.44 (petroleum ether: EtOAc ,8:2).

Ee = 79%.

[α]D20 = -157 (c = 0.98 in CHCl3.

M.p.: 169-171 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H ; . d, J = .

Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H),

6.43 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . C , . , . ,

123.0, 122.6, 121.4, 116.5, 114.3 (2C), 107.8, 57.9, 55.4.

HRMS (ESI) calcd for C19H14NO2Cl [M]+: 323.0713, found 323.0717.

IR (neat): 2831, 1676, 1592, 1509, 1357, 1236, 1175, 1143, 1031, 741, 585.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 13.28 min, tr(S) = 17.65 min.

176

6-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ec)

83 mg of a yellow solid (83 %).

TLC: Rf= 0.44 (petroleum ether:EtOAc, 8:2).

Ee = 87 %.

[α]D20 = -496 (c = 1.05 in CHCl3).

M.p.: 125-127 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . -7.26 (m,

3H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0 Hz and 3.0 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.73 (s,

3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . C ,

122.6, 121.4, 119.0, 116.3, 113.6, 112.9, 107.8, 58.2, 55.3.

HRMS (ESI) calcd for C19H15NO2Cl [M+H]+: 324.0791, found 324.0788.

IR (neat): 3123, 2831, 1666, 1575, 1356, 1264, 1142, 1047, 887, 775, 741, 696.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 9.49 min, tr(S) = 10.33 min.

6-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ed)

84.5 mg of a yellow solid (84 %).

TLC: Rf= 0.31 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

Ee = 84 %.

[α]D20 = -55 (c = 1.04 in CHCl3).

M.p.: 144-146 °C.

177

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = Hz, H , . -7.24 (m, 2H),

7.07-7.12 (m, 3H), 6.90-6.91 (m, 2H), 6.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 190.2, 156.0, 141.9, 136.6, 132.8, 130.1, 129.9, 128.7, 123.3,

123.0, 122.8, 122.2, 121.1, 121.0, 116.5, 111.6, 107.0, 55.9, 51.9.

HRMS (ESI) calcd for C19H13NO2Cl [M-H]+: 322.0635, found 322.0628.

IR (neat): 2820, 1664, 1591, 1578, 1489, 1359, 1243, 1178, 1148, 1025, 907, 723, 601.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 10.09 min, tr(S) = 16.13 min.

6-chloro-3-(p-tolyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ee)

83.4 mg of a yellow solid (87 %).

TLC: Rf= 0.6 (petroleum ether:EtOAc, 8:2).

Ee = 72 %.

[α]D20 = -511 (c = 0.99 in CHCl3).

M.p.: 108-110 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . d, J = .

Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . C , . C ,

123.1 (2C), 123.0, 122.5, 121.3, 116.4, 107.7, 58.1, 21.2.

HRMS (ESI) calcd for C19H13NOCl [M-H]+: 306.0686, found 306.0687.

IR (neat): 2827, 2725, 1680, 1595, 1356, 1179, 1145, 743, 578, 510.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 98/2, 1 mL/min): tr(R) = 17.39 min, tr(S) = 18.29 min.

178

6-chloro-3-(4-chlorophenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ef)

89.6 mg of a yellow solid (88 %).

TLC: Rf= 0.47 (petroleum ether: EtOAc, 85:15).

Ee = 73 %.

[α]D20 = -588 (c = 0.96 in CHCl3).

M.p.: 190-192 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . -7.28 (m,

4H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.44 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , 136.7, 134.6, 133.1, 129.2 (2C), 128.1 (2C),

123.3, 123.1, 122.9, 122.9, 121.6, 116.2, 108.2, 57.7.

HRMS (ESI) calcd for C18H12NOCl2 [M+H]+: 380.0288, found 380.0282.

IR (neat): 2837, 1672, 1487, 1356, 1143, 1078, 1010, 802, 787, 701, 604.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 7.35 min, tr(S) = 8.06 min.

6-chloro-3-(3-chlorophenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4eg)

96.1 mg of a yellow solid (95 %).

TLC: Rf= 0.56 (petroleum ether:EtOAc, 8:2).

Ee= 88 %.

[α]D20 = -474 (c = 1.04 in CHCl3).

M.p.: 122-124 °C.

179

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . d, J = .

Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 6.9 Hz and J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.44 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

125.0, 123.4, 123.2, 123.0, 122.8, 121.6, 116.2, 108.2, 57.9.

HRMS (ESI) calcd for C18H10NOCl2 [M-H]+: 326.0139, found 326.0133.

IR (neat): 2818, 1667, 1592, 1576, 1356, 1143, 1077, 784, 744, 737, 690.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 8.67 min, tr(S) = 10.31 min.

6-chloro-3-(4-nitrophenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4eh)

79.5 mg of a yellow solid (76 %).

TLC: Rf= 0.23 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

Ee = 81 %.

[α]D20 = -500 (c = 1.03 in CHCl3).

M.p.: 190-192 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . d, J = . Hz, H , .

(s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H),

6,61 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . C , . , . , . C , . C ,

123.8, 123.5, 123.3, 122.7, 121.9, 116.1, 108.9, 57.7.

HRMS (ESI) calcd for C18H11N2O3Cl [M]+: 338.0458, found 338.0463.

IR (neat): 2840, 1667, 1594, 1519, 1349, 1303, 1154, 738, 695.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 22.23 min, tr(S) = 26.57 min.

180

6-chloro-3-(2-nitrophenyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ei)

74.6 mg of a yellow solid (71 %).

TLC: Rf= 0.17 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

Ee = 84 %.

[α]D20 = -882 (c = 0.17 in CHCl3).

M.p.: compound decomposes at T > 240 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . -7.89 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.38-7.42 (m,

2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , 1.2 (2C), 136.7, 135.6, 133.8, 132.9, 129.7, 129.5,

124.2, 123.7, 123.3, 123.1, 121.7, 115.7, 108.4, 52.4.

HRMS (ESI) calcd for C18H12N2O3Cl [M+H]+: 339.0536, found 339.0540.

IR (neat): 2821, 1666, 1591, 1577, 1523, 1351, 1143, 737, 690, 600.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 11.23 min, tr(S) = 12.42 min.

6-chloro-3-(naphtalen-2-yl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ej)

95.4 mg of a yellow solid (90 %).

TLC: Rf= 0.5 (petroleum ether:EtOAc, 8:2).

Ee = 62 %.

[α]D20 = -663 (c = 1.04 in CHCl3).

M.p.: 180-182 °C.

181

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . -7.82 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H),

7.29 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.63 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

127.7, 126.6 (2C), 125.9, 124.2, 123.2, 123.1, 123.0, 122.7, 121.4, 116.4, 107.9, 58.6.

HRMS (ESI) calcd for C22H13NOCl [M-H]+: 342.0686, found 342.0684.

IR (neat): 2811, 1668, 1593, 1355, 1143, 1080, 923, 750, 738, 477.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 12.68 min, tr(S) = 20.00 min.

6-chloro-3-(thiophen-2-yl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ek)

92.1 mg of a yellow solid (99 %).

TLC: Rf= 0.43 (petroleum ether:EtOAc, 85:15).

Ee = 82 %.

[α]D20 = -146 (c = 1.00 in CHCl3).

M.p.: 129-131 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . d, J = . Hz, H , . s, H , . d, J = .

Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 0.0, 145.0, 140.5, 136.3, 132.7, 127.0, 126.0, 125.4, 123.5,

123.3, 123.2, 123.0, 121.6, 116.2, 108.2, 53.1.

HRMS (ESI) calcd for C16H9NOSCl [M-H]+: 298.0093, found 298.0093.

IR (neat): 3117, 2812, 1669, 1590, 1574, 1353, 1142, 740, 697.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 8.08 min, tr(S) = 9.97 min.

182

6,8-dichloro-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4fa)

96.7 mg of a yellow solid (95 %).

TLC: Rf= 0.58 (petroleum ether:EtOAc 8:2).

Ee = 82 %.

[α]D20= -560 (c= 0.99 in CHCl3).

M.p.: 139-141 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . s, H , . -7.28 (m, 4H), 7.14-

7.15 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.44 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , 131.4, 129.1 (2C), 128.9, 127.2 (2C),

126.7, 124.2, 123.8, 122.5, 122.1, 117.3, 107.4, 58.5.

HRMS (ESI) calcd for C18H10NOCl2 [M-H]+: 326.0139, found 326.0132.

IR (neat): 2831, 1675, 1166, 1148, 898, 865, 699, 602.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 7.66 min, tr(S) = 9.74 min.

6-chloro-3-phenyl-7-(trifluoromethyl)-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ga)

88.6 mg of a yellow solid (79 %).

TLC: Rf= 0.46 (petroleum ether:EtOAc, 8:2).

Ee = 79 %.

[α]D20 = -304 (c = 0.99 in CHCl3).

M.p.: 148-150 °C.

183

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . d, J = . Hz, H , . -7.31 (m,

4H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.48 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , 133.8, 129.3 (d, J = 135 Hz), 129.2

(2C), 129.1 (2C), 126.8 (2C), 125.8, 124.9 (t, J = 34 Hz), 121.3, 120.9 (q, J = 81 Hz), 119.7 (q, J =

6 Hz), 107.0, 58.5.

HRMS (ESI) calcd for C19H11NOF3Cl [M]+: 361.0481, found 361.0480.

IR (neat): 2829, 1681, 1288, 1130, 1100, 953, 891, 696, 667, 602.

HPLC (AD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 8.84 min, tr(S) = 11.73 min.

6-chloro-8-methoxy-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-2-carbaldehyde (4ha)

80 mg of a yellow solid (80 %).

TLC: Rf= 0.44 (petroleum ether:CH2Cl2 4:6).

Ee = 80 %.

[α]D20= -407 (c= 1.01 in CHCl3).

M.p.: 160-162 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . s, H , . s, H , . -7.32 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 6.5 Hz

and J = 2.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (s, 1H),

3.05 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . C , . C , .

(2C), 123.3, 123.1, 116.9, 112.9, 107.2, 104.5, 58.4, 56.4.

HRMS (ESI) calcd for C19H15NO2Cl [M-H]+: 324.0791, found 324.0790.

IR (neat): 2917, 1675, 1580, 1449, 1203, 1169, 1144, 877, 747, 700, 606.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 12.53 min, tr(S) = 17.00 min.

184

Experimental procedure and characterization data for 5-7

(6-chloro-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-yl)methanol (8)

The aldehyde 4ea (400 mg, 1.36 mmol, 1 equiv.) was suspended in absolute ethanol

(15 mL). Sodium borohydride (56.6 mg, 1.5 mmol, 1.1 equiv.) was added. The mixture was

stirred for 3 hours at room temperature. The reaction was quenched with water (15 mL). The

mixture was extracted with Et2O (3 x 25 mL). The combined organic phases were dried over

MgSO4 and the solvent was evaporated. The crude compound was purified by column

chromatography on silica gel (CH2Cl2:MeOH, 96:4) yielding 350 mg of 5 as a pale yellow oil

(87 % yield).

TLC: Rf= 0.41 (petroleum ether:CH2Cl2, 1:9).

Ee = 90 %.

[α]D20 = -301 (c = 1.08 in CHCl3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36–7.29 (m, 3H), 7.25–7.18 (m, 2H),

7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11–

3.97 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . C , . , . C , . , . ,

121.1, 119.8, 118.9, 118.8, 118.0, 107.1, 64.1, 61.3.

HRMS (ESI) calcd for C18H13NOCl [M-H]+: 294.0686, found 294.0680.

IR (neat): 3295, 2862, 1450, 1306, 1175, 1138, 868, 741, 698, 643.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr1 = 13.38 min, tr2 = 18.31 min.

185

(6-chloro-3-phenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-yl)methyl ter-butyldimethylsilyl ether (9)

The alcohol 5 (275 mg, 0.93 mmol, 1 equiv.) was introduced in a flask filled with

argon. Dry CH2Cl2 (6 mL) was added. The solution was cooled down to 0 °C. 2,6-lutidine (0.32

mL, 2.79 mmol, 3 equiv.) was added, followed by TBDMSOTf (0.32 mL, 1.40 mmol, 1.5

equiv.). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction was

quenched with sat. NH4Cl(aq.) (10 mL). The mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 15 mL).

The combined organic phases were dried over MgSO4 and the solvent was evaporated. The

crude compound was purified by column chromatography on silica gel (petroleum

ether:CH2Cl2, gradient from 100:0 to 90:10) affording 300 mg of 6 as a white solid (79 %).

TLC: Rf= 0.63 (petroleum ether:CH2Cl2, 8:2).

Ee = 90 %.

[α]D20 = -140 (c = 1.09 in CHCl3).

M.p.: 102-104 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . d, J = . Hz, H , . -7.31 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H),

7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.02 (s,

2H), 0.93 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . C , . , . C , . , . ,

121.1, 118.7 (2C), 118.5, 118.3, 107.0, 64.3, 61.2, 26.0 (3C), 18.5, -5.3, -5.4.

HRMS (ESI) calcd for C24H27NOClSi [M-H]+: 408.1550, found 408.1553.

IR (neat): 2920, 2854, 1450, 1147, 1059, 1032, 826, 780, 699, 685.

186

(3,6-diphenyl-3H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-yl)methyl ter-butyldimethylsilyl ether (10)

The indole substrate 6 (212 mg, 0.52 mmol, 1 equiv.), phenylboronic acid (93.7 mg,

0.77 mmol, 1.5 equiv.), SPHOS (63.7 mg, 0.16 mmol, 0.3 equiv.), LiOH (43 mg, 1.04 mmol, 2

equiv.) and Pd(OAc)2 (23 mg, 0.104 mmol, 0.2 equiv.) were successively introduced in a flask

filled with argon. A previously degassed mixture of 1,4-dioxane:water (3:1, 5 mL) was added.

The flask was capped and the mixture was stirred for 16 hours at 70 °C. The mixture was

filtered over celite. The filter cake was rinsed with Et2O (150 mL) and the filtrate was

evaporated. The crude compound was purified by column chromatography on silica gel

(petroleum ether:CH2Cl2, 85:15) affording 138 mg of a colorless oil (59 %).

TLC: Rf= 0.49 (petroleum ether:CH2Cl2, 8:2).

Ee = 90 %.

[α]D20 = -300 (c = 1.00 in CHCl3).2

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . d, J = . Hz, H , . d, J = . Hz, H , . t, J = . Hz,

2H), 7.26-7.12 (m, 6H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H),

6.22 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . C , . C , . , .

(2C), 126.9 (2C), 125.8, 123.2, 122.3, 121.0, 120.5, 119.1 (2C), 118.5, 118.3, 64.3, 61.4, 26.1

(3C), 18.5, -5.2, -5.3.

HRMS (ESI) calcd for C30H32NOSi [M-H]+: 450.2253, found : 450.2258.

IR (neat): 2949, 2923, 2851, 1454, 1140, 1067, 835, 741, 696, 667.

187

Général procedure for the synthesis of 1H-indazole-7-carbaldehydes

General procedure for the methylation of 2-amino-3-methylbenzoic

acids

2-amino-3-methylbenzoic acid (1 eq.) was dissolved in DMF (3 mL / mmol of acid).

K2CO3 (2 eq.) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at RT. MeI (1 eq.) was

added and the resulting mixture was stirred for 24 hours at RT. The mixture was partitioned

between water and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined

organic layers were washed with brine, dried over MgSO4 then evaporated, yielding the

desired methyl ester without further purification.

Characterization data for methyl benzoates synthesized according to

the general procedure

Methyl 2-amino-3-methylbenzoate (14a)

According to the general procedure, 33 mmol of 2-amino-3-methylbenzoic acid (5 g)

afforded 5.235 g of brown oil (95 %). Data were in accordance with those found in the

literature.

188

Methyl 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoate (14b)

According to the general procedure, 22 mmol of 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid (4

g) afforded 4.198 g of brown solid (97 %).

TLC: Rf= 0.75 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 33-35 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.86

(s, 3H), 2.14 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 168.2, 147.7, 134.6, 128.3, 125.1, 120.1, 111.0, 51.9, 17.4.

HRMS (ESI) calcd for C9H11NO2Cl [M+H]+: 200.0478, found: 200.0484.

IR (neat): 3490, 3364, 1692, 1561, 1467, 1435, 1228, 1198, 1086, 790.

Methyl 2-amino-3,4-dimethylbenzoate (14c)

According to the general procedure, 24 mmol of 2-amino-3,4-dimethylbenzoic acid (4 g)

afforded 3.578 g of pale brown solid (82 %).

TLC: Rf= 0.72 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 69-71 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.88

(s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 169.2, 149.1, 142.4, 128.3, 120.9, 118.5, 108.6, 51.5, 21.2, 12.6.

HRMS (ESI) calcd for C10H14NO2 [M+H]+: 180.1025, found: 180.1028.

IR (neat): 3474, 3367, 2946, 1683, 1595, 1436, 1236, 1199, 1080, 774.

189

Synthesis and characterization of indazoles

Methyl 1H-indazole-7-carboxylate (26a)

NaNO2 (2.14 g, 31 mmol, 1 eq.) was dissolved in water (3.9 mL). Methyl benzoate (5.1

g, 31 mmol, 1 eq.) was mixed with HBF4 (50 % w/w in water, 13.5 mL, 2.5 eq.) at 0 °C. Flask

was closed with a septum. NaNO2 solution was slowly added to the one containing the

substrate with a syringe at 0 °C. The mixture was stirred for 1 hour at 0 °C, and then filtered.

The obtained solid was then added to a stirred suspension of KOAc (6.09 g, 62 mmol, 2 eq.)

and 18-crown-6 (125 mg, 0.5 mmol, 0.016 eq.) in CHCl3 (51 mL). The resulting mixture was

stirred for 1 hour at RT and then filtered. The filtrate was dried over MgSO4 and evaporated.

The crude compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether: ethyl acetate 7: 3 as eluent, yielding 2.98 g (55 %) of desired indazole as a

white solid. Data were in accordance with those found in the literature.

Methyl 5-chloro-1H-indazole-7-carboxylate (16b)

NaNO2 (1.05 g, 15.3 mmol, 1 eq.) was dissolved in water (1.9 mL). Methyl benzoate

(3.05 g, 15.3 mmol, 1 eq.) was dissolved in methanol (2 mL) and HBF4 (50 % w/w in water,

6.6 mL, 2.5 eq.) was added at 0 °C. Flask was closed with a septum. NaNO2 solution was

slowly added to the one containing the substrate with a syringe at 0 °C. The mixture was

stirred for 1 hour at 0 °C, and then filtered. The obtained solid was then added to a stirred

suspension of KOAc (3.02 g, 30.8 mmol, 2 eq.) and 18-crown-6 (61 mg, 0.23 mmol, 0.016 eq.)

in CHCl3 (25 mL). The resulting mixture was stirred for 1 hour at RT and then filtered. The

filtrate was dried over MgSO4 and evaporated. The crude compound was purified by column

190

chromatography on silica gel using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 7: 3 as

eluent, yielding 1.4 g (44 %) of desired indazole as a white solid.

TLC: Rf= 0.36 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 172-174 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 165.9, 129.6 (2C), 126.3 (2C), 126.0 (2C), 113.6, 52.8.

HRMS (ESI) calcd for C9H8N2O2Cl [M+H]+: 211.0274, found: 211.0273.

IR (neat): 3148, 3082, 1716, 1327, 1242, 1195, 1169, 897, 854, 774.

Methyl 4-methyl-1H-indazole-7-carboxylate (16c)

NaNO2 (1.38 g, 20 mmol, 1 eq.) was dissolved in water (2.5 mL). Methyl benzoate

(3.58 g, 20 mmol, 1 eq.) was dissolved in methanol (10 mL) and HBF4 (50 % w/w in water, 8.6

mL, 2.5 eq.) was added at 0 °C. Flask was closed with a septum. NaNO2 solution was slowly

added to the one containing the substrate with a syringe at 0 °C. The mixture was stirred for

1 hour at 0 °C, and then filtered. The obtained solid was then added to a stirred suspension

of KOAc (3.93 g, 40 mmol, 2 eq.) and 18-crown-6 (79 mg, 0.3 mmol, 0.015 eq.) in CHCl3 (33

mL). The resulting mixture was stirred for 1 hour at RT and then filtered. The filtrate was

dried over MgSO4 and evaporated. The crude compound was purified by column

chromatography on silica gel using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 7: 3 as

eluent, yielding 1.34 g (35 %) of desired indazole as a white solid.

TLC: Rf= 0.23 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 145-147 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5

Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).

191

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 166.9, 138.7, 129.9, 127.4, 123.9, 121.0, 110.4, 52.3, 19.3.

HRMS (ESI) calcd for C10H11N2O2 [M+H]+: 191.0821, found: 191.0826.

IR (neat): 3322, 1701, 1599, 1437, 1304, 1287, 1268, 1201, 1130, 780.

General procedure for the reduction of methyl esters

Methyl ester (10 mmol, 1 eq.) was placed in a flask under argon. Dry THF (120 mL)

was added and the resulting solution was cooled down to 0 °C. LiAlH4 (790 mg, 21 mmol, 2.1

eq.) was added carefully. The mixture was stirred for 30 minutes at 0 °C then quenched by

successive addition of water (2 mL), 5N NaOH (2 mL), and water (6 mL). The mixture was

diluted with THF (120 mL) and MgSO4 was added. The mixture was stirred for 10 minutes at

RT then filtered over Celite®. The filtrate was evaporated, yielding clean alcohol without

further purification.

Characterization of (1H-indazole-7-yl)methanols

(1H-indazol-7-yl)methanol (17a)

According to the general procedure, methyl 1H-indazole-7-carboxylate (1.7 g) afforded 1.3 g

of beige solid (86 %). Data were in accordance with those in the literature.

(5-chloro-1H-indazol-7-yl)methanol (17b)

According to the general procedure, methyl 5-chloro-1H-indazole-7-carboxylate (1.9 g)

afforded 1.5 g of beige solid (90 %).

TLC: Rf= 0.55 (dichloromethane: methanol 9: 1).

M.p.: 217-219 °C.

192

1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H),

7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

13C NMR (75 MHz, DMSO) 136.4, 133.3, 127.2, 124.7, 123.8, 123.0, 117.9, 59.3.

HRMS (ESI) calcd for C8H8N2OCl [M+H]+: 183.0325, found: 183.0331.

IR (neat): 3127, 2850, 1074, 1010, 944, 870, 760, 712, 654, 608.

(4-methyl-1H-indazol-7-yl)methanol (17c)

According to the general procedure, methyl 4-methyl-1H-indazole-7-carboxylate (1.3 g)

afforded 1.1 g of beige solid (95 %).

TLC: Rf= 0.15 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 250-252 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 12.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.0

Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, DMSO) 137.9, 132.5, 128.7, 123.4 (2C), 122.4, 119.9, 59.9, 18.3.

HRMS (ESI) calcd for C9H10N2ONa [M+Na]+: 185.0691, found: 185.0682.

IR (neat): 3121, 2848, 1374, 1016, 938, 921, 855, 814, 775, 574.

General procedure for the oxidation of alcohols

Alcohol (8 mmol, 1 eq.) was placed in a flask under argon. Dry DCM (320 mL) and

DMF (80 mL) were introduced. Activated MnO2 (6.9 g, 80 mmol, 10 eq.) was added and the

resulting mixture was stirred overnight at RT. The mixture filtered over Celite®, the filter

cake was rinsed with DCM (300 mL) and the DCM was evaporated. Compound was taken up

in EtOAc (80 mL) and washed with brine (7x100 mL). The organic layer was dried over MgSO4

and evaporated, affording the desired aldehyde without further purification.

193

Characterization of 1H-indazole-7-carbaldehydes

1H-indazole-7-carbaldehyde (11a)

According to the general procedure, (1H-indazol-7-yl)methanol (1.2 g) afforded 640 mg of

yellow solid (55 %). Data were in accordance with those found in the literature.

5-chloro-1H-indazole-7-carbaldehyde (11c)

According to the general procedure, (5-chloro-1H-indazol-7-yl)methanol (1.5 g) afforded 990

mg of yellow solid (67 %).

TLC: Rf= 0.50 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 213-215 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 10.15 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, DMSO) 191.5, 134.2, 133.9, 132.5, 127.0, 125.7, 124.4, 121.1.

HRMS (ESI) calcd for C8H6N2OCl [M+H]+: 181.0169, found: 181.0160.

IR (neat): 3383, 1671, 1085, 1064, 947, 874, 763, 750, 693, 604.

4-methyl-1H-indazole-7-carbaldehyde (11d)

According to the general procedure, (4-methyl-1H-indazol-7-yl)methanol (1.1 g) afforded

900 mg of a brown solid (84 %).

TLC: Rf= 0.38 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

194

M.p.: 89-91 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =

7.3, 0.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 191.9, 140.8, 136.8, 133.8 (2C), 124.9, 121.2, 118.8, 19.5.

HRMS (ESI) calcd for C9H9N2O [M+H]+: 161.0715, found: 161.0714.

IR: 3376, 2803, 1664, 1596, 1041, 939, 773, 769, 710, 615.

3-iodo-1H-indazole-7-carbaldehyde (11b)

Indazole 11a (184 mg, 1.26 mmol, 1 eq.) was dissolved in DMF (3.6 mL). KOH (177

mg, 3.15 mmol, 2.5 eq.) then I2 (638 mg, 2.52 mmol, 2 eq.) were added. The mixture was

stirred for 1 hour at RT. The reaction was poured into 90 mL of water and 10 mL of a

saturated solution of Na2S2O3. Mixture was filtered and the solid was dried under vacuum,

affording the desired compound without purification as a beige solid (300 mg, 88% yield).

TLC: Rf= 0.13 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

M.p.: 200-202 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 10.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H),

7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, DMSO) 192.0, 136.4, 134.4, 128.5, 127.9, 121.2, 120.8, 95.4.

HRMS (ESI) calcd for C8H6N2OI [M+H]+: 272.9525, found: 272.9520.

IR (neat): 3288, 1668, 1591, 1170, 1079, 970, 787, 696, 621, 607.

195

General procedure for the organocatalyzed reaction

Indazole 11 (0.2 mmol, 1 eq.), aldehyde 2 (0.3 mmol, 1.5 eq.), catalyst 3a (9.8 mg,

0.03 mmol, 0.15 eq.), AcONa (18 mg, 0.22 mmol, 1.1 eq.) and DCE (1 mL) were introduced in

a capped flask. The mixture was stirred for 24 hours at 55 °C. The solvent was removed

under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography on

silica gel.

Characterization of compounds obtained following the general

procedure for the organocatalyzed reaction

(R)-8-phenyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12aa)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 as eluent yielded 49 mg

of a yellow solid (94 %).

TLC: Rf= 0.45 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 86 %.

[α]57820=-457 (c=1.05 in CHCl3).

M.p.: 145-147 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),

7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.10 (m, 6H), 6.85 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.0, 140.8, 139.8, 139.4, 137.8, 135.2, 128.9 (2C), 128.7, 127.2

(2C), 125.4, 125.3, 122.4, 121.1, 116.6, 61.1.

HRMS (ESI) calcd for C17H13N2O [M+H]+: 261.1028, found: 261.1031.

IR (neat): 2832, 1670, 1697, 1364, 1151, 1069, 748, 698, 595, 515.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 15.74 min, tr(S) = 19.21 min.

196

(R)-8-(4-methoxyphenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ab)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(52 mg, 90 %).

TLC: Rf= 0.3 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 73 %.

[α]57820=-334 (c=1.04 in CHCl3).

M.p.: 167-169 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6

Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 3H), 6.82 – 6.72 (m, 3H), 3.71 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.1, 159.6, 139.5, 139.4, 137.6, 135.1, 133.4, 128.3 (2C), 125.2,

125.1, 122.3, 121.0, 116.5, 114.1 (2C), 60.4, 55.2.

HRMS (ESI) calcd for C18H15N2O2 [M+H]+: 291.1134, found: 291.1139.

IR (neat): 2832, 1666, 1512, 1243, 1177, 1146, 883, 807, 745, 589.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 26.15 min, tr(S) = 35.77 min.

(R)-8-(3-methoxyphenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ac)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(52 mg, 90 %).

TLC: Rf= 0.39 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 84 %.

[α]57820=-294 (c=0.98 in CHCl3).

M.p.: 178-180 °C.

197

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),

7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 6.78 (m, 4H), 3.72 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.0, 159.9, 142.2, 139.8, 139.2, 137.8, 135.2, 129.9, 125.4,

125.3, 122.4, 121.1, 119.5, 116.5, 113.8, 113.2, 60.9, 55.3.

HRMS (ESI) calcd for C18H15N2O2 [M+H]+: 291.1134, found: 291.1128.

IR (neat): 2832, 1674, 1599, 1572, 1259, 1141, 1069, 1042, 751, 695.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 21.07 min, tr(S) = 27.27 min.

(R)-8-(2-methoxyphenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ad)

Purification using a mixture of toluene: acetonitrile 9:1 yielded a yellow solid (36 mg, 62 %).

TLC: Rf= 0.39 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 71 %.

[α]57820=-314 (c=1.09 in CHCl3).

M.p.: 191-193 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.59 – 7.49 (m, 1H),

7.46 – 7.26 (m, 4H), 7.10 – 6.97 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.1, 157.3, 140.1, 139.1, 138.1, 134.6, 130.0, 129.5, 129.1,

125.0, 124.6, 121.9, 120.9, 120.7, 117.0, 111.9, 56.5, 56.0.

HRMS (ESI) calcd for C18H15N2O2 [M+H]+: 291.1134, found: 291.1130.

IR (neat): 2832, 1673, 1598, 1492, 1252, 1144, 907, 884, 747, 723.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 17.10 min, tr(S) = 18.94 min.

198

(R)-8-(4-tolyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ae)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 8:2 yielded a yellow solid

(53mg, 96 %).

TLC: Rf= 0.57 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 79 %.

[α]57820=-372 (c=1.07 in CHCl3).

M.p.: 144-146 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H),

7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.00 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.1, 139.7, 139.5, 138.5, 138.1, 137.7, 135.1, 129.6 (2C), 127.0

(2C), 125.3, 125.2, 122.3, 121.1, 116.6, 60.8, 21.3.

HRMS (ESI) calcd for C18H15N2O [M+H]+: 275.1184, found: 275.1177.

IR (neat): 2835, 1668, 1597, 1571, 1143, 1067, 885, 745, 729, 512.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 14.43 min, tr(S) = 20.04 min.

(R)-8-(3-chlorophenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12af)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(55 mg, 93 %).

TLC: Rf= 0.49 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 60 %.

[α]57820=-387 (c=1.00 in CHCl3).

M.p.: 144-146 °C.

199

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),

7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 5H), 6.79 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.8, 142.5, 140.3, 138.5, 137.6, 135.4, 134.7, 130.1, 128.9,

127.3, 125.6, 125.6 (3C), 121.1, 116.2, 60.5.

HRMS (ESI) calcd for C17H12N2OCl [M+H]+: 295.0638, found: 295.0639.

IR (neat): 2832, 1671, 1597, 1571, 1142, 1068, 906, 748, 727, 689.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 15.93 min, tr(S) = 18.27 min.

(R)-8-(4-chlorophenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ag)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(54 mg, 91 %).

TLC: Rf= 0.39 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 69 %.

[α]57820=-355 (c=1.02 in CHCl3).

M.p.: 150-152 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),

7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 3H), 6.86 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.9, 140.1, 139.3, 138.9, 137.7, 135.4, 134.5, 129.1 (2C), 128.6

2C), 125.6, 125.5, 122.5, 121.1, 116.3, 60.4.

HRMS (ESI) calcd for C17H12N2OCl [M+H]+: 295.0638, found: 295.0637.

IR (neat): 2832, 1665, 1594, 1569, 1150, 1067, 880, 744, 595, 527.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 19.84 min, tr(S) = 22.75 min.

200

(R)-8-(4-nitrophenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ah)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 7:3 yielded a yellow solid (48

mg, 78 %).

TLC: Rf= 0.47 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 88 %.

[α]57820=-463 (c=1.01 in CHCl3).

M.p.: 196-198 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 – 7.69 (m,

2H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.8, 147.9, 146.9, 140.9, 138.0, 137.8, 135.8, 128.3 (2C), 126.0

(2C), 124.2 (2C), 122.8, 121.2, 116.0, 60.3.

HRMS (ESI) calcd for C17H12N3O3 [M+H]+: 306.0879, found: 306.0881.

IR (neat): 2832, 1673, 1599, 1571, 1520, 1350, 1144, 746, 696, 668.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(S) = 54.55 min, tr(R) = 69.41 min.

(R)-8-(2-nitrophenyl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ai)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(56 mg, 92 %).

TLC: Rf= 0.31 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 79 %.

[α]57820=-399 (c=1.05 in CHCl3).

M.p.: 165-167 °C.

201

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H),

7.69 (s, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.7, 148.2, 140.7, 138.5, 137.8, 135.6, 134.6, 133.4, 129.6,

129.3, 125.8, 125.7, 124.8, 122.7, 121.0, 115.9, 55.5.

HRMS (ESI) calcd forC17H12N3O3 [M+H]+: 306.0879, found: 306.0879.

IR (neat): 2832, 1671, 1599, 1527, 1350, 1147, 908, 887, 727, 684.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 46.92 min, tr(S) = 53.73 min.

(R)-8-(naphtalen-2-yl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12aj)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 8:2 yielded a yellow solid (62

mg, 99 %).

TLC: Rf= 0.44 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 59 %.

[α]57820=-498 (c=1.06 in CHCl3).

M.p.: 162-164 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.61 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 – 7.60 (m, 6H), 7.46 – 7.36 (m, 3H),

7.27 – 7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.0, 139.9, 139.1, 137.9, 137.7, 135.2, 133.3, 133.2, 128.9,

128.5, 127.7, 126.6, 126.4, 126.3, 125.4, 125.3, 124.5, 122.4, 121.1, 116.5, 61.2.

HRMS (ESI) calcd for C21H15N2O [M+H]+: 311.1184, found: 311.1182.

IR (neat): 3056, 2816, 1672, 1597, 1570, 1141, 1069, 904, 727, 478.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 27.50 min, tr(S) = 40.91 min.

202

(S)-8-(thiophen-2-yl)-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ak)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 8:2 yielded a yellow solid (47

mg, 88 %).

TLC: Rf= 0.47(petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 55 %.

[α]57820=-194 (c=0.94 in CHCl3).

M.p.: 115-117 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H),

7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.09 (m, 3H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz,

1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.8, 143.7, 139.7, 138.3, 137.3, 135.5, 127.0, 126.0, 125.9,

125.6, 125.5, 122.5, 121.4, 116.2, 55.6.

HRMS (ESI) calcd for C15H9N2OS [M-H]+: 265.0436, found: 265.0432.

IR (neat): 2819, 2360, 1669, 1598, 1570, 1141, 1119, 1066, 725, 699.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 19.02 min, tr(S) = 21.36 min.

(R)-8-methyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12al)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(13 mg, 33 %).

TLC: Rf= 0.6 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 55 %.

[α]57820=-289 (c=1.15 in CHCl3).

203

M.p.: 48-50 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.44 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 3.5

Hz, 2H), 6.93 – 6.78 (m, 1H), 5.64 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 190.7, 141.0, 140.9, 137.4, 134.3, 125.0, 124.6, 122.2, 121.1,

116.9, 53.8, 23.5.

HRMS (ESI) calcd for C12H11N2O [M+H]+: 199.0871, found: 199.0865.

IR (neat): 2924, 1673, 1599, 1573, 1372, 1148, 1094, 1070, 880, 748.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 95/5, 1 mL/min): tr(S) = 10.59 min, tr(R) = 11.18 min.

(R)-2-iodo-8-phenyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ba)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(68mg, 88 %).

TLC: Rf= 0.63 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 60 %.

[α]57820=-296 (c=098 in CHCl3).

M.p.: 161-163 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 – 7.15 (m,

6H), 6.81 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.7, 140.4, 139.6, 138.8, 138.4, 128.9 (2C), 128.8, 127.2 (2C),

126.1, 126.1, 125.2, 123.0, 116.7, 92.8, 61.4.

HRMS (ESI) calcd for C17H12N2OI [M+H]+: 386.9994, found: 386.9997.

IR (neat): 2832, 1676, 1596, 1144, 1068, 922, 748, 698, 601, 518.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 10.71 min, tr(S) = 11.95 min.

204

(R)-4-chloro-8-phenyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12ca)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 85:15 yielded a yellow solid

(49 mg, 84 %).

TLC: Rf= 0.56 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 60 %.

[α]57820=-309 (c=1.02 in CHCl3).

M.p.: 196-198 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H),

7.32 – 7.22 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.7, 140.6, 140.3, 138.1, 136.2, 134.6, 129.0, 128.9 (2C), 127.9,

127.1 (2C), 125.4, 124.0, 121.6, 117.4, 61.1.

HRMS (ESI) calcd for C17H12N2OCl [M+H]+: 295.0638, found: 295.0641.

IR (neat): 2923, 1676, 1573, 1339, 1144, 1084, 904, 771, 731, 698.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 17.39 min, tr(S) = 19.30 min.

(R)-3-methyl-8-phenyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12da)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 8:2 yielded a yellow solid (45

mg, 82 %).

TLC: Rf= 0.55 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 79 %.

[α]57820=-435 (c=0.96 in CHCl3).

205

M.p.: 211-213 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.63 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 – 7.20 (m, 6H), 6.97

(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.9, 141.0, 140.1, 138.3, 137.8, 137.5, 134.3, 128.8 (2C), 128.6,

127.1 (2C), 125.8, 122.5, 121.8, 114.3, 61.1, 19.5.

HRMS (ESI) calcd for C18H15N2O [M+H]+: 275.1184, found: 275.1179.

IR (neat): 2841, 1673, 1598, 1142, 810, 747, 694, 630, 519, 433.

HPLC (OD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(S) = 17.28 min, tr(R) = 18.47 min.

(R)- 8-(4-chlorophenyl)-3-methyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinoline-7-carbaldehyde (12dc)

Purification using a mixture of petroleum ether: ethyl acetate 75:25 yielded a yellow solid

(49 mg, 80 %).

TLC: Rf= 0.34 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 62 %.

[α]57820=-490 (c=1.13 in CHCl3).

M.p.: 179-181 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J =

7.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 6.77 (s,

1H), 2.60 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.8, 140.3, 139.4, 137.7 (2C), 137.6, 134.4, 134.4, 129.0 (2C),

128.5 (2C), 126.0, 122.6, 121.8, 114.0, 60.3, 19.4.

HRMS (ESI) calcd for C18H14N2OCl [M+H]+: 309.0795, found: 309.0803.

IR (neat): 2822, 1669, 1598, 1565, 1139, 1089, 1057, 907, 807, 727.

HPLC (AD-H column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 14.30 min, tr(S) = 16.05 min.

206

(E)-methyl 3-(8-(4-chlorophenyl)-3-methyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinolin-7-yl)acrylate (18)

Aldehyde (31 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) was introduced in a flask under argon. Dry toluene

(1 mL) was added, followed by methyl (triphenylphosphoranylidene)acetate (43 mg, 0.12

mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred for 24 hours at RT, and then the toluene was

removed under reduced pressure. The crude compound was purified by preparative

chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane: diethyl ether 9:1 as

eluent, yielding the desired compound as a yellow solid (35 mg, 96 %). %).

TLC: Rf= (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

Ee = 62 %.

[α]57820=-490 (c=1.13 in CHCl3) for 62 % ee.

M.p.: 178-180 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.30 (m, 2H), 7.30 –

7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.79 (d, J =

16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 167.1, 143.2, 138.7, 136.2, 134.9, 134.7, 134.2, 132.9, 131.3,

129.4 (2C), 128.9 (2C), 124.0, 122.4, 121.5, 118.5, 115.4, 62.2, 51.8, 19.2.

HRMS (ESI) calcd for C21H18N2O2Cl [M+H]+: 365.1057, found: 365.1063

IR (neat): 2942, 1702, 1595, 1316, 1273, 1152, 1089, 907, 854, 728.

207

N-benzyl-1-(8-(4-chlorophenyl)-3-methyl-8H-pyrazolo[4,5,1-ij]quinolin-7-yl)methanamine

(19)

Benzylamine (21 µL, 0.2 mmol, 2 eq.)and benzoic acid (61.1 mg, 0.5 mmol, 5 eq) were

suspended in 1,2-DCE (0.5 mL). The suspension was cooled down to 0 °C. Aldehyde 4dc (36.5

mg, 0.1 mmol, 1 eq.) then NaBH(OAc)3 (42.4 mg, 0.2 mmol, 2 eq.) were added. The mixture

was stirred for 7 hours being allowed to come back to RT. The reaction was quenched upon

addition of saturated NaHCO3 (15 mL). The mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL).

The organic layer was washed with brine (15 mL), dried over MgSO4 and evaporated. The

crude compound was purified by preparative chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether: ethyl acetate 6:4 as eluent, yielding 21 mg of a viscous yellow oil (53 %).

TLC: Rf= 0.32 (petroleum ether: ethyl acetate 75:25).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.19 (m, 8H), 7.17 – 7.07 (m, 2H),

6.98 – 6.88 (m, 1H), 6.85 – 6.71 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J =

13.3 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 14.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 140.1, 139.5, 138.0, 137.0, 134.3, 133.7, 131.8, 129.3, 129.2 (2C),

128.8 (2C), 128.6 (2C), 128.3 (2C), 127.2, 121.8, 121.2, 120.1, 116.1, 63.7, 53.2, 51.8, 19.0.

HRMS (ESI) calcd for C25H23N3Cl [M+H]+: 400.1581, found: 400.1578

IR (neat): 2907, 1488, 1088, 1014, 907, 880, 906, 728, 697, 579.

208

209

Partie expérimentale du chapitre II

210

211

methyl 3-(1-chloro-4-phenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-yl)acrylate (20)

2 (350 mg, 1.2 mmol, 1 eq.) was introduced in a round-bottom flask and placed under

argon. Dry toluene (12 mL) was added, followed by Methyl

(triphenylphosphoranylidene)acetate (510 mg, 1.4 mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred

for 24 hours at room temperature. The toluene was removed under reduced pressure. The

crude compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether: dichloromethane 1:1 as eluent, yielding the desired compound as a yellow

solid (350 mg, 85 %).

TLC: Rf= 0.37 (petroleum ether: dichloromethane 1:1).

M.p.: 108-110 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.44 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.28 – 7.19

(m, 5H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H),

3.66 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 167.2, 143.6, 141.5, 132.4, 131.5, 131.5, 129.5 (2C), 129.0, 126.9

(2C), 122.7, 122.3, 121.3, 120.9, 120.9, 118.1, 117.8, 107.7, 60.7, 51.8.

HRMS (ESI) calcd for C21H17NO2Cl [M+H]+: 350.0948, found: 350.0943.

IR (neat): 2946, 1704, 1620, 1271, 1175, 1155, 864, 734, 696, 513.

212

10-amino-4-chloro-7-phenyl-7H-pyrrolo[3,2,1-de]phenantridine-9,11-dicarbonitrile (21)

2 (76 mg, 0.26 mmol, 1 eq.) was dissolved in ethanol (2 mL). Piperidine (1 mL) was

added, followed by malononitrile (71 mg, 1.1 mmol, 4.1 eq.). Mixture was stirred for 1 hour

at RT. Ethanol was removed under reduced pressure. Piperidine was then co-evaporated

with EtOAc (3x15 mL). Crude compound was purified by column chromatography on silica

gel using a mixture of dichloromethane: petroleum ether 7:3 as eluent, yielding the titled

compound as a yellow powder (32 mg, 32 %).

TLC: Rf= 0.31 (petroleum ether: diethyl ether 6:4).

M.p.: 241-243 °C.

1H NMR MHz, THF . d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 –

7.20 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (s, 2H).

13C NMR MHz, THF . , . , . , . , . , . C , . , . C),

125.4, 125.4, 124.3, 122.0, 121.9, 120.0, 117.9, 116.6, 116.2, 108.2, 97.2, 92.2, 62.2.

HRMS (ESI) calcd for C23H13N4Cl [M]+: 380.0829, found: 380.0830.

IR (neat): 3343, 2208, 1644, 1476, 1453, 1313, 754, 732, 700, 490.

213

(E)-3-(3-chloro-1H-indol-7-yl)acrylonitrile (23)

Diethyl (cyanomethyl)phosphonate (1 mL, 6.2 mmol, 1.2 eq.) was introduced in a

flask filled with argon. Dry THF (18 mL) was added. This solution was cooled down to 0 °C,

then nBuLi (2.5 mL, 6.2 mmol, 1.2 eq.) was added. The mixture was stirred for 1 hour at 0 °C.

1 (915 mg, 5.1 mmol, 1 eq.) was introduced in a second flask filled with argon, then dissolved

in 18 mL dry THF. This solution was canulated into the previous mixture. The resulting

mixture was stirred for 5 hours being allowed to come back to RT. The reaction was

quenched with water (40 mL). The mixture was extracted with Et2O (3x40 mL). The

combined organic layers were dried over MgSO4 then evaporated. Crude compound was

recristallized in a mixture of petroleum ether: EtOAc 9:1, yielding the desired compound as a

white solid (820 mg, 80 %).

TLC: Rf= 0.24 (petroleum ether: EtOAc 9:1).

M.p.: 224-226 °C.

1H NMR MHz, THF . s, H , . d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49

(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H).

13C NMR MHz, THF . , . , . , . , . , . , . , . , . ,

106.8, 97.6.

HRMS (ESI) calcd for C11H6N2Cl [M-H]-: 201.0220, found: 201.0224.

IR (neat): 3296, 2220, 1338, 1271, 958, 777, 750, 649, 560, 539.

214

(E)-3-(1-benzyl-3-chloro-1H-indol-7-yl)acrylonitrile (24)

6 (61 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) was introduced in a flask filled with argon. Dry DMF (0.4

mL) was added, followed by NaH (60 % dispersion in oil, 18 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.). The

mixture was stirred for 2 hours at RT. Benzyl bromide (43 µL, 0.36 mmol, 1.2 eq.) was added.

The resulting mixture was stirred for 16 hours at RT. The mixture was then partitioned

between water (4 mL) and DCM (4 mL). The aqueous layer was extracted with DCM (2x6

mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and evaporated. The crude

compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether: EtOAc 9:1 as eluent, yielding the titled compound as a white solid (63 mg,

72 %).

TLC: Rf= 0.43 (petroleum ether: EtOAc 9:1).

M.p.: 141-143 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . – 7.59 (m, 2H), 7.30 – 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.03

(s, 1H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . C , . , . , . , . C ,

122.9, 121.7, 120.7, 119.9, 117.9, 106.1, 98.6, 53.3.

HRMS (ESI) calcd for C18H13N2Cl [M]+: 292.0767, found: 292.0770.

IR (neat): 2211, 1460, 1420, 1328, 1168, 1072, 966, 781, 732, 694.

215

(E)-3-(1-benzyl-3-chloro-1H-indol-7-yl)acrylaldehyde (25)

7 (59 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) was introduced in a flask filled with argon. Dry DCM (1.7

mL) was added. The solution was cooled down to -78 °C, then DIBAL-H (0.3 mL, 0.3 mmol,

1.4 eq.) was added. The mixture was stirred for 4 hours at -78 °C. MeOH (1.7 mL) and 1M HCl

(1.7 mL) were added and the resulting mixture was stirred 1 hour at RT. The mixture was

partitioned between water (10 mL) and DCM (10 mL). The aqueous layer was extracted with

DCM (3x10 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and evaporated. The

crude compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether: EtOAc 9:1 as eluent, yielding the desired compound as a yellow solid (41

mg, 66 %).

TLC: Rf= 0.16 (petroleum ether: EtOAc 9:1).

M.p.: 148-150 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 . d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9,

1.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.29 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 – 7.00 (m, 2H), 6.55

(dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3 . , . , . , . , . , . C , . , . , . ,

125.7 (2C), 123.6, 121.9, 120.9, 120.1, 106.3, 53.4.

HRMS (ESI) calcd for C18H15NOCl [M+H]+: 296.0842, found: 296.0836.

IR (neat): 3123, 1651, 1610, 1325, 1132, 1068, 785, 732, 696, 644.

216

(E)-methyl 3-(1-(4-(dimethylamino)phenyl)-4-phenyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-

yl)acrylate (22)

8 (395 mg, 1.35 mmol, 1 eq.) was introduced in a flask filled with argon. Dry toluene

(14 mL) was added, followed by methyl (triphenylphosphoranylidene)acetate (568 mg, 1.6

mmol, 1.2 eq.). The mixture was stirred for 24 hours at room temperature. The toluene was

removed under reduced pressure. The crude compound recrystallized in a mixture of

petroleum ether: EtOAc 9:1 as eluent, yielding the desired compound as a beige solid (347

mg, 74 %).

TLC: Rf= 0.5 (petroleum ether: EtOAc 9:1).

M.p.: 141-143 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.55 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.28 – 7.13 (m, 6H), 7.11 - 7.05 (m,

2H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 14.9, 11.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 15.4 Hz,

1H), 5.33 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 167.6, 144.5, 137.8, 137.2, 132.9, 129.3 (2C), 129.1, 128.1, 127.7,

127.1, 125.9 (2C), 122.9, 122.5, 121.0, 120.7, 119.7, 105.9, 53.0, 51.7.

HRMS (ESI) calcd for C21H18NO2Cl [M]+: 351.1026, found: 351.1031.

IR (neat): 1703, 1619, 1309, 1241, 1134, 1071, 1002, 735, 724, 690.

217

Partie expérimentale du chapitre III

218

219

Synthesis of 2,7-dihydroxynaphthalene-1-carbaldehyde (26a)

1-((phenylimino)methyl)naphthalene-2,7-diol (28)

2,7-dihydroxynaphthalene (10 g, 62.4 mmol, 1 eq.) was introduced into a flask.

Aniline (6.3 mL, 68.7 mmol, 1.1 eq.) then HC(OEt)3 (12.5 mL, 74.9 mmol, 1.2 eq.) were added.

The mixture was stirred at 125 °C for 5 hours. After cooling back to RT, 50 mL EtOH were

added. The mixture was heated up to ebullition and then left to come back to RT overnight.

The solid was filtered and washed with petroleum ether (100 mL) and dried under high

vacuum. 8.47 g of small yellow needles (52 % yield) were obtained.

TLC: Rf= 0.38 (petroleum ether:ethyl acetate 7:3).

M.p.: 217-219 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 9.84 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),

7.67 – 7.54 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H),

6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, DMSO) 170.9, 157.9, 155.4, 144.3, 137.0, 135.4, 130.7, 129.7(2C), 126.3,

120.9, 120.4(2C), 118.4, 114.4, 107.8, 103.8.

HRMS (ESI) calcd for C17H14NO2[M+H]+: 264.1025, found: 264.1017.

IR (neat): 3060, 1615, 1323, 1309, 1292, 832, 757, 688, 493, 432.

220

2,7-dihydroxy-1-naphthaldehyde (26a)

1-((phenylimino)methyl)naphthalene-2,7-diol (3.6 g, 13.5 mmol, 1 eq.) was

introduced into a flask. Water (135 mL) then NaOH (6.6g, 51.1 mmol, 165.5 eq.) were added.

Mixture was refluxed for 2 hours. Reaction was quenched with concentrated HCl (67 mL).

Mixture was filtered. Solid was purified by column chromatography on silica gelusing a

mixture of petroleum ether: ethyl acetate 6:4 as eluent, yielding X as a yellow solid (1.24 g,

51 % yield).

TLC: Rf= 0.45 (petroleum ether:ethyl acetate 7:3).

M.p.: 153-155 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 13.16 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz,

1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8 Hz and J = 2.3 Hz, 1H),

6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 194.7, 166.2, 159.4, 140.0, 136.1, 132.1, 123.6, 116.7, 116.0,

111.5, 103.1.

HRMS (ESI) calcd for C11H9O3[M+H]+: 189.0552, found: 189.0550.

IR (neat): 3199, 1602, 1516, 1317, 1290, 1223, 761, 667, 476.

221

Synthesis of 7, hydroxy-1-naphthaldehyde (26b)

1-formylnaphthalene-2,7-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) (29)

1-((phenylimino)methyl)naphthalene-2,7-diol (8g, 30.4 mmol, 1 eq.) was introduced

into a flask. DCM (118 mL) then Net3 (10.1 mL, 72.9 mmol, 2.4 eq.) and TsCl (11.6 g, 60.8

mmol, 2 eq.) were added. Mixture was stirred for 24 hours at RT. The DCM was removed

under reduced pressure. The compound was taken up into EtOAc (800 mL) and washed with

water (300 mL) and brine (300 mL). The organic layer was dried over MgSO4 and evaporated.

The compound was suspended into THF (150 mL). 2M HCl (37.5 mL, 75 mmol, 2.5 eq.) was

added and the mixture was stirred for 45 minutes at 60 °C. The THF was removed under

reduced pressure. The compound was taken up into EtOAc (1,2 L) and washed with water

(600 mL) and brine (500 mL). The organic layer was dried over MgSO4 and evaporated,

yielding 13.4 g of a beige solid (89 % yield).

TLC: Rf= 0.29 (petroleum ether:ethyl acetate 7:3).

M.p.: 130-132 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.29 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83

(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.36 (m, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.2, 154.1, 150.9, 146.8, 145.8, 136.4, 132.4, 131.4, 131.2,

130.6, 130.5(2C), 130.2, 130.0(2C), 128.7(2C), 128.6(2C), 123.0, 122.8, 122.0, 118.4, 22.0,

21.9.

HRMS (ESI) calcd for C25H21O7S2[M+H]+: 497.0729, found: 497.0731.

IR (neat): 1689, 1359, 1167, 1089, 836, 809, 678, 663, 536, 529.

222

8-formylnaphthalen-2-yl 4-methylbenzenesulfonate (30)

1-formylnaphthalene-2,7-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) (249 mg, 0.5 mmol, 1

eq.) was introduced in an oven-dried flask under argon. Dry toluene (1 mL) was added,

followed, in this order, by Pd(OAc)2 (2.1 mg, 0.01 mmol, 2 mol%), dppp (4.1 mg, 0.01 mmol,

2 mol%), NEt3 (0.28 mL, 2 mmol, 4 eq.) and HCOOH (75 µL, 2 mmol, 4 eq.). The mixture was

stirred for 24 hours at 50 °C. The mixture was diluted with EtOAc (10 mL), washed with 1M

HCl (10 mL) and brine (10 mL). The combined aqueous layers were extracted with EtOAc (10

mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and evaporated. The crude

compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether:ethyl acetate 8:2 as eluent, yielding 136 mg of pale yellow oil (83 % yield).

TLC: Rf= 0.48 (petroleum ether:ethyl acetate 8:2).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.19 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94

(dd, J = 7.0 and J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J =

8.1 and J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 3H), 2.42 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) 192.8, 149.8, 145.6, 137.8, 134.8, 132.2, 132.0, 130.9, 130.3,

130.2, 129.8(2C), 128.4(2C), 125.4, 122.2, 117.5, 21.6.

223

7-hydroxy-1-naphthaldehyde (26b)

1-formylnaphthalen-2-yl a-methylbenzenesulfonate (502 mg, 1.5 mmol, 1 eq.) was

introduced into a flask. Absolute EtOH (7.7 mL) and KOH (432 mg, 9.1 mmol, 5 eq.) were

added. The mixture was stirred for 4 hours at RT. The mixture was diluted with EtOAc (25

mL) and acidified with 1M HCl (40 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL).

The combined organic layers were dried over MgSO4 and evaporated. The crude compound

was recrystallyzed in EtOAc, yielding 121 mg of yellow crystals (46 % yield).

TLC: Rf= 0.68 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

M.p.: 231-233 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 10.31 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H),

8.06 (dd, J = 7.1 Hz and J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9 Hz and J = 7.3

Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9 Hz and J = 2.5 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 194.5, 159.4, 139.1, 136.0, 133.1, 131.4, 131.0, 129.9, 123.0,

119.9, 107.8.

HRMS (ESI) calcd for C11H9O2[M+H]+: 173.0603, found: 173.0609.

IR (neat): 3183, 1653, 1574, 1460, 1194, 1048, 866, 829, 711, 645.

General procedure for the organocatalyzed Friedel-Crafts

alkylation/aldolisation cascade

1-naphthaldehyde (0.1 mmol, 1 eq.) was introduced into a capped flask. Toluene (0.5

mL), catalyst (0.02 mmol, 20 mol%) and NEt3 . µL, . ol, ol% e e added. Α,β-

unsaturated aldehyde (0.2 mmol, 2 eq.) was then added and the resulting mixture was

stirred at RT for 64 hours. The toluene was removed under reduced pressure. The crude

compound was purified by preparative chromatography on silica gel using a mixture of

petroleum ether:ethyl acetate: acetic acid 70:25:5 as eluent.

224

Characterization of phenalene derivatives

4,9-dihydroxy-1-phenyl-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27aa)

18.4 mg of an orange solid (61 % yield).

TLC: Rf= 0.32 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -625° (c = 0.0079 in MeOH) for 97 % ee.

M.p.: 94-96 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14 – 6.93 (m, 5H), 5.68 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.1, 155.3, 155.0, 145.9, 139.2, 139.0, 134.0, 132.0,

129.1(2C), 128.7, 128.5(2C), 126.7, 123.8, 119.1, 116.8, 115.9, 113.1, 39.3.

HRMS (ESI) calcd for C20H15O3[M+H]+: 303.1021, found: 303.1023.

IR (neat): 3155, 1630, 1584, 1508, 1280, 1159, 829, 762, 698, 672.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 8.62 min, tr(S) = 10.51 min.

4,9-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ab)

20.7 mg of a yellow solid (60 % yield).

TLC: Rf= 0.26 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -560° (c = 0.102 in MeOH) for 96 % ee.

M.p.: 240-242 °C.

225

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J =

8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.1, 155.8, 155.2, 153.1, 147.2, 140.2, 137.5, 134.5, 131.9,

130.3(2C), 129.4, 123.8(3C), 117.7, 116.7, 116.1, 112.6, 39.7.

HRMS (ESI) calcd for C20H14NO5[M+H]+: 348.0872, found: 348.0880.

IR (neat): 3202, 1635, 1587, 1506, 1341, 1283, 1256, 1161, 829, 668, 476.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 10.59 min, tr(S) = 12.90 min.

4,9-dihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ac)

14 mg of a red solid (42 % yield).

TLC: Rf= 0.26 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -520° (c = 0.088 in MeOH) for 90 % ee.

M.p.: 222-224 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J =

8.7 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.2, 158.8, 155.0, 154.8, 139.2, 138.9, 138.1, 133.9, 131.8,

129.9(2C), 128.5, 123.7, 119.3, 116.7, 115.7, 113.8(2C), 113.0, 55.2, 38.3.

HRMS (ESI) calcd for C21H17O4[M+H]+: 333.1127, found: 333.1135.

IR (neat): 3190, 1686, 1627, 1585, 1505, 1282, 1246, 1161, 1029, 629.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 9.97 min, tr(S) = 12.75 min.

226

4,9-dihydroxy-1-(4-fluorophenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ad)

15.3 mg of an orange solid (48 % yield).

TLC: Rf= 0.37 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -485° (c = 0.16 in MeOH) for 93 % ee.

M.p.: 237-239 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.61 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 – 7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H),

6.91 – 6.80 (m, 2H), 5.67 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.2, 162.0(d, J = 245 Hz), 155.4, 155.0, 142.1(d, J = 3 Hz),

139.4, 138.7, 134.2, 131.9, 130.8(d, J = 8 Hz, 2C), 128.8, 123.8, 118.9, 116.8, 115.9, 115.0(d, J

= 21 Hz, 2C), 112.9, 38.6.

HRMS (ESI) calcd for C20H14O3F[M+H]+: 321.0927, found: 321.0930.

IR (neat): 3212, 1628, 1586, 1502, 1291, 1257, 1154, 830, 668, 512.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.41 min, tr(S) = 10.46 min.

1-(4-chlorophenyl)-4,9-dihydroxy-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ae)

17.1 mg of an orange solid (51 % yield).

TLC: Rf= 0.39 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -510° (c = 0.125 in MeOH) for 90 % ee.

M.p.: 253-255 °C.

227

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.61 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.1, 155.5, 155.0, 144.9, 139.5, 138.4, 134.2, 131.9, 131.9,

130.9(2C), 128.9, 128.5(2C), 123.8, 118.6, 116.8, 116.0, 112.9, 38.9.

HRMS (ESI) calcd for C20H14O3Cl[M+H]+: 337.0631, found: 337.0638.

IR (neat): 3205, 1628, 1586, 1506, 1485, 1280, 1257, 1161, 829, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.39 min, tr(S) = 10.40 min.

1-(4-bromophenyl)-4,9-dihydroxy-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27af)

19.3 mg of an orange solid (51 % yield).

TLC: Rf= 0.41 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -535° (c = 0.128 in MeOH) for 92 % ee.

M.p.: 276-278 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.60 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.1, 155.5, 155.1, 145.3, 139.6, 138.3, 134.2, 131.9,

131.5(2C), 131.3(2C), 129.0, 123.8, 120.0, 118.5, 116.8, 116.0, 112.9, 39.0.

HRMS (ESI) calcd for C20H14O3Br[M+H]+: 381.0126, found: 381.0128.

IR (neat): 3202, 1628, 1583, 1506, 1481, 1278, 1257, 1160, 828, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.48 min, tr(S) = 10.55 min.

228

4,9-dihydroxy-1-(4-isopropylphenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ag)

20.7 mg of a red solid (60 % yield).

TLC: Rf= 0.49 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -615° (c = 0.105 in MeOH) for 92 % ee.

M.p.: 176-178 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 2.83 –

2.67 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.2, 155.2, 154.9, 147.0, 143.3, 139.1, 139.1, 133.9, 132.0,

129.0(2C), 128.5, 126.4(2C), 123.7, 119.3, 116.8, 115.8, 113.2, 38.7, 34.3, 24.3(2C).

HRMS (ESI) calcd for C23H21O3[M+H]+: 345.1491, found: 345.1489.

IR (neat): 3215, 2955, 1628, 1586, 1506, 1280, 1257, 1160, 827, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 6.64 min, tr(S) = 9.81 min.

4,9-dihydroxy-1-(p-tolyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ah)

5.9 mg of a red solid (19 % yield).

TLC: Rf= 0.36 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -450° (c = 0.0123 in MeOH) for 92 % ee.

M.p.: 255-257 °C.

229

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.60 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J =

8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.2, 155.2, 155.0, 143.1, 139.3, 139.1, 136.0, 134.0, 132.1,

129.2(2C), 129.1(2C), 128.6, 123.8, 119.4, 116.9, 115.9, 113.3, 38.9, 21.0.

HRMS (ESI) calcd for C21H17O3[M+H]+: 317.1178, found: 317.1171.

IR (neat): 3202, 1628, 1586, 1506, 1280, 1256, 1160, 826, 668, 493.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.35 min, tr(S) = 10.70 min.

4,9-dihydroxy-1-(3-chlorophenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ai)

17.8 mg of a red solid (53 % yield).

TLC: Rf= 0.36 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -525° (c = 0.135 in MeOH) for 95 % ee.

M.p.: 232-234 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 – 7.02 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.1, 156.5, 155.1, 148.3, 140.2, 137.8, 134.4, 133.8, 132.1,

130.2, 129.2, 129.1, 127.7, 126.8, 123.6, 118.3, 116.6, 116.4, 112.8, 39.2.

HRMS (ESI) calcd for C20H14O3Cl[M+H]+: 337.0631, found: 337.0632.

IR (neat): 3181, 1630, 1593, 1508, 1284, 1259, 1242, 1163, 830, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.56 min, tr(S) = 9.17 min.

230

4,9-dihydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27aj)

21.6 mg of red solid (64 % yield). ).

TLC: Rf= 0.25 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -530° (c = 0.074 in MeOH) for 94 % ee.

M.p.: 134-136 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1 Hz

and J = 2.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.64 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.0, 160.2, 158.1, 155.0, 147.8, 140.6, 137.7, 134.1, 132.5,

129.4, 128.6, 123.2, 121.4, 118.8, 117.2, 116.1, 115.8, 113.2, 111.3, 55.2, 39.1.

HRMS (ESI) calcd for C21H17O4[M+H]+: 333.1127, found: 333.1124.

IR (neat): 3136, 1628, 1586, 1506, 1484, 1281, 1257, 1162, 1140, 669.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 8.91 min, tr(S) = 10.82 min.

1-(2-chlorophenyl)-4,9-dihydroxy-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ak)

13.9 mg of a red solid (41 % yield).

TLC: Rf= 0.31 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -235° (c = 0.053 in MeOH) for 66 % ee.

M.p.: 96-98 °C.

231

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.6 Hz and J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.9 and J 2.5 Hz,

1H), 7.08 – 6.98 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.0, 155.4, 155.2, 143.6, 139.6, 138.8, 134.5, 134.1, 132.3,

131.7, 129.8, 128.9, 128.0, 127.5, 123.7, 118.9, 116.7, 115.9, 112.6, 37.3.

HRMS (ESI) calcd for C20H14O3Cl[M+H]+: 337.0631, found: 337.0639.

IR (neat): 3202, 1684, 1628, 1585, 1284, 1256, 1162, 830, 759, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.56 min, tr(S) = 9.17 min.

4,9-dihydroxy-1-(2-methoxyphenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27al)

19.3 mg of a red solid (58 % yield).

TLC: Rf= 0.35 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -175° (c = 0.1217 in MeOH) for 65 % ee.

M.p.: 94-96 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J =

8.7 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz,

1H), 5.93 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 191.9, 155.9, 155.7, 155.0, 139.9, 138.1, 134.0, 133.9, 131.8,

130.3, 128.7, 128.6, 123.9, 122.6, 118.2, 117.0, 116.0, 113.1, 113.0, 57.2, 32.2.

HRMS (ESI) calcd for C21H17O4[M+H]+: 333.1127, found: 333.1123.

IR (neat): 3302, 1625, 1587, 1509, 1282, 1242, 1164, 833, 756, 669.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(S) = 8.98 min, tr(R) = 11.20 min.

232

1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-4,9-dihydroxy-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27am)

3.9 mg of red solid (10 % yield).

TLC: Rf= 0.43 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -40° (c = 0.02 in MeOH) for 12 % ee.

M.p.: 170-172 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J =

7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.19 (m, 4H), 7.13 – 7.03

(m, 3H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.8, 155.2, 155.1, 143.9, 143.2, 142.3, 140.6, 139.5, 134.0,

132.1, 131.6, 131.3(2C), 130.6, 128.7, 128.0(3C), 127.0, 126.8, 123.8, 119.9, 116.7, 115.7,

112.9, 37.4.

HRMS (ESI) calcd for C26H19O3[M+H]+: 379.1334, found: 379.1325.

IR (neat): 3180, 1685, 1628, 1507, 1242, 1220, 1160, 700, 668, 461.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 8.32 min, tr(S) = 9.16 min.

4,9-dihydroxy-1-(naphthalen-1-yl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27an)

11.4 mg of an orange solid (32 % yield).

TLC: Rf= 0.32 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -340° (c = 0.05 in MeOH) for 82 % ee.

233

M.p.: 252-254 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H),

8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.1 Hz,

1H), 7.28 – 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.3, 155.3, 155.3, 144.2, 140.5, 138.8, 134.4, 134.1, 132.4,

132.1, 128.6, 128.6, 127.5, 127.3, 127.1, 126.2, 125.9, 125.8, 123.9, 120.6, 116.6, 115.9,

112.9, 34.6.

HRMS (ESI) calcd for C24H17O3[M+H]+: 353.1178, found: 353.1174.

IR (neat): 3205, 1684, 1628, 1506, 1394, 1285, 1258, 1159, 777, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(S) = 9.80 min, tr(R) = 14.41 min.

4,9-dihydroxy-1-(naphthalen-2-yl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ao)

12.3 mg of an orange solid (35 % yield).

TLC: Rf= 0.31 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -755° (c = 1.02 in MeOH) for 98 % ee.

M.p.: decomposition over 360 °C.

1H NMR (300 MHz, MeOD) 9.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz,

1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.25 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz,

1H), 5.77 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, MeOD) 194.1, 156.5, 155.8, 143.6, 141.8, 138.8, 134.8, 134.7, 133.6,

132.5, 128.9, 128.8, 128.3, 128.1, 128.1, 127.6, 126.5, 126.0, 124.0, 119.2, 116.8, 115.7,

113.4, 40.0.

HRMS (ESI) calcd for C24H17O3[M+H]+: 353.1178, found: 353.1171.

IR (neat): 3161, 1630, 1584, 1507, 1288, 1155, 825, 739, 672, 476.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 90/10, 1 mL/min): tr(R) = 40.34 min, tr(S) = 44.20 min.

234

4,9-dihydroxy-1-(thiophen-2-yl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ap)

11 mg of a red solid (36 % yield).

TLC: Rf= 0.35 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -350° (c = 0.00983 in MeOH) for 90 % ee.

M.p.: 151-153 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.70 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.76 (m, 2H), 6.04 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.0, 155.7, 155.2, 149.6, 139.4, 137.8, 134.3, 131.5, 129.1,

126.8, 124.9, 123.9, 123.7, 118.2, 116.7, 115.8, 112.75, 33.4.

HRMS (ESI) calcd for C18H12O3NaS[M+Na]+: 331.0405, found: 331.0398.

IR (neat): 3136, 1624, 1582, 1502, 1279, 1234, 1163, 827, 694, 668.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 8.93 min, tr(S) = 14.00 min.

4,9-dihydroxy-1-methyl-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27aq)

7.7 mg of a red solid (32 % yield).

TLC: Rf= 0.37 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -95° (c = 0.036 in MeOH) for 64 % ee.

M.p.: 217-219 °C.

235

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.67 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J =

8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J =

6.7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.7, 154.7, 154.3, 140.9, 139.6, 133.7, 132.0, 128.0, 124.1,

120.6, 116.8, 115.9, 113.3, 28.5, 22.6.

HRMS (ESI) calcd for C15H13O3[M+H]+: 241.0865, found: 241.0862.

IR (neat): 3212, 1624, 1587, 1506, 1277, 1163, 1132, 827, 668, 653.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 6.41 min, tr(S) = 9.69 min.

9-hydroxy-1-phenyl-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27ba)

21.5 mg of yellow solid (75 % yield).

TLC: Rf= 0.66 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -745° (c = 0.179 in MeOH) for 91 % ee.

M.p.: 235-237 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.63 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H),

7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.15 – 6.99 (m, 3H), 5.70

(s, 1H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.3, 154.3, 145.1, 144.5, 141.6, 132.1, 130.7, 129.7,

129.3(2C), 129.2, 128.8, 128.6, 128.5(2C), 126.9, 124.1, 120.1, 119.6, 40.1.

HRMS (ESI) calcd for C20H15O2[M+H]+: 287.1072, found: 287.1080.

IR (neat): 3240, 1669, 1635, 1583, 1246, 1147, 825, 698, 668, 484.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(R) = 7.54 min, tr(S) = 8.56 min.

236

9-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-phenalene-2-carbaldehyde (27bc)

10.7 mg of a yellow solid (34 % yield).

TLC: Rf= 0.58 (petroleum ether:ethyl acetate 6:4).

[α]57820: -650° (c = 0.061 in MeOH) for 82 % ee.

M.p.: 189-191 °C.

1H NMR (300 MHz, Acetone) 9.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H),

7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7

Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, Acetone) 192.5, 159.0, 154.3, 144.1, 141.9, 137.3, 132.1, 130.6,

130.2(2C), 129.7, 129.1, 128.8, 128.5, 124.0, 120.4, 119.6, 113.9(2C), 55.3, 39.1.

HRMS (ESI) calcd for C21H17O3[M+H]+: 317.1178, found: 317.1172.

IR (neat): 3180, 1646, 1583, 1499, 1242, 1149, 825, 668, 754, 573.

HPLC (OD column, heptane/iPrOH: 80/20, 1 mL/min): tr(S) = 9.97 min, tr(R) = 10.74 min.

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Titre : Développement de transformations à économie d'atomes par cascades réactionnelles

Mots clés : aminocatalyse, cascades réactionnelles, économie d’atomes, polycycles, fluorescence,

solvatofluorochromisme

Résumé : Les travaux exposés dans ce manuscrit

ont pour objectif d'étudier des séquences

réactionnelles organocatalysées asymétriques

tournées vers l'obtention de composés

polycycliques. Ces composés, présents dans

certains composés naturels, sont aussi

fluorescents.

Le manuscrit débute par une introduction sur les

molécules polycycliques et les différents modes

d'activation en aminocatalyse ainsi que leur

combinaison dans des réactions en cascade.

Le premier chapitre traite de l'obtention de

dérivés tricycliques d'indole et d'indazole par une

cascade réactionnelle de type addition d'aza-

Michael/aldolisation aminocatalysée

énantiosélective.

Le deuxième chapitre vise à étudier le

comportement solvatofluorochromique de

quelques analogues des composés synthétisés

dans le premier chapitre ainsi que l'influence

des différents groupements fonctionnels de la

molécule sur ces propriétés.

Le troisième chapitre décrit la synthèse de

composés tricycliques entièrement carbonés à

partir de 2-naphtols. Cette stratégie en cascade

aminocatalysée et asymétrique repose sur une

séquence alkylation de Friedel-

Crafts/aldolisation.

Title : Development of atom-efficient transformations through domino sequences

Keywords : aminocatalysis, domino sequences, atom efficiency, polycycles, fluorescence,

solvatofluorochromism

Abstract : The work presented in this

manuscript aims to study organocatalyzed

asymmetric reaction sequences focused on the

synthesis of polycyclic compounds. These

compounds, found in some natural products,

are also fluorescent.

The manuscript starts with an introduction to

the polycyclic molecules and the different

activation means used in aminocatalysis and

their combination for cascade reactions.

The first chapter presents the synthesis of

tricyclic indole and indazole derivatives

through an aminocatalyzed enantioselective

aza-Michael addition/aldolisation reaction

sequence.

The second chapter is dedicated to studying the

solvatofluorochromic behavior of some

analogues of the compounds synthesized in the

first chapter as well as the influence of the

various functional groups born by the molecule

on these properties.

The third chapter describes the synthesis of

fully-carbonated tricyclic compounds starting

from 2-naphthols. This aminocatalyzed and

asymmetric cascade strategy rests on an

Friedel-Crafts alkyltion/aldolisation sequence.