DRUG RESISTANT TB-HIV

A TRULY DOUBLE TROUBLE

JATU APHRIDASARI

WORK CONFERENCE XVIINDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY

INCREASING PULMONOLOGY COMPETENCE TO

STRENGTHENING COMPETITIVENESS IN SDGS ERA

Solo, September, 11 - 14 , 2019

EPIDEMIOLOGI

PATOGENESIS & IMUNOLOGI

DIAGNOSIS

TATA LAKSANA

KONTROL INFEKSI

2

Tuberkulosis : salah satu 10 penyebab utamakematian di seluruh dunia.

Pasien HIV → ↑ risiko terinfeksi TB

Thn 2016

Jumlah TB kasus baru : 10.4 juta kasus

Insidensi ko-infeksi TB-HIV : 10%.

Data TB global WHO tahun 2018

TB menyebabkan ± 1.3 juta kematian di antara orang dengan HIV (-) dan sekitar 300.000 orang dengan HIV (+)

3

4

Beban TB-RO meningkat bersamaan denganpandemi HIV → tantangan utama programpengendalian TB di seluruh dunia terutamaAsia dan Afrika.

Pasien ko-infeksi HIV dengan TB-RO memiliki angka kematian tinggi.

WHO (2015): 360.000 orang yangmeninggal dengan ko-infeksi TB-HIV dan200.000 kasus kematiannya disebabkanoleh TB-RO.

Epidemi TB-MDR dan TB-XDR berkembang pesat di Afrika Selatan.

Studi observasional retrospektif oleh Gandhi et

al tahun 2010 di Tugela Ferry, Afrika Selatan

272 TB-MDR

382 kasus TB-XDR

tingkat ko-infeksi HIV masing-masing adalah 90% dan 98%

semakin tinggi tingkat resistensi obat maka makin

tinggi tingkat mortalitas secara signifikan.

5

6

World Health Organization. Global commitments to end TB andmultisectoral accountability. In: Global Health TB Report 2018. Geneva;2018:9-25.

Mesfin et al (2014) : infeksi HIV terkait dengan sedikitpeningkatan risiko TB-MDR dengan perkiraan efek lebihtinggi pada TB-MDR primer.

Dean et al (2014) : terdapat hubungan positif yang signifikanantara TB-MDR dengan HIV berdasarkan studi epidemiologidi 11 negara dengan high burden TB-HIV dan TB-MDR.

Suchindran (2009) : terdapat hubungan yang signifikansecara statistik antara ko-infeksi HIV dengan TB-RO primer,bukan TB-RO sekunder.

7

Van den Hof (2015) :

HIV berisiko terjadi TB-MDR, namun HIV

bukan faktor risiko untuk TB-MDR.

Eldholm et al (2016)

•menganalisis genom dari 252sampel MTB yang resistan terhadapbeberapa obat di Amerika Selatan

• Simpulan:• ko-infeksi HIV tidak secara

signifikan mempengaruhitingkat penularan atau tingkatmutasi MTB (tidak terkaitdengan resistansi MTB).

• Epidemi HIV menguatkanwabah TB dengan ↑kerentanan host, namunkoinfeksi HIV bukanmerupakan penggeraklangsung munculnya danpenularan strain MTB yangresistan.

8

9

Diedrich CR, Flynn JL. HIV-1/ mycobacterium tuberculosis coinfectionimmunology: how does HIV-1 exacerbate tuberculosis? Infect Immun.2011;79(4):1407-17.

10

Shankar EM, Vignesh R, Ellegård R, et al. HIV-Mycobacterium tuberculosisco-infection: a “danger-couple model” of disease pathogenesis. Pathog Dis.2014;70(2):110-8.

Gejala TB subklinis & Ro

thorak normal →terlambat

diagnosis dan terapi TB.

Penderita HIV lebih

sering terjadi TB

ekstraparu.

Kavitas paru lebih jarang dan jumlah

basil MTB yang lebih rendah

daripada pasien TB dengan HIV (-).

Risiko perkembangan infeksi TB laten menjadi TB aktif pada penderita HIV tanpa ARV

sebanyak 12-20 kali lebih besar daripada orang tanpa HIV (5-

10%).

Pasien TB-HIV baruberisiko lebih tinggi

terjadi TB-MDR daripada pasien

tanpa HIV.

11

Studi di Kamboja oleh Walls et al (2015)

8,1% dari 236 kultur MTB(+) pada pasien HIV yangterdeteksi TB-MDR :- kasus baru 3,7 %- riwayat OAT 28,9%→ p < 0.001

→ TB-ekstraparu berdasarkan hasil kultur

jaringan : 23.6%.

Dean et al (2014)

24 negara : ⩾75% pasien TB

dilakukan tes HIV dan

terdapat satu kasus TB-MDR dengan HIV-

positif.

11 negara high burden TB-MDR → hubungan

positif signifikan antara HIV dan

TB-MDR.

Van Den Hof (2015)

Prevalensi TB-MDR di Kazakhstan : 20%

lebih tinggi pada pasien HIV (+)

daripada HIV (-).

Pasien TB yang berisiko paling

tinggi terinfeksi HIV dan TB-MDR adalah pengguna narkoba

(12,5%) dan penghuni penjara

(3,4%).

12

ARV memiliki dampak besar

pada penurunanrisiko TB pada

HIV → TB tetap menjadi infeksi

oportunistik yang paling sering terdiagnosis

setelah inisiasi ARV

Risiko TB terjadi dalam 3 bulan

pertama setelah inisiasi ARV →

terkait pemulihan imun yang

tertunda dan adanya TB

subklinis (kultur sputum positif pada

individu yang asimptomatik)

13

Data global thn 2015 : pasien TB yang diperiksa tes HIV 55%.

Data global thn 2017 : pasien TB yang dilakukan tes HIV 60%

( thn 2016 58%).

WHO regio Afrika : 86% pasien TB diperiksa tes HIV.

Sputum BTA negatif palsu sehingga banyak kasus TB padapasien HIV yang tidak terdiagnosis → Tes diagnostik cepatyang direkomendasikan WHO adalah Xpert MTB/RIF.

Semua pasien TB harus diperiksakan tes HIV dan pasien HIVharus diskrining TB.

14

Wells et al (2007)

Keterlambatan diagnosis, terapi inisiasi tidak

adekuat, dan infeksi yang berkepanjangan

menyebabkan peningkatan case-fatality rates pada

pasien HIV.

Infeksi HIV menyebabkan malabsorpsi obat anti-TB (OAT) sehingga terjadi resistensi rifampisin.

Ko-infeksi HIV dan TB-MDR meningkatkan

risiko gagal pengobatan dan kematian.

OAT dapat secara langsung mengganggu

pengobatan ARV.

15

Rifampisin terbukti secara signifikanmenurunkan konsentrasi serum proteaseinhibitor dan reverse transcriptase inhibitor.

Tahun 2013: Pemerintah Indonesia melaporkanbahwa 31% pasien HIV telah mendapatkanARV.

Yunifiar et al (2017): adanya potensi mutasimayor reverse transcriptase → resistensi ARV diantara pasien HIV yang dirawat di Paniai,Papua.

16

The Stop TB Partnership’s Global Plan to Stop TBmenetapkan target : mulai tahun 2015 semuapasien TB harus diperiksa tes HIV dan pasiendengan HIV positif harus segera diberikanterapi ARV tanpa melihat status CD4 yangdimulai antara 2-8 minggu setelah terapi TB.

17

Inisiasi terapi ARV dan kotrimoxazole harus diberikan kepada pasien TB-HIV tanpa memandang

jumlah CD4.

18

Indikasi: pasien TB-HIV termasuk TB-

RO.

Interaksi obat kotrimoxazol dengan

OAT lini II tidak terbukti signifikan

namun pasien tetap harus dievaluasi.

Kotrimoksazol merupakan kombinasi

trimethoprim-sulfamethoxazole.

sulfamethoxazole→menghambat sintesis

asam tetrahidrofolat yang sangat penting untuk

viabilitas bakteri.

Trimethoprim merupakan analog pteridine pada asam dihidrofolat dan bersaing

dengan dihydrofolate reductase(DfrA) →menghambat

produksi asam tetrahidrofolat dari asam dihidrofolat.

PROFILAKSIS PRIMER KOTRIMOXAZOL (PPK)

19

Pemberian kotrimoxazol pada pasien HIV ↓risiko infeksi Pneumocystis jirovecii dan TB →

angka kematian pasien HIV akibat TB↓.

Kotrimoxazol → daya antibakteri terhadap straindrug resistant MTB, namun MTB juga dapatmengembangkan resistensi terhadapkotrimoxazol.

Penggunaan kotrimoxazol yang luas → ↑ angkaresistensi → penggunaan dalam paduan terapiTB-RO masih dalam penelitian.

PROFILAKSIS PRIMER KOTRIMOXAZOL (PPK)

Tahun 2017: jumlah kasus TB-MDR/RR yang memulai pengobatan hanya 25% dari perkiraan kejadian 558.000

kasus. Jumlah kasus TB dengan HIV positif yang dilaporkan hanya 51% dari perkiraan 920.000 TB kasus

baru di antara orang yang hidup dengan HIV.

Data tingkat keberhasilan pengobatan adalah 82% untuk TB (kohort 2016), 77% untuk TB terkait HIV

(kohort 2016), 55% untuk TB-MDR/RR (kohort 2015), dan 34% untuk TB-XDR (kohort 2015).

20

Akhir thn 2017 : 68 negara → bedaquiline; 42 negara → delamanid.

21

BEDAQUILINE

•dimetabolisme di hepar oleh isoenzimsitokrom p450 3A (CYP3A) yang ↓aktivitas antimikrobakteri danperpanjangan gelombang QT.

•Efavirenz menginduksi CYP3A → ↓konsentrasi bedaquiline.

DELAMANID

•Delamanid tidak menginduksi ataumenghambat enzim sitokrom P (CYP)→ tidak dikaitkan dengan interaksiobat.

Tenofovir + aminoglikosida meningkatkan toksisitas

renal.

Efavirenz + flurokuinolon meningkatkan abnormalitas

EKG.

Tipranavir, darunavir, efavirenz, dan nevirapine + thioamides → ↑ toksisitas

hepar.

Risiko kejang akibat sikloserin meningkat pada

pasien alkoholik dan penggunaan ritonavir perlu

dihindari.

Evaluasi gangguan psikiatrik diperlukan

pada pemberian sikloserin + efavirenz.

Clofazimin merupakan inhibitor lemah CYP3A4 dan belum

dilaporkan adanya interaksi dengan ARV.

22

Pemulihan cepat imun setelah ARV ditandaidengan respons inflamasi berlebihan terhadapantigen MTB. →Tuberkulosis-IRIS (paradoksalunmasking).

DD/ penurunan yang disebabkan olehmorbiditas terkait imunitas lainnya dan TB-RO.

Meintjes et al (2009):TB-RO harus disingkirkan dalamsemua kasus terduga TB-IRIS dan kortikosteroidharus digunakan secara hati-hati pada pasien terdugaTB-IRIS sampai hasil tes resistensi obat diketahui.

23

1. Intensified case-finding

2. Isoniazid preventive therapy (IPT)

3. Infection control

4. TB/HIV integration

5. Initiating ARV treatment

6. Involvement of the community

24

Kesadaran petugas yankes, ↑ kapasitas lab, dan↑ manajemen data dan pelaporan merupakanupaya untuk ↓ kematian akibat ko-infeksi TB-HIV.

Penggunaan tes diagnostik cepat, pengobatan,dan perawatan TB-MDR berbasis komunitasdengan cepat↑ pelaporan kasus TB-MDR.

Penelitian untuk diagnosis, pengobatan, danpeningkatan layanan berkualitas sangat pentinguntuk mendukung program TB-HIV.

25