Dr. Antonio Martinez

Progenika BiopharmaPioneering personalized medicine

Diagnóstico individualizado utilizando biochips de DNA

¡como no vamos a ser distinto en cuanto a diferentes respuesta a un mismo tratamiento farmacológico o la

diferente evolución de un proceso patológico!

Todos los seres humanos tenemos los mismos genes....

Ningún fármaco es perfecto

Spear (2001) Trends Mol Medicine 7:201-206

- La eficacia varia en los distintos pacientes- Efectos adversos no predecibles en muchos casos

Necesidad de una medicina Necesidad de una medicina personalizadapersonalizada

El fármaco correcto a la dosis necesaria en el paciente adecuado

a la dosisnecesaria en el paciente adecuado

fármaco correcto

Algunas personas tienen una base distinta en una determinada posición (0,1 % del genoma):

Esto es un Single Nucleotide Polymorphism o SNP

…G G T A A C T G…

…G G C A A C T G...

El genoma humano tiene 3 millones de pares de bases

Bases de la variabilidad genética

Biochip

Biochip

N M

Homocigoto

Heterocigoto

N

N

N

M

M

M

N

N

N

Base tecnológica

EC y CU son enfermedades muy heterogeneas

...y no podemos predecir su cúrso clínico o el desarrollo de complicaciones !

Disponemos de muchos fármacos para la EC y la CU, pero...

...y no podemos predecir la respuesta a un fármaco / la aparición de complicaciones !

-El 20-40% de los pacientes no responde a ellos

-Los pacientes presentan con frecuencia EA...

No disponemos de herramientas pronósticas en EII

“IBD + Genetics” = 1008 referencias !

¿Por qué un “IBDChip” ?

1) EC y CU son enfermedades muy heterogéneas

2) Hay un importante componente genético en la EII

3) No disponemos de herramientas pronósticas en EII

¿Por qué no se ha identificado ningún marcador genético que sea útil en la práctica clínica ?

...y la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son ENFERMEDADES POLIGÉNICAS !

Porque la mayoría de los estudios han analizado el valor predictivo de una

mutación...

Factores genéticos - Evidencias

Hipótesis

Un test que permitiera el estudio simultaneo de todos los factores genéticos con posible influencia en la EII podría predecir de forma precisa el curso clínico, el desarrollo de complicaciones y la respuesta a fármacos en los pacientes con EC y CU

Validación clínica IBDCHIP

339 EII del Hospital Clinic de Barcelona

149 EII del Hospital Central de Oviedo

51 EII del Hospital Clínico de Santiago de Compostela

40 EII del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza

Definición de “eventos clínicos” relevantes

Enfermedad de Crohn

1. Fenotipo fistulizante

2. Enfermedad perianal

3. Resección intestinal

4. Lesión extensa: ileo-colónica o proximal

5. Manifestaciones extraintestinales

6. Resistencia a esteroides

Colitis Ulcerosa

1. Colectomía

2. Lesión extensa: pancolitis

3. Manifestaciones extraintestinales

4. Resistencia a esteroides

579 PACIENTES>5 años evolución

1) Análisis de la asociación entre cada evento clínico y 61 SNPs /

variables clínicas: sexo, edad debut de la EII y hábito tabáquico.

2) Obtención de una función de probabilidad para cada evento:

f(x)= a·SNP01 + b·SNP02 + c·SNP03 + …. + y·tabaco +….

148121N =

1: fenotipo fistulizante 0: fenotipo inflamatorio

10

Funció

n d

e p

robabilidad E

C-1

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

0: fenotipo inflamatorio, 1: fenotipo fistulizante (según la Clasificación de Viena)

Validación clínica IBDCHIP

148121N =

1: fenotipo fistulizante 0: fenotipo inflamatorio

10

Fun

ción

de

prob

abilid

ad E

C-1

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LR+ 10

5 LR+ <10

2 LR+ <5

1 LR+ <2

0: fenotipo inflamatorio, 1: fenotipo fistulizante

0

1

1

2

5

10

f(x)= 0,7457

0 1 1 2 5 10

0 1

Razón de verosimilitud positiva: LR+ 1 2 5 10

0,7457

RESULTADO INFORME Información Pronóstica:

1-Fenotipo fistulizante

Resultado de la función de probabilidad EC-1: 0,7457

Probabilidad alta de desarrollar el fenotipo

Validación clínica IBDCHIP

57187N =

1:sí 0:no

10

Fu

nci

ón

de

pro

ba

bili

da

d C

U-3

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LR+ 10

Probabilidad alta

5 LR+ <10

Probabilidad moderada

2 LR+ <5

Probabilidad ligera

1 LR+ <2

Probabilidad mínima

CU – MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES

S60% E95% LR 12,4

81397N =

0:corticorresistencia no 1:corticorresistencia sí

10

Pro

babi

lidad

pro

nost

icad

a E

C+C

U

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LR+ 10

Probabilidad alta

5 LR+ <10

Probabilidad moderada

2 LR+ <5

Probabilidad ligera

1 LR+ <2

Probabilidad mínima

EC/CU RESISTENCIA A ESTEROIDES

S58% E95% LR 12,1

Aplicación del IBDchip en la práctica clínica

1) Más “precoz” Uso más extenso / precoz de inmunosupresores y terapia biológica (Ac anti-TNF-)

Lograr y mantener la cicatrización mucosa

Incidir en la historia natural de la enfermedad Evitar el desarrollo de complicaciones (fístulas, abscesos, etc)

1) Más “precoz” Uso más extenso / precoz de inmunosupresores y terapia biológica (Ac anti-TNF-)

¿En TODOS los pacientes con EII?

2) Tratamiento individualizado !!! Uso más extenso / precoz de inmunosupresores y terapia biológica (Ac

anti-TNF-) en aquellos pacientes con mayor probabilidad de tener un curso clínico desfavorable y

desarrollar complicaciones // En aquellos pacientes con mayor probabilidad de respuesta a dichos fármacos

Aplicación del IBDchip en la práctica clínica

¿Cuando podemos abordar un desarrollo genómico de medicina personalizada ?

1) Enfermedades complejas (cáncer, enfermedades autoinmunes, etc) en las que no se puede predecir cómo va a evolucionar el paciente.

2) Con un componente genético importante.

4) Que permita identificar diversos subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento específico, individualizado.

¿Cuándo desarrollar una herramienta de medicina personalizada de estas características?

3) Con una amplio panel de tratamientos de elección.

Dr. Antonio Martinez

Progenika BiopharmaPioneering personalized medicine

Diagnóstico individualizado utilizando biochips de DNA