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DOLOR Aspectos Básicos y Clínicos

Dr. Miguel B. Miceli Médico Anestesiólogo. Médico Farmacólogo Experto en Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos Coordinador Comisión Estudio y Tratamiento de Dolor. CLASA Comisión Farmacología Clínica. CLASA

Indice

1. Clasificación de los Síndromes Dolorosos 2. Evaluación de los Síndromes Dolorosos 3. Neurofisiológicas de la Sensibilidad Nociceptiva 4. Clasificación General de Analgésicos 5. Opioides 6. Antiinflamatorios Inespecíficos No Esteroides (AINEs) 7. Administración Espinal e Intraventricular de Drogas Analgésicas: Opioides Espinales e

Intraventriculares. Glucocorticoides Espinales 8. Técnicas de Analgesia: Bloqueos Nerviosos Centrales 9. Técnicas de Analgesia: Protocolos de Analgesia Intravenosa Continua 10. Estrategias Neuroquirúrgicas 11. Posología de Opioides

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Clasificación de los Síndromes Dolorosos

Según el comité de taxonomía de la Internatinal Association for the Study of Pain (IASP); el dolor puede definirse como una experiencia sensorial y emocional desagradable provocada por un daño tisular real o potencial. Otro definición; más clínica, permite indicar que el dolor es una experiencia sensitiva desagradable que se acompaña de una respuesta motora, vegetativa y afectiva. El dolor es un síntoma fundamental que indica la existencia de una patología en el organismo. El dolor corresponde a un proceso neurofisiológico multidimensional, por lo tanto pueden reconocerse en el tres componentes básicos (Componentes de Loeser):

1) componente sensorial – discriminativo 2) componente cognitivo – evaluativo 3) componente afectivo – motivacional

El dolor puede clasificarse teniendo en cuenta varios criterios (Tabla 1). Estas formas de clasificar el dolor siempre debe tenerse en cuenta a la hora de instaurar la estrategia terapéutica más adecuada al paciente. De acuerdo su localización; se puede reconocer: a) Dolor somático (superficial y profundo) y b) Dolor visceral.

Tabla 1. Dolor: Clasificaciones Generales Según Localización Dolor Somático Superficial (Cutáneo)

Profundo (Osteoarticulomuscular) Dolor Visceral

Según Duración Dolor Agudo Dolor Crónico

Según Mecanismo Fisiopatológico

Dolor Nociceptivo Dolor Neuropático

Dolor Neuropático por Deaferentación Dolor Neuropático Mantenido por el Simpático

De acuerdo a los posibles mecanismos fisiopatológicos que intervienen en su generación; se pueden identificar dos tipos de dolor (Tabla2): 1. Dolor Nociceptivo. Se debe a una estimulación continua de los nociceptores periféricos con

ausencia de toda variedad de compromiso del sistema nervioso periférico y/o central. 2. Dolor Neuropático. Se debe a una lesión del sistema nervioso periférico (dolor neuropático

periférico) y/o del sistema nervioso central (dolor neuropático central).

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Tabla 2. Tipos de Dolor: Mecanismos Fisiopatológicos Dolor Nociceptivo

Funcional (No Inflamatorio) Somático Visceral

Orgánico (Inflamatorio) Somático Visceral

Dolor Neuropático

Funcional Orgánico

Dolor Nociceptivo El dolor nociceptivo es provocado por la activación continua y reiterativa de los nociceptores periféricos ubicados en la piel, aponeurosis, epiplones, etc. En esta categoría de dolor no hay lesión del sistema nerviosos central y/o periférico. El dolor nociceptivo puede se agudo o crónico; como así también somático o visceral. A su vez el dolor nociceptivo puede ser orgánico o inflamatorio y funcional o no inflamatorio (Esquema 1). Dolor Neuropático El dolor neuropático es provocado por una alteración estructural o lesión nerviosa (primaria o secundaria) o por una alteración funcional o disfunción nerviosa (primaria o secundaria) que afecta o compromete al sistema nervioso periférico y/o central (Esquema 2).

Dolor Nociceptivo

Somático

Visceral

Agudo

Crónico

Orgánico o Inflamatorio

Funcional o No Inflamatorio

Esquema 1. Dolor Nociceptivo:

Orgánico Funcional

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Es decir que el dolor neuropático (o neurogénico) es uno de los diversos síntomas que indican la presencia o existencia de una patología del sistema nervioso central y/o periférico (Tabla 3).

Tabla 3. Signos y Sintomas Alteraciones Motoras

Positivas Fasciculaciones Distonias

Negativas Paresias Parálisis

Alteraciones Sensitivas o Sensoriales

Positivas Parestesias Disestesias Dolor Espontáneo Dolor Evocado Alodínea Hiperestesia

Negativas Hipoestesia Hipoalgesia

Alteraciones Autonómicas

Positivas Hiperhidrosis Piloerección

Negativas Hipohidrosis Anhidrosis Vasodilatación

Las diversas patologías que comprometen al sistema nervioso se caracterizan clínicamente por la presencia aislada o combinada de distintos signos y síntomas; los cuales se pueden agrupar en: a) alteraciones motoras, b) alteraciones sensitivas y c) alteraciones autonómicas o vegetativas. Estas alteraciones se pueden poner de evidencia por medio del examen físico neurológico y por medio de

Dolor Neuropático

Periférico

Central

Agudo

Crónico

Esquema 2. Dolor Neuropático

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estudios complementarios (estudios neurofisiológicos). Se debe remarcar que el dolor es por lo tanto uno de las diversas manifestaciones clínicas de la patología neurológica. El dolor neuropático es referido por el paciente como una sensación de quemazón, puntada o descarga eléctrica; y se caracteriza por un incremento en su intensidad hacia la noche y con el stress emocional. El dolor neuropático puede manifestarse en el paciente como un dolor espontáneo, es decir sin la necesidad de la existencia de un estímulo; siendo a su vez continuo o paroxístico. Además, este tipo de dolor puede ser provocado por estímulos nocivos como no nocivos; o manifestarse en el paciente cuando es provocado por un estímulo térmico o mecánico nocivo como no nocivo (a este fenómeno se lo denomina dolor neuropático evocado). A partir de lo mencionado se pueden reconocer distintas categorías de dolor neuropático (Tabla 4). Una de las característica propias y singulares del dolor neuropático es que se acompaña de alodinea y de hiperalgesia en la zona o región corporal afectada; es decir en la zona donde se percibe el dolor.

Tabla 4. Categorías de Dolor Neuropático Dolor Neuropático

Espontáneo Continuo Paroxístico

Evocado Por estímulo térmico/mecánico no nocivo

Alodinea Térmica Alodinea Mecánica

Por estímulo térmico/mecánico nocivo

Hiperalgesia Térmica Hiperalgesia Mecánica

Las posibles etiologías del dolor neuropático y de sus correspondientes síndromes, se pueden visualizar en la Tabla 5.

Tabla 5. Etiologías de del Dolor Neuropático Tipos Etiología Variedades

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Dolor Neuropático Periférico

Plexopatías

⋅ Traumáticas (por compresión, sección o avulsión)

⋅ Inflamatorias/infecciosas ⋅ Neoplásicas ⋅ Actínicas o Postradiación ⋅ Químicas

⋅ Plexopatía Cervical ⋅ Plexopatía Braquial ⋅ Plexopatía Lumbosacra

Radiculopatías Neuropatía Periféricas

⋅ Mononeuropatía Periféricas

⋅ Traumáticas ⋅ Neoplásicas ⋅ Inflamatorias/infecciosas

⋅ Polineuropatía Periférica ⋅ Tóxicas ⋅ Inflamatorias

Neuralgias

⋅ Primarias o Esenciales ⋅ Secundarias

⋅ N. del Trigémino ⋅ N. del Glosofaríngeo ⋅ N. del Facial ⋅ N. Occipital

Dolor Neuropático Central

Los posibles mecanismos fisiopatológicos que intervienen; en forma aislada o combinada, en la generación del dolor neuropático corresponden a: 1. Descarga epiléptica (paroxística) de neuronas nociceptivas corticales 2. Descarga espontánea de neuronas nociceptivas medulares o espinales desaferentadas 3. Descarga espontánea de fibras aferentes nociceptivas primarias lesionadas 4. Establecimiento de transmisión efáptica entre fibras aferente nociceptivas primarias y fibras

eferentes simpáticas o motoras 5. Perdida de la modulación inhibitoria segmentaria o medular (espinal) (especialmente la

inhibición opioide) 6. Desarrollo de neuroplasticidad en neuronas nociceptivas medulares o espinales desaferentadas Existen numerosas clasificaciones de los síndromes dolorosos; las cuales se basan en la localización corporal, en la duración y en la fisiopatología (Tabla 6). A su vez éstas clasificaciones se pueden agrupar en unidimensionales y multidimensionales. La clasificación más frecuentemente utilizada en la práctica clínica corresponde a la clasificación fisiopatológica (Tabla 7), debido a que permite elegir la estrategia terapéutica correcta.

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Tabla 6. Síndromes Dolorosos: Clasificaciones Generales Clasificación Unidimensional

Basada en la localización corporal (clasificación anatómica)

⋅ Cefaleas ⋅ Síndrome de Dolor Pélvico ⋅ Síndrome de Dolor Lumbar ⋅ Síndrome de Dolor Cervical, etc.

Basada en la duración (clasificación cronológica)

⋅ Síndrome Doloroso Agudo ⋅ Síndrome Doloroso Crónico

Basada en la fisiopatología (clasificación isiopatológica)

⋅ Síndromes Dolorosos Somatogénicos 1. Nociceptivos 2. Neuropáticos

⋅ Síndromes Dolorosos Psicogénicos Clasificación Multidimensional

Tabla 7. Síndromes Dolorosos: Clasificación General Sindromes Dolorosos Nociceptivos Somáticos

Agudos

Sme. Dolor Agudo Postoperatorio Sme. Dolor Agudo Traumático Sme. Dolor Osteoarticular Inflamatorio – degenerativo

Crónicos Sme. Dolor Miofascial o Musculoaponeurótico Sme. Fibrocítico o Fibromialgia Sme. Dolor Osteoarticular Inflamatorio – degenerativo

Sindromes Dolorosos Nociceptivos Viscerales

Agudos Smes. Dolor Agudo Médico Dolor Cólico o Espasmódico Dolor Isquémico y Vasooclusivo

Crónicos Smes. Dolor Crónico Médico Cefaleas

Sindromes Dolorosos Neuropáticos

Agudos

Plexopatías Radiculopatías Neuropatías Periféricas

Crónicos Neuralgias Primarias y Secundarias Radiculopatías Dolor Neuropático Central

Sindromes Dolorosos Mixtos Nociceptivos / Neuropáticos

Sme. Dolor Postquemaduras

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Evaluación de los Síndromes Dolorosos La evaluación de todo paciente que presenta un síndrome doloroso agudo o crónico incluye la determinación de las siguientes características (Esquema 3):

1. Localización del dolor 2. Cualidad del dolor 3. Intensidad o Severidad del dolor 4. Duración y Periodicidad del dolor 5. Síntomas y signos (neurológicos y no neurológicos) asociados

al dolor Existen diversos métodos que nos permiten establecer la intensidad del dolor; y teniendo en cuenta los componentes sensorial/discriminativo, cognitivo/evaluativo y afectivo/motivacional del mismo, se pueden agrupar en:

1. Métodos Unidimensionales ⋅ Escala Verbal Simple (Figura 1) ⋅ Escala Verbal Numérica (EVN) ⋅ Escala Numérica de Rating Gráfico (Figura 1)

Síndrome Doloroso

Dolor Síntomas y Signos Asociados

Localización Cualidad

Intensidad Duración

Neurológicos No Neurológicos

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⋅ Escala Visual Análoga (EVA) (Figura 1) 2. Métodos Multidimensionales

⋅ Cuestionario de Mc Gill ⋅ Cuestionario de Mc Gill resumido ⋅ Cuestionario de Wisconsin ⋅ Cuestionario de Dartmouth ⋅ Registro Multidimensional del Dolor de West Haven Yale

En el caso particular de pacientes pediátricos, los métodos utilizados para evaluar la intensidad el dolor se pueden agrupar de la siguiente manera:

1. Métodos Fisiológicos ⋅ Monitoreo de Respuestas Fisiológicas al Dolor (frecuencia

cardiaca, presión arterial, frecuencia respiratoria, sudoración, paO2

2. Métodos Conductuales )

⋅ CEPOS (Tabla 8) 3. Métodos Cognitivos

⋅ Escalas Verbales a) Escala Verbal Simple b) Escala Verbal Numérica (EVN)

⋅ Escalas Visuales a) Escala del Dolor del Oucher b) Escala de Calificación del Dolor por Rostros de Mc

Grath (y variantes) c) Escala Análoga Cromática

Dolor Ausente / Dolor Leve / Dolor Moderado / Dolor Severo

Escala Verbal Simple

0 1 2 3 4

10

Tabla 8. CHEOPS Comportamiento Puntuación Llanto Ausente 1

Suave, débil 2 Enérgico, fuerte 3

Expresión Facial Sonrisa 0 Indiferencia 1 Tristeza 2

Comportamiento General Tranquilo, inmóvil 1

No Dolor Dolor Dolor Dolor Dolor Leve Moderado Severo Intenso

Escala Verbal Simple

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

No Dolor Dolor Dolor Moderado Intenso

Escala Numérica de Rating Gráfico

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Tembloroso, excitado, rígido 2 Miembros Superiores No intenta tocar herida quirúrgica 1

Intenta tocar herida quirúrgica 2 Miembros Inferiores Posición indiferente 1

Posición en flexión 2 Verbalización No se queja, habla normalmente 0

Se Queja pero no le duele 1 Se queja de dolor 2

Bases Neurofisiológicas de la Sensibilidad Nociceptiva La nocicepción puede ser definida como el proceso neurofisiológico por medio del cual se percibe el dolor. Las diversas etapas o fases que intervienen en la nocicepción se enumeran en la Tabla 9.

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Tabla 9. Procesos Neurofisiológicos de la Nocicepción 1. Activación y Sensibilización de los Nociceptores

Periféricos 2. Transmisión de los Estímulos Nociceptivos por las

Vías Aferentes Periféricas Primarias 3. Modulación e Integración de los Estímulos

Nociceptivos a Nivel Medular o Segmentario 4. Transmisión de los Estímulos Nociceptivos por las

Vías Aferentes Centrales Ascendentes (Vías Medulares Ascendentes Nociceptivas)

5. Modulación e Integración de los Estímulos Nociceptivos a Nivel Encefálico o Supramedular (Suprasegmentario)

1. Activación y Sensibilización de los Nociceptores Periféricos a) Nociceptores Periféricos Los nociceptores corresponden a los receptores sensoriales que responden únicamente a estímulos nocivos o potencialmente nocivos. Los nociceptores periféricos se encuentran ampliamente distribuidos por todo el organismo (piel, aponeurosis, periostio, epiplones, etc.). Desde el punto de vista histológico corresponden a terminaciones nerviosas libres (no encapsuladas) de las prolongación periférica de las neuronas bipolares; las cuales constituyen la denominada neurona aferente primaria o periférica. De acuerdo a sus propiedades fisiológicas, se pueden agrupar en:

a) Nociceptores Monomodales ⋅ Nociceptores Monomodales Mecánicos ⋅ Nociceptores Monomodales Termomecánicos

b) Nociceptores Polimodales La mayor parte de los nociceptores periféricos son polimodales, y se caracterizan porque responden a estímulos mecánicos (presión, distensión), térmicos (frío, calor) y químicos (potasio, bradiquinina, etc.). Los nociceptores polimodales (los cuales se continúan con fibras nerviosas de tipo C) presentan el fenómeno de “sensibilización periférica”; lo cual clínicamente se reconoce por medio de la presencia de la hiperalgesia y la alodinea. Los nociceptores periféricos se continúan con las denominadas fibras aferentes nociceptivas primarias o periféricas; las cuales presentan su cuerpo celular en los ganglios espinales.

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b) Activación de los Nociceptores La activación de los nociceptores periféricos se debe a cambios o modificaciones en los potenciales bioeléctricos de transmembrana; más exactamente a una despolarización. Estos cambios se deben a la apertura de los canales de sodio voltaje dependientes (Nav), y en algunos casos a la apertura de los canales de calcio (Cav), o al cierre de cierta variedad de canales de potasio (Figura 2). A nivel de las fibras aferentes nociceptivas primarias o periféricas se han podido identificar numerosas variedades de receptores para compuestos endógenos; los cuales pueden influir en la activación de los nociceptores (especialmente polimodales) (Tabla 10). Varios de éstos receptores intervienen en la sensibilización o en la desensibilización delos nociceptores.

Tabla 10. Tipos de receptores en Fibras Aferente (Nociceptores) Familia Tipo / Subtipo Ligando Efecto sobre Nociceptor

Receptores con canales iónicos intrínsecos

DRASIC VR 1

P2xGABA A

2,3

5 – HT 3

H

+

ATP GABA

Serotonina

Activación Activación Activación

Activación

Receptores NK 1, 2 sP, NK A Activación

Na+ Na+ Na+ Na+ Na+

Nav

Cav BKCa

Ca2+ K+

Despolarización Na+

VR1

Figura 2. Activación de los nociceptores

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acoplados a la proteína G heterotrimérica

OP 1, 2, 3 GABA B

B 1, 2 H 1 α 2

5 – HT 1B/D A 2 EP IP

CCK B CB 1, 2

Ends, Enks, Dyns GABA

Bradiquinina Histamina

NA Serotonina Adenosina

PG E2 PG I2 CCK

Anandamina

Desensibilización

Activación Activación / Sensibilización

Desensibilización

Sensibilización Sensibilización

Activación Desensilización

Receptores con enzimas intrínsecas

Trk A, B, C NGF

c) Sensibilización de los Nociceptores Los numerosos mediadores proinflamatorios que se liberan durante la lesión tisular tienen la capacidad de interactuar con diversos receptores ubicados en las fibras aferentes primarias o periféricas y desencadenar la sensibilización de los nociceptores polimodales (Figura 3).

PG E 2

Macrófago

Leucocitos PMNs Linfocitos

Ends

OP

Cels. Cebadas

5 – HT Hist.

5 – HT 3 H 1

PG I 2

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Los mecanismos moleculares que intervienen en la sensibilización de los nociceptores se encuentran relacionados con el AMPc, el oxido nítrico (NO) y la proteína quinasa C (PK C). En incremento en la concentración intracelular de los nucléotidos cíclicos (y especialmente del AMPc) es uno de los mecanismos moleculares más destacados en la sensibilización de los nociceptores. Los mediadores proinflamatorios (por ejemplo, prostanoides) que interaccionan con receptores acoplados a las proteína G heterotriméricas (específicamente proteína Gs); por estimulación de ciertas isoformas de adenilato ciclasa, favorecen la síntesis y el incremento consecutivo de la concentración intracelular de AMPc. Esto determina la activación de la proteína quinasa A (PK A); la cual interviene en la fosforilación de numerosas proteínas estructurales y enzimáticas, pero especialmente canales iónicos voltaje dependientes. La modulación positiva de los canales iónicos mediada por fosforilación dependiente de PK A es uno de los mecanismos moleculares que intervienen en la sensibilización de los nociceptores (Figura 4). Aquellos mediadores que determinan una disminución en la concentración intracelular de AMPc establecen una desensibilización del nociceptor (por ejemplo, opioides).

ATP AMPc +

µ (OP3) A 1 A 2 IP

Gs Gi AC

EP

IP

H+

DRASIC

Cels. Lesionadas

NO BK

GCs

B 1,2 Trk A, B

NFG

Figura 3. Sensibilización Periférica

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2. Transmisión de los Estímulos Nociceptivos por las Vías Aferentes Periféricas Primarias Las fibras aferentes nociceptivas primarias o periféricas poseen su cuerpo celular a nivel de los ganglios espinales o a nivel de los ganglios sensitivos de los pares craneales (por ejemplo: ganglio de Gasser del V par o nervio trigémino). Esta neurona que se conoce como neurona nociceptiva periférica, presenta una prolongación celular central que penetra al sistema nerviosos central; estableciendo contacto sináptico con las denominadas neuronas nociceptivas medulares (espinales) y bulbares/mesencefálicas. Las fibras aferentes nociceptivas primarias o periféricas pueden ser de tipo A δ o C (Tabla 11). Tabla 10. Tipo de Fibras Nerviosas Nomenclatura de Fibra Morfología Tamaño

(mm) Velocidad de Conducción

(m/seg)

Duración del Potencial

(seg)

Función

Letter Lloyd – Hunt

ATP

AMPc

PK A P +

EP

Figura 4. Sensibilización de Nociceptores (Sensibilización Periférica)

5 – HT 1a Gs

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Aα I a, Ib Mielínica 12 – 20 70 – 120 0,4 – 0,5 Motora Aβ II Mielínica 5 – 12 30 – 70 0,4 – 0,5 Tacto, Presión Aγ - Mielínica 3 – 6 15 – 30 0,4 – 0,5 Motora

Aδ III Mielínica 2 – 5 12 – 30 0,4 – 0,5 Dolor, Frío B - Mielínica 1 – 3 3 – 15 1,2 Eferente

Preganglionar C 1 IV Amielínica 0,4 – 1,2 0,5 – 2 2 Dolor, Frío, Calor C 2 IV Amielínica 0,3 – 1,3 0,7 – 2,3 2 Eferente

Postganglionar Las astas dorsales de la sustancia gris de la medula espinal; teniendo en cuenta su organización histológica, se puede dividir en seis láminas (I a VI de Rexed). Las fibras Aδ terminan especialmente en las láminas I y V; mientras que la fibras C en las láminas I y II (Figura 5). Las fibras aferentes nociceptivas primarias (periféricas) liberan numerosos neurotransmisores y neuromoduladores sinápticos a nivel de la primera sinapsis central. Entre ellos podemos destacar a: sustancia P (sP), somatostatina (sst), colecistoquinina (CCK), péptido intestinal vasoactivo (VIP) el gen de la calcitonina (CGRP), bombesina, vasopresina, aminoácidos como el L – glutamato (L – Glu), Las fibras aferentes nociceptivas primarias (periféricas) establecen contacto sináptico con tres tipos de neuronas en la sustancia gris de la médula espinal:

I II

III IV

V VI

Fibras tipo C Fibras tipo Aδ Fibras tipo Aβ

Figura 5. Terminación de las fibras Aferentes ifé i

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a) Neuronas de Proyección Espinoencefálicas (son el origen de las vías aferentes centrales ascendentes; y por lo tanto intervienen en la transmisión de los estímulos nociceptivos hacia en encéfalo)

b) Neuronas Propioespinales (intervienen en la integración medular de la nocicepción) c) Neuronas Intercalares Inhibitorias y Excitatorias (intervienen en la modulación medular o

segmentaria de la nocicepción) Se pueden reconocer dos variedades de neuronas de proyección espinoencefálicas de acuerdo a los estímulos a que responden. De esta manera podemos identificar a:

1) Neuronas Nociceptivas Específicas. Responden únicamente a estímulos nociceptivos, térmicos o mecánicos intensos; estableciendo contacto sináptico con fibras aferentes A δ y C. Estas neuronas se ubican a nivel de las láminas I, II, IV y V de Rexed del asta dorsal de la sustancia gris de la médula espinal.

2) Neuronas de Amplio Rango Dinámico. Responden a estímulos nociceptivos y no nociceptivos; estableciendo contacto con fibras A β, A δ y C. Estas neuronas se localizan en las láminas I, II, IV, V y VI de Rexed (especialmente en las tres últimas).

Los aminoácidos; y especialmente el ácido glutámico (L – Glu), corresponden a los principales neurotransmisores sinápticos excitatorios liberados en la medula espinal por las fibras aferentes nociceptivas primarias. El L – Glu interactúa con diversos receptores ubicados sobre las neuronas de proyección espinoencefálicas; como así también en las neuronas intercalares inhibitorias y excitatorias. Estos receptores se pueden agrupar en a) receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA/KA) y b) receptores metabotrópicos (mGluRs Grupo I, II y III). Se observa que numerosas fibras afrentes nociceptivas primarias; especialmente las de pequeño diámetro, liberan diversas familias de neuropéptidos no opioides (Figura 6). Estos péptidos están representados en su gran mayoría por las denominadas “taquiquininas”; siendo su mayor representante la sustancia P (sP). Se debe destacar la coexistencia y la coliberación de sP y L – Glu a partir de las fibras aferentes nociceptivas primarias. La taquiquininas interaccionan con diversos receptores ubicados en las neuronas de proyección espinoencefálicas; los cuales se denominan NK 1, NK 2 y NK 3.

Vías Nociceptivas Ascendentes

OP1 OP2 OP3 OP 4

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3. Modulación e Integración de los Estímulos Nociceptivos a Nivel Medular o Segmentario La información nociceptiva presenta una primera modulación a nivel medular o espinal (segmentario); en la cual intervienen sistemas opioides y no opioides (gabaérgicos, serotoninérgicos y noradrenérgicos dentro de los de mayor relevancia farmacológica y clínica) (Figura 7). En la modulación opioide intervienen neuronas intercales inhibitorias (dinorfinérgicas y encefalinérgicas) que se encuentran principalmente en la lámina II de Rexed (sustancia gelatinosa de Rolando). Varias de éstas neuronas liberan junto con los neuropéptidos opioides al GABA.

Neurona de Proyección

Espinoencefálica

CGRP P2x NK2 NK1 NMDA /

GABA A GABA B

A 1 α sst

Gal 2

Fibra Aferente Nociceptiva Primaria

GABA

GABA CB 1 α OP2

OP3

B2 VR 1 CCK B P2x NMDA

Gal ATP sP Glu

sst

CGRP

Figura 6. Modulación Farmacológica Medular

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La modulación serotoninérgica y noradrenérgica tiene su origen a nivel de la formación reticular del tronco del encéfalo, especialmente del bulbo raquídeo. 4. Transmisión de los Estímulos Nociceptivos por las Vías Aferentes Centrales Ascendentes (Vías Medulares Ascendentes Nociceptivas) En los cordones o funículos medulares ventrales, laterales y dorsales se encuentran las diversas vías medulares ascendentes y descendentes (Tabla 12). Las vías medulares ascendentes nociceptivas se ubican en los cordones laterales y laterales.

Fibra C

sP l - Glu

sP l - Glu

sP l - Glu

Enk

Enks

5 – HT

Figura 7. Modulación Segmentaria o Medular de la Nocicepción

Neurona de Proyección Espinoencefálica

Vías Bulboespinales

Vías Espinoencefálicas Neurona Intercalar Inhibitoria (encefalinérgica)

Neurona Intercalar Excitatoria

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Tabla 12. Vías Nerviosas Vías Medulares Ascendentes

Vías Somestésicas Exteroceptivas e Interoceptivas

Vías Ascendentes Nociceptivas Vías Ascendentes Térmicas Vías Ascendentes Táctiles

Vías Somestésicas Propioceptivas Vías Espinocerebelosas Vías Medulares Descendentes

Vías Motoras Vías Corticoespinales Vía Tectoespinal Vía Rubroespinal

Vías No Motoras El esquema general de las conexiones entre las estructuras centrales que intervienen en la nocicepción se visualizan en la Figura 8.

Tálamo (Ns. Ventroposterolaterales)(Ns. Intralaminares)

Ganglios Basales

Corteza Cerebral (SS I y SS II)(Corteza Prefrontal)(Corteza Cingular)(Corteza Insular)

Hipotálamo

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Las vías medulares ascendentes nociceptivas están representadas por:

a) Vías Nociceptivas Directas con Proyección al Tálamo ⋅ Vía Neoespinotalámica o Vía Espinotalámica Lateral ⋅ Vía Paleoespinotalámica o Vía Espinotalámica Anterior ⋅ Vía Neotrigéminotalamica ⋅ Vía Paleotrigéminotalamica

b) Vías Nociceptivas Directas con proyección al tronco del Encéfalo ⋅ Vía Espinorreticular o Espinobulbar ⋅ Vía Espinomesencefálica o Espinopontomesencefálica

c) Vías Nociceptivas Directas con Proyección al Hipotálamo ⋅ Vía Espinohipotalámica

Clasificación General de Analgésicos En la actualidad existen numerosos analgésicos de uso clínico para el tratamiento del dolor agudo y crónico; los cuales pueden ser clasificados de la siguiente manera: 1. Analgésicos Primarios o Principales

a) Analgésicos opioides ó narcóticos (adictivos)

Formación Reticular (Locus Coeruleus)(SGPA)

(Núcleo del Rafe)(Bulbo Rostroventral)

Vías Espinotalámicas

Vía Espinorreticular

Figura 8. Vías Nociceptivas Ascendentes

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⋅ Opioides no peptídicos ó drogas morfinomiméticas (drogas morfinosímiles)

b) Analgésicos no opioides ó no narcóticos (no adictivos) ⋅ Antiinflamatorios inespecíficos no esteroides (AINEs) ó drogas aspirinomiméticas

2. Analgésicos Secundarios o Adyuvantes (Coanalgésicos)

a) Antiepilépticos Grupo 1: Clonazepam (a), Acido Valproico Grupo 2: Difenilhidantoína (a), Carbamacepina, Acido Valproico Grupo 4: GABApentin

b) Agonistas GABA B selectivos: Baclofen c) Agonistas α 2 adrenérgicos selectivos: Clonidina d) Antagonistas muscarínicos ó parasimpaticolíticos no selectivos e) Glucocorticoides f) Antipsicóticos clásicos o típicos g) Ansiolíticos benzodiazepínicos h) Antidepresivos ó timoanalépticos: Clase I (b), Clase II A (c), Clase II B (d)

Referencias: (a) Droga de elección (b) Clase I (c) Clase II A: Aminas terciarias (Amitriptilina, Imipramina) Aminas secundarias (Nortriptilina) (d) Clase II B: De neurona serotoninérgica (Fluoxetina, Paroxetina)

De neurona noradrenérgica (Maprotilina)

Las indicaciones terapéuticas de los antiepilépticos son las siguientes: b) Neuralgia post-herpética c) Neuralgia del trigémino o del V par ( primaria y secundaria ) d) Neuralgia del glosofaríngeo o del IX par ( primaria y secundaria ) e) Neuralgia suboccipital f) Neuralgia post-traumática g) Neuralgia secundaria a infiltración neoplásica o a procesos tumorales h) Neuralgia secundaria a procesos infecciosos i) Dolor miembro fantasma j) Dolor poststroke k) Cefalea (migraña)

Las indicaciones terapéuticas de los antidepresivos son:

a) Artritis b) Cefaleas (Migrañas)

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c) Fibromialgias (Dolor miofascial): Síndrome fibrocítico generalizado y localizado d) Neuropatía diabética e) Neuralgia del trigémino o V par (primaria y secundaria) f) Neuralgia del glosofaríngeo o IX par (primaria y secundaria) g) Neuralgia occipital h) Neuralgia post-herpética i) Dolor miembro fantasma j) Dolor oncológico: Neuralgia secundaria a infiltración neoplásica k) Neuralgia post-traumática

Para los antidepresivos; el comienzo del efecto analgésico es más rápido (3 a 7 días) que el antidepresivo (14 a 21 días).

Opioides

Se utiliza el termino opioide para indicar a una familia de compuestos; de distinto origen (natural, semisintético y sintético) y de diversa estructura química; que interaccionan con los denominados receptores opioides; presentando por lo tanto propiedades farmacológicas y toxicológicas semejantes a la morfina (principio activo del opio). Existen numerosos opioides; los cuales de acuerdo a su origen se pueden agrupar en opioides peptídicos y opioides no peptídicos (drogas mornomiméticas). Neuropeptidos Opioides Endógenos de Mamíferos Existen varias familias de neuropeptidos opioides endógenos ó naturales de mamíferos; los cuales se encuentran no solo en el sistema nerviosos central sino también en el sistema

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nervioso periférico (autonómico) y glándulas suprarrenales; como así también en el tubo digestivo. Cada familia posee un precursor polipeptídico distinto y una distribución anatómica característica. Estos se biosintetizan en el cuerpo neuronal (retículo endoplásmico rugoso) bajo la forma de preproneuropétidos opioides; los cuales durante el proceso de maduración eliminan determinadas secuencias específicas de aminoácidos, originando proneuropeptidos opioides (Tabla 13). Tabla 13 . Neuropéptidos Opioides de Mamíferos

Precursor Polipeptídico

Neuropéptido Secuencia Aminoacídica

Pro - opiomelanocortina

(POMC)

α - Endorfina β - Endorfina γ - Endorfina

Proencefalina (Proencefalina A)

Met – encefalina Leu – encefalina

Tyr – Gly – Gly – Phe – Met Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu

Prodinorfina (Proencefalina B)

Dinorfina A Dinorfina B

α - Neoendorfina β - Neoendorfina

Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu – Arg – Lys – Tyr – Pro - Lys Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu – Arg – Lys – Tyr – Pro

Proendomorfina Endomorfina 1 Endomorfina 2

Tyr – Pro – Trp – Phe Tyr – Pro – Phe – Phe

Estos neuropeptidos son de gran importancia neurofisiológica debido a que intervienen en la modulación o regulación espinal (segmentaria) y supraespinal (suprasegmentaria) de la sensibilidad nociceptiva. Encefalinas (Enks) Se ubican en el sistema nervioso y en el tubo digestivo. Su precursor polipeptídico es la Proencefalina (o Proencefalina A), constituida por 267 aminoácidos. Existen varias encefalinas:

⋅ Met – encefalina NH 2 -

⋅ Leu – encefalina NH Tyr – Gly – Gly – Phe – Met - COOH

2 -

⋅ Heptapéptido encefalinérgico Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu - COOH

⋅ Octapéptido encefalinérgico La proencefalina da origen a 4 copias de Met – encefalina; 1 copia de Leu – encefalina; 1 de Heptapéptido encefalinergico y 1 de Octapéptido encefalinérgico.

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Las encefalinas se metabolizan por media de dos peptidasas:

Encefalinasa A (cliva el puente entre Gly y Phe) Encefalinasa B (cliva el puente entre Gly y Gly)

Endorfinas (Ends) Su precursor polipéptidico es la Proopiomelanocortina (POMC), formada por 264 aminoácidos. La POMC por clivaje enzimático origina neuropéptidos opioides (endorfinas), y no opioides (MSH, ACTH, β - Lipotrofina). Las endorfinas son biosintetizadas y almacenadas por neuronas de Golgi tipo I o de axón largo, que se comportan como neuronas de proyección. Estas neuronas endorfinérgicas se localizan en el hipotálamo; proyectándose sus fibras nerviosas a la sustancia gris periacueductal y al tálamo. Existen numerosas endorfinas:

⋅ α - Endorfina ⋅ β - Endorfina ⋅ γ - Endorfina

Dinorfinas ( Dyns ) Su precursor polipéptidico es la Prodinorfina o Proencefalina B, formada por 257 aminoácidos. Existen varias dinorfinas:

⋅ Dinorfina A ⋅ Dinorfina B ⋅ α - Neoendorfina ⋅ β - Neoendorfina

Opioides No Peptídicos Naturales Los opioides no peptídicos naturales se obtienen a partir del opio. El opio es el jugo lechoso o látex blanquecino de sabor amargo y olor característico, que se obtiene por medio de incisiones o escarificaciones realizadas en la corteza del fruto verde o

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inmaduro del Papaver somniferum (llamado comúnmente adormidera, amapola medicinal o “flor del mal y de los ensueños”), el cual presenta una forma ovoide y un tamaño de 5 x 8 cm. El Papaver somniferum es una planta herbácea oriunda o indígena del Asia Menor que pertenece a la familia de las papaveráceas; de la cual se conocen dos variedades: 1) variedad album, de donde se extrae el “opio” y 2) variedad nigrum, de donde se extrae el “aceite de adormidera”. Dentro del género Papaver existen 100 especies diferentes ubicadas en el hemisferio norte. La adormidera o amapola medicinal es una planta de hojas anchas con flores hermafroditas (presencia simultánea de órganos masculinos o estambres y órganos femeninos o carpelos) grandes de cuatro o más pétalos, varios estambres; y de color rojo, blanco o violáceo. Al caer la flor, deja en su lugar el fruto a partir del cual se extrae el opio. La planta tiene una altura de aproximadamente 0,5 a 1 metro. Se cultiva en diferentes países de clima cálido y templado; todos del hemisferio norte como China, India, Egipto, Irán, Turquía, Tailandia, Birmania, Afganistán, México y otros. Esto da origen a las distintas variedades de opio: a) opio de Turquía, b) opio de India y c) opio de China; los cuales poseen distintas proporciones de morfina (su principal alcaloide; denominado así en referencia a Morpheus, dios griego del sueño). En la actualidad, los principales países productores de opio se encuentran en Oriente: Turquía e India. Los países productores ilegales de opio son: Birmania, Irán, Laos, Pakistán, Tailandia, Egipto, Afganistán y México. La India es el único país en el mundo que siembra y cosecha la Amapola medicinal; y produce opio en forma totalmente legal. Este jugo lechoso ó látex se deseca al aire ó por calor suave; a menos de 70° C , obteniéndose de esta manera masas de color pardo oscuro y de forma irregular denominadas “panes de opio”. Estos posteriormente se desecan nuevamente y luego se pulverizan, obteniéndose el “polvo de opio” de uso medicinal ( polvo fino, de color pardo y sabor amargo; con un contenido mínimo de morfina del 10 % ). El opio posee numerosos y variados constituyentes ó componentes químicos (alcaloides, resinas, taninos, azúcares o glúcidos, aceites y proteinas), algunos de los cuales son farmacologicamente activos. Estos principios activos, que representan el 25 % de los componentes totales; corresponden a los denominados alcaloides del opio. Se han podido identificar 25 alcaloides diferentes, los cuales se clasifican en dos grupos teniendo en cuenta su estructura química (Tabla 14).

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Opioides No Peptídicos Semisintéticos y Sintéticos Los opioide no peptídicos semisintéticos se obtienen por medio de diversas modificaciones químicas (por ejemplo: hidrogenación, acetilación, eterificación) realizadas a la morfina, codeína y tebaína; mientras que los sintéticos se agrupan en cuatro familias de acuerdo a su estructura química. De esta manera tenemos (Tabla 15):

Tabla 15. Opioides Semisintéticos y Sintéticos Opioides No Peptídicos Semisintéticos

Derivados de la morfina

Heroína (3,6 – diacetilmorfina) Etilmorfina Dihidromorfina Oximorfona Nalorfina NAlbufina

Derivados de la codeína

Dihidrocodeína Oxicodona Hidrocodona

Derivados de la tebaína Etorfina Buprenorfina

Tabla 141. Alcaloides del Opio Alcaloides Fenatrénicos (Estructura Pentacíclica)

· Morfina (promedio 10% de los componentes, varía de 3 a 23% de acuerdo a la variedad de opio)

· Codeína (3 – metilmorfina)(0,3 a 1% de los componentes)

· Tebaína (3, 6 – dimetilmorfina)(0,4% de los componentes)

· Otros Alcaloides Alcaloides Bencilisoquinolínicos (Estructura Tricíclica)

· Papaverina (0,8 %) · Narcotína o Noscapina · Narceína · Otros Alcaloides

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Opioides No Peptídicos Sintéticos

Morfinanos (estructura tetracíclica)

Butorfanol Levorfanol

Benzomorfanos (estructura tricíclica)

Fenazocina Pentazocina Ciclazocina Ketociclazocina

Fenilpiperidinas (estructura bicíclica)

Meperidina o Petidina Alfa – prodina Beta – prodina Alfa – meprodina Beta – meprodina Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo Tramadol Loperamida Difenoxilato

Difenilpropilaminas (estructura biciclica)

Metadona Propoxifeno

Farmacodinamia: Mecanismo de Acción Los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas ejercen sus distintos efectos farmacológicos a través de la interacción con receptores sinápticos específicos, ubicados a nivel postsináptico y presináptico (Tabla 16 y 17). Los receptores opioides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteinas G heterotriméricas. Nomenclatura de los Receptores Opioides. La nomenclatura clásica de los receptores opioides; la cual permite reconocer a los denominados receptores µ, δ y κ; fue establecida en la década del 1970, siendo a su vez la de mayor aceptación hasta la actualidad. En 1996, la Unión Internacional de Farmacología (IUPHAR) estableció una nueva nomenclatura para los diversos receptores opioides; denominados en conjunto receptores OP (Opioid Peptides). De esta manera; y de acuerdo a la secuencia en la cual fueron clonados, se pueden identificar: OP1 (para el receptor δ), OP2 (para el κ), OP3 (para el receptor µ), y OP4 (para el correspondiente ORL-1).

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Tabla 16. Receptores Opioides Nomenclatura Actual (IUPHAR)

DOP (OP 1)

KOP (OP 2)

MOP (OP 3)

NOP (OP 4)

Nomenclatura Clásica δ (δ1; δ2)

κ (κ1; κ2; κ3)

µ (µ1; µ2; µ3)

ORL 1

Proteína G acoplada Gi/o Gi/o Gi/o Gi/o

Tabla 17. Identificación Farmacológica de Receptores Opioides

Tipo MOP DOP KOP NOP Agonistas Selectivos

endomorphin-1 endomorphin-2

DAMGO

[D-Ala2]-deltorphin I [D-Ala2

enadoline U – 50488 U – 69593

]-deltorphin II

DPDPE SNC 80

nociceptin / OFQ Ac-RYYRWK-

NH2*

Antagonistas Selectivos

CTAP naltrindole TIPP

ICI 174864

nor-binaltorphimine

Antagonistas No Selectivos

Naloxona Naltrexona

Naloxona Naltrexona

Naloxona Naltrexona

Naloxona

Radioligandos [3 [H]-DAMGO 3H]-naltrindole [3H]-pCI-DPDPE

[3

[

H]-SNC 121

3H]-enadoline [3

[H]-U69593

3H]-nociceptin

Para los opioides no peptídicos ó drogas morfinomiméticas, existe una clasificación farmacodinámica, que se basa en la afinidad química por los distintos receptores opioides y en la actividad intrínseca; la cual es de máxima importancia clínica. De esta manera se pueden reconocer los siguientes tipos de opioides no peptídicos (Tabla 18):

Tabla 18. Opioides: Clasificación Farmacodinámica Opioides Agonistas Completos

Agonistas Completos µ, κ, δ no selectivos

Etorfina Levorfanol Sufentanilo

Agonistas Completos µ, κ, no selectivos

Morfina Oxicodona Tramadol

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Agonistas Completos µ selectivos

Meperidina Fentanilo Alfentanilo Remifentanilo Metadona Codeína Heroína Propoxifeno

Opioides Agonistas Parciales

Agonistas Parciales µ Buprenorfina

Opioides Agonistas / Antagonistas

Agonistas Completos κ / Antagonistas µ

Nalorfina Nalbufina Ciclazocina Cetociclazocina

Opioides Agonistas / Agonistas Parciales

Agonistas Completos κ / Agonistas Parciales µ

Pentazocina Butorfanol

Agonistas Completos κ, δ / Agonistas Parciales µ

Etilcetociclazocina

Farmacodinamia: Efectos Farmacológicos Los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas poseen numerosos y variados efectos farmacológicos los cuales se pueden agrupar de la siguiente manera: 1) Efectos Centrales 2) Efectos Periféricos

Cardiovasculares y Hemodinámicos Respiratorios y Gasométricos Gastrointestinales o Digestivos Endócrinos

Teniendo en cuenta que los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas poseen distinta afinidad química y distinta actividad intrínseca (o eficacia) para los numerosos tipos y subtipos de receptores opioides; los efectos farmacológicos (centrales y periféricos) dependen en gran medida si éstas drogas se comportan como opioides agonistas completos (selectivos y no selectivos), agonistas parciales o agonistas – antagonistas no selectivos.

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Efecto Analgésico o Antálgico Corresponde al efecto farmacológico terapéutico más importante de éste grupo de fármacos; siendo este efecto dosis dependiente. Es decir que al incrementar la dosis administrada aumenta la intensidad del efecto analgésico y la duración del efecto analgésico. Los opioides actúan sobre los tres componentes del dolor (sensorial – discriminativo, etc.) Los opioides son eficaces para el control del dolor nociceptivo somático y visceral; pero la eficacia es mucho menor para las distintas categorías de dolor neuropático. Los opioides actúan sobre los dos componentes del dolor, sensorial y afectivo. La eficacia analgésica no es idéntica para todos los opioides; siendo los opioides agonistas completos los de mayor capacidad para suprimir o controlar el dolor. De acuerdo a su eficacia clínica relativa par suprimir el dolor; las drogas morfinomiméticas se pueden agrupar en tres categorías (Tabla 19).

Tabla 19. Eficacia Clínica Relativa Opioides Mayores o Potentes Morfina

Meperidina Metadona Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo Heroína

Opioides Intermedios o Moderados Codeína Oxicodona Nalbufina Tramadol

Opioides Menores o Débiles Propoxifeno

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Analizando su mecanismo de acción, podemos reconocer: a) efecto analgésico periférico y b) efecto analgésico central (medular y supramedular). De los nombrados; el efecto analgésico central es el mayor significancia clínica y farmacológica. El efecto analgésico central medular o segmentario se relaciona con un incremento de la modulación espinal endógena mediada por las distintas familias de neuropéptidos opioides; especialmente encefalinas y dinorfinas (Figura 9 y Figura 10). Estos neuropéptidos son liberados por numerosas neuronas intercalares inhibitorias medulares o espinales que se encuentran especialmente en la lámina II de Rexed de la sustancia gris de la medula espinal; como así también por neuronas inhibitorias bulbares. Estos neuropéptidos interaccionan con receptores opioides presinápticos, disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitatorios a partir de las fibras aferentes nociceptivas primarias (inhibición presináptica de los neuropéptidos opioides). Además los neuropéptidos opioides interaccionan con receptores localizados sobre las neuronas de proyección espinoencefálicas; determinando en éste caso una disminución del ritmo de descarga de éstas células (inhibición postsináptica de los neuropéptidos opioides).

δ 2 κ 1 µ 2

(OP1) (OP2)

δ 2 κ 1 µ 2

(OP1) (OP2)

Enks Dyns

sP l -

sP l -

µ 2 (OP3)

µ 2 (OP3)

δ 2 (OP1)

δ 2 (OP1)

Fibra Aferente Nociceptiva Neurona de

Proyección Espinoencefálica

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Figura 9. Modulación opioide de la nocicepción a nivel medular o segmentario (efecto analgésico central segmentario o medular) mediado por neuronas intercalares inhibitorias

δ 2 κ 1 µ 2

(OP1) (OP2)

µ 2 (OP3) δ 2

(OP1)

δ 2 (OP1) µ 2

(OP3)

Enks Dyns

Vías Bulboespinales

Figura 10. Modulación opioide de la nocicepción a nivel medular o segmentario (efecto analgésico central segmentario o medular) mediado por neuronas encefalinérgicas y dinorfinérgicas bulbares (vías descendentes bulboespinales).

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Farmacodinamia: Tolerancia, Dependencia Psíquica o Psicológica y Dependencia Física Tolerancia. Con el uso continuo de opioides, la intensidad de los efectos farmacológicos disminuye progresivamente; por lo tanto se debe aumentar la dosis administrada para obtener el mismo grado de efecto. Este fenómeno toma el nombre de tolerancia; y es característico de este grupo de drogas. Se manifiesta a partir de los 15 a 21 días de establecimiento del tratamiento continuo. Esta tolerancia se instala con mayor rapidez si se utilizan altas dosis con intervalos interdosis cortos; por lo tanto se recomienda la administración de la mínima dosis efectiva junto a intervalos interdosis más prolongados para disminuir o retardar la aparición de tolerancia. No hay desarrollo de tolerancia para la miosis, convulsiones y constipación. Una característica de gran importancia clínica es la existencia de tolerancia cruzada para los opioides; es decir si existe tolerancia para la morfina, también se desarrolla para los otros opioides. Existe tolerancia para los opioides agonistas completos (selectivos y no selectivos), agonistas – antagonistas y agonistas parciales; pero ésta es de menor grado para los agonistas – antagonistas (para estos opioides no existe tolerancia cruzada). Dependencia Psíquica o Psicológica. Se manifiesta por una conducta compulsiva para conseguir el opioide. La falta del opioide determina en el individuo la aparición de un cuadro clínico caracterizado por inquietud, irritabilidad, ansiedad, excitación y angustia . Los factores que determinan el consumo ilícito de opioides no peptídicos son la euforia, la sedación, la indiferencia a estímulos externos y la sensación de orgasmo intenso. Dependencia Física. La dependencia física a opioides se instaura en el paciente luego de 7 a 10 días de recibir en forma continua estas drogas. El síndrome de abstinencia o de supresión por opioides puede ser desencadenado por la administración de un opioide agonista – antagonista (por ejemplo: nalbufina) o por la administración de un antagonista opioide (por ejemplo: naloxona, naltrexona); en un paciente que recibe en forma aguda o crónica un opioide agonista completo. Este síndrome puede desencadenarse también por el retiro brusco y rápido de cualquier opioide, en pacientes con tratamientos mayores de 10 días de duración. Los signos y síntomas que constituyen el síndrome de abstinencia (o de supresión) por opioides son los siguientes (Tabla 20):

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El cuadro clínico que constituye el síndrome de abstinencia a opioides presenta su mayor intensidad entre las 48 a 72 horas. Para prevenir el síndrome de abstinencia por opioides en tratamientos prolongados (mayores de 7 a 10 días) se debe disminuir la dosis de los opioides en forma lenta y progresiva; es decir descenso del 25 % de la dosis cada 3 a 5 días. Si el paciente recibe opioides por un lapso menor a una semana, se puede retirar el opioide sin descenso de la dosis. Farmacodinamia: Efectos Adversos 1) Intoxicación Aguda La intoxicación aguda por opioides no peptídicos puede deberse a:

a) Sobredosis clínica b) Sobredosis accidental c) Sobredosis homicida o suicida

Los signos y síntomas (neurológicos, respiratorios y cardiovasculares) de la intoxicación aguda por opioides no peptídicos son los siguientes:

Tabla 20. Síndrome de Abstinencia Adultos ⋅ Epífora

⋅ Rinorrea ⋅ Midriasis ⋅ Sudoración ⋅ Hipertermia ⋅ Nauseas y vómitos ⋅ Diarrea

⋅ Taquicardia ⋅ Hipertensión arterial ⋅ Taquipnea ⋅ Hiperpnea ⋅ Temblores musculares ⋅ Mialgias ⋅ Escalofríos ⋅ Insomnio

Neonatos ⋅ Irritabilidad ⋅ Hipertonía muscular ⋅ Convulsiones ⋅ Trastornos del sueño ⋅ Clonus ⋅ Llanto ⋅ Sudoración ⋅ Secreción nasal

⋅ Vómitos ⋅ Diarrea ⋅ Distensión abdominal ⋅ Succión aumentada ⋅ Depresión respiratoria ⋅ Taquipnea

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I. Signos y síntomas neurológicos Alteración del estado de conciencia , como por ejemplo: letargia, estupor y

coma; de acuerdo a la dosis recibida Alteraciones en la memoria y en la atención Alteraciones en la percepción (Alucinaciones) Delirios Hipoactividad psicomotora Hiporreflexia Hipotonía muscular generalizada (flaccidez muscular) Convulsiones (especialmente en lactantes y niños) Pupilas mióticas (puntiformes y simétricas); si hay hipoxia se encuentran

pupilas midriáticas

II. Signos y síntomas respiratorios Frecuencia ventilatoria disminuida (Bradipnea), hasta 2 a 4 por minuto Paro respiratorio (Apnea) Respiración periódica de Cheyne – Stokes Edema pulmonar no cardiogénico (por aumento en la permeabilidad de los

capilares pulmonares)

III. Signos y síntomas cardiovasculares Presión arterial normal o disminuida Frecuencia cardiaca disminuida (Bradicardia) Arritmias cardiacas (Fibrilación auricular) Alteraciones Electrocardiográficas (Complejo QRS prolongado, Bloqueo de

rama, Fibrilación auricular)

IV. Signos y síntomas generales Hipotermia (descenso de la temperatura corporal) Piel fría y húmeda (pegajosa) Eritema facial Prurito generalizado (especialmente facial)

Recordar :

Intoxicación Aguda con Opioides : “Miosis , Depresión Ventilatoria , Coma”

“La muerte se produce por insuficiencia respiratoria aguda” .

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2) Tratamiento de la Intoxicación Aguda por Opioides La intoxicación aguda por opioides constituye una verdadera emergencia médica. El punto más destacado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas es la reversión de la depresión ventilatoria; para lo cual se pueden utilizar diversas estrategias farmacológicas y no farmacológicas según la severidad o gravedad de la misma; las cuales están destinadas a evitar la insuficiencia respiratoria aguda (causa de muerte en esta variedad de intoxicación aguda por alcaloides). Las estrategias farmacológicas se llevan a cabo utilizando:

a) Estimulantes Centrales b) Antagonistas Opioides

Las estrategias no farmacológicas se llevan a cabo utilizando:

a) Oxigenoterapia b) Intubación Endotraqueal

Los Estimulantes Centrales corresponden a las Metilxantinas, pudiendo ser utilizados la cafeína o la teofilina (especialmente la primera). La cafeína (de elección) se administra por vía intravenosa intermitente; su posología es la siguiente:

a) Dosis de carga: 10 – 20 mg/kg peso corporal/vez b) Dosis de mantenimiento: 2,5 – 5 mg/kg peso corporal/24 horas

La cafeína se presenta en ampollas de 1 ml con 250 mg de clorhidrato de cafeína. Los Antagonistas Opioides se pueden clasificar de la siguiente manera:

I. Antagonistas – Agonistas Opioides Nalorfina Levalorfano

II. Antagonistas – No Agonistas Opioides (o Antagonistas Puros Opioides)

a) No Selectivos Naloxona Naltrexona

b) Selectivos

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Nalmefene (antagonista µ selectivo) CTOP (antagonista µ selectivo) Naltrindol (antagonista δ selectivo) NTB (antagonista δ selectivo)

El antagonista opioide más frecuentemente utilizado corresponde a la naloxona. La naloxona puede administrarse por:

1. Vía Intravenosa intermitente y continua (vía de elección) 2. Vía Intramuscular 3. Vía Subcutánea 4. Vía Intratraqueal

El comienzo de efecto farmacológico (onset) es:

Por vía intravenosa: 1 – 2 minutos Por vía intramuscular y subcutánea: 2 – 5 minutos

La duración del efecto farmacológico es de 30 a 45 minutos. La posología de la naloxona es la siguiente: 1. - Administración intravenosa intermitente a) Dosis: 0,005 – 0,01 mg/kg peso corporal/vez b) Intervalo interdosis: cada 3 – 5 minutos Debido a su t ½ β corta; pueden ser necesarias varias dosis. En sobredosis importantes se han utilizado dosis de hasta 0,2 mg / kg peso corporal. 2.- Administración intravenosa continua (indicada en caso de uso de opioides de duración intermedia y prolongada) a) Dosis de carga: 0,01 mg/kg peso corporal/vez b) Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora. Se debe ajustar de acuerdo a la respuesta clínica del paciente. Los preparados farmacéuticos de la naloxona corresponden a:

a) Ampollas × 1 ml = 0,4 mg Clorhidrato de Naloxona b) Ampollas × 2 ml = 0,04 mg Clorhidrato de Naloxona

Farmacocinética

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Para los opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas existe una correlación directa entre la concentración plasmática (Cp) y los correspondientes efectos farmacológicos (por ejmplo analgesia y depresión respiratoria). Este principio permite establecer que el esquema posológico continuo corresponde al más adecuado para la administración de estos fármacos. A su vez este principio farmacocinético permite el diseño de esquemas posológicos o de dosificación basados en la concentración plasmática. Cuando se deba rotar un opioide por otro; siempre hay que tener en cuenta las “dosis equianalgésicas” de los distintos opioides (Tabla 21).

Tabla 21. Dosis Equianalgésicas de Opioides Vía Oral Vía Parenteral (i.v. – i.m.) Morfina 30 – 60 mg 10 mg Codeína 200 mg 120 – 130 mg Heroína 60 mg 5 mg Oxicodona 30 mg 15 mg Oximorfona 5 – 10 mg 1 mg Hidromorfona 7,5 mg 1,3 – 1,5 mg Nalbufina - 10 mg Meperidina 300 mg 75 – 100 mg Metadona 20 mg 10 mg Fentanilo - 0,1 mg (100 µg) Sufentanilo - 0,02 mg (20 µg) Pentazocina 150 mg 30 mg Buprenorfina 0,8 mg (sublingual) 0,3 – 0,4 mg Propoxifeno 65 mg

Antiinflamatorios Inespecíficos No Esteroides (AINEs)

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Los antiinflamatorios inespecíficos no esteroides (AINEs) corresponden a una clase heterogénea de drogas que se caracterizan por presentar una serie de efectos terapéuticos básicos y comunes; a saber: 1. Efecto Antiinflamatorio o Antiflogótico Inespecífico 2. Efecto Analgésico o Antálgico 3. Efecto Antipirético o Antitérmico 4. Efecto Antiagregante Plaquetario Los distintos AINEs se pueden agrupar en distintas familias químicas (clasificación farmacognósica)(Tabla 21), las cuales poseen una eficacia relativa diferente para cada uno de los efectos farmacológicas comunes.

Tabla 21. AINEs: Clasificación Farmacognósica (Familias Químicas) Familia Química Droga Patrón Ejemplos

Salicilatos Aspirina (AAS) Salicilato de Sodio Salicilato de Magnesio Salicilato de Metilo

Acidos Pirrolacéticos Sulindac Ketorolac Acidos Indolacéticos Indometacina Glucometacina Acidos Fenilacéticos Diclofenac Aceclofenac

Fenclofenac Acidos Propiónicos Ibuprofeno Dexibuprofeno

Naproxeno Ketoprofeno Fenoprofeno Flurbiprofeno

Acidos N – fenilantranílicos (Fenamatos)

Acido Mefenámico Acido Meclofenámico Acido Niflúmico Acido Flufenamico Acido Tolfenámico

Oxicamos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam Droxicam Isoxicam Lornoxicam Pivoxicam

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Pirazolonas Fenilbutazona Dipirona Paraaminofenoles Paracetamol Propacetamol Sulfonanilidas Nimesulida Naftilalcanonas Nabumetona

Farmacodinamia: Mecanismo de Acción Los diversos efectos terapéuticos, como así también varios de los efectos adversos de los distintos AINEs, se deben en gran parte a la inhibición en la biosíntesis de los eicosanoides cíclicos ó prostanoides (PGs, TXs, Prostaciclinas). Los AINEs son inhibidores reversibles ó irreversibles (según el tipo) de la ciclooxigenasa (COX); enzima clave en la biosíntesis de esta variedad de autacoides. La COX actúa sobre los ácidos grasos poliinsaturados esenciales de 20 átomos de carbono (especialmente el ácido araquidónico ó ácido 5, 8, 11, 14 – eicosatetraenoico), los cuales son liberados por la acción de diversas Fosfolipasas (A2 y C) a partir de los fosfoacilglicéridos de la membrana celular (Ptd.Ch; Ptd.Etn; Ptd.Ins 4,5 Ρ2

La COX de ácidos grasos se denomina también endoperoxido – prostaglandina G/H sintetasa; la cual es una hemoproteina microsomal con un PM: 71 kDa. Esta enzima posee dos actividades catalíticas distintas que actúan en forma sucesivas: a) actividad de endoperóxido sintetasa y b) actividad de dehidroperoxidasa. De esta manera la COX actúa en dos etapas; en la primera produce una ciclación y una oxigenación del ácido graso poliinsaturado (ácido araquidónico) originando PG G

).

2 (mediada por la actividad de endoperóxido sintetasa); y en la segunda etapa produce una reducción de la PG G2 dando origen a la PG H2

Se utiliza el término de endoperóxidos cíclicos para señalar al conjunto de PG G

(por medio de la actividad de dehidroperoxidasa).

2 y H2

En la actualidad se reconocen la existencia de dos isoenzimas de la ciclooxigenasa de ácidos grasos, denominadas COX – 1 y COX – 2. Hay evidencia de la presencia de otra isoenzima ubicada en las células endoteliales del encéfalo (hipotálamo), designada como COX – 3; la cual es inhibida selectivamente por el paracetamol.

; los cuales son compuestos químicamente muy inestables (con una t ½ de aproximadamente 5 minutos).

Los diversos AINEs inhiben a las isoenzimas de la COX, y por lo tanto la formación de prostanoides. Teniendo en cuenta que esta clase de drogas no actúan sobre las lipooxigenasas (LOXs), puede observarse un incremento en la biosíntesis de leucotrienos (LTs) y otros eicosanoides acíclicos debido a una mayor disponibilidad de ácidos grasos poliinsaturados (ácido araquidónico). La inhibición de las COXs puede ser reversible ó irreversible, según el tipo de AINE. La aspirina y el ácido mefenámico son ejemplos drogas con inhibición irreversible. En el caso de la inhibición reversible de la COX, ésta puede ser de duración corta (para los AINEs de t ½ β corta) ó de duración prolongada (para el caso de AINEs de t ½ β larga).

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De acuerdo al grado de selectividad de éstas drogas por las isoenzimas de la COXs determinadas por estudios in vitro, se las puede clasificar en la actualidad de la siguiente forma (Tabla 22):

Farmacodinamia: Efectos Farmacológicos Los diversos AINEs ácidos y básicos poseen un efecto analgésico significativo en dolores agudos y crónicos de tipo nociceptivo (tanto inflamatorio como no inflamatorio), de una intensidad leve a moderada. Los AINEs ácidos poseen una mayor eficacia clínica para el dolor nociceptivo inflamatorio (por ejemplo: dolor agudo postoperatorio y post-traumático, gota aguda ó ataque gotoso, dolor crónico oncológico por metástasis óseas, artritis agudas y crónicas, osteoartrosis); en cambio no hay diferencias significativas entre AINEs ácidos y básicos para el dolor nociceptivo no inflamatorio (por ejemplo: cefaleas/migrañas, cólicos). El efecto analgésico o antálgico de los AINEs es de intensidad menor con respecto a los opioides no peptídicos; siendo efectivos únicamente sobre el componente sensorial – discriminativo del dolor. Para los AINEs (a diferencia de las drogas morfinomiméticas ú opioides no peptídicos), el efecto analgésico no es dosis dependiente. Es decir, el incremento de la dosis no determina un mayor efecto analgésico (poseen efecto techo); pero sí un aumento en la duración del efecto analgésico. Esto permite decir que los AINEs deben ser administrados inicialmente a dosis terapéuticas bajas, para luego incrementar la de acuerdo a la respuesta clínica del paciente. Todo

Tabla 22. Selectidad COX Inhibidores COX no selectivos

Aspirina a dosis antiinflamatorias Diclofenac Naproxeno Ibuprofeno Indometacina Piroxicam Ketoprofeno

Inhibidores COX 1 selectivos

Aspirina a dosis antiagregante plaquetaria (dosis bajas)

Inhibidores COX 2 preferenciales

Nimesulida Meloxicam

Inhibidores COX 2 dirigidos o altamente selectivos

Celecoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib Eterocoxib

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lo mencionado anteriormente puede ser aplicado también al efecto antipirético y antiinflamatorio inespecífico. Recordar:

“Los AINEs están especialmente indicados en los síndromes dolorosos en los cuales el componente inflamatorio es destacado (por ejemplo: dismenorrea,

dolor postoperatorio, dolor por metástasis óseas con intensa actividad osteoclástica) debido al destacado papel que desempeñan los eicosanoides cíclicos o prostanoides

(PG I2, PGE2, etc.)” Se puede indicar que la duración del efecto de los AINEs dependen de los siguientes factores: · Dosis administrada · Vida media de eliminación (t ½ β) · Tipo de inhibición de la COX (reversible ó irreversible) Farmacodinamia: Efectos Adversos Generales y Específicos

Tabla 23. Efectos Adversos Generales de los AINEs Efectos Periféricos

Efectos Renales ⋅ Disminución del Flujo Plasmático Renal ⋅ Disminución del Flujo Sanguíneo Renal ⋅ Hiperkalemia ⋅ Hipernatremia

Efectos Gastrointestinales

⋅ Dispepsia ⋅ Nauseas y Vómitos ⋅ Diarrea

Efectos Cardiovasculares ⋅ Shock Anafiláctico Efectos Hematológicos ⋅ Disfunción Plaquetaria

⋅ Trombocitopenia ⋅ Leucopenia ⋅ Anemia Hemolítica y No Hemolítica

Efectos Respiratorios ⋅ Broncoespasmo ⋅ Rinitis

45

Efectos Cutáneos ⋅ Prurito ⋅ Urticaria ⋅ Sme. de Stevens – Johnson ⋅ Sme. de Lyell (necrosis epidérmica

tóxica) Efectos Centrales

⋅ Cefalea ⋅ Confusión ⋅ Mareos

Contraindicaciones de los AINEs

Tabla 24. Contraindicaciones de los AINEs Contraindicaciones Generales Contraindicaciones Especiales Enfermedad o Disfunción Hepática Enfermedad o Disfunción Renal Enfermedades Clorhidropépticas

a) Esofagitis Péptica b) Enfermedad Ulcerosa Péptica c) Gastritis Aguda

Diátesis Hemorrágicas a) Hemofilia b) Hipoprotombinemia c) Enfermedad de Von Willenbrad

Enfermedades Alérgicas (atopias) a) Asma Bronquial

Paraaminofenoles (Paracetamol) a) Déficit de Glc 6 DH b) Alcoholism

Posología de AINEs

Tabla 25. Posología de AINEs Fármaco Dosis Usual

(mg/vez) Dosis Máxima

(mg/día) Intervalo Interdosis

(hs) AAS 500 – 1000 2000 – 4000 4 – 6 Paracetamol 500 – 1000 4000 4 – 6

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Propacetamol 1000 – 2000 (i.v.) 6 Ibuprofeno 400 – 800 1200 – 3200 6 – 8 Naproxeno Dosis inicial: 500

Dosis Mantenimiento: 250 1250 8 – 12

Ketoprofeno 25 – 50 150 – 300 6 – 8 Indometacina 25 – 75 100 – 200 6 – 8 Ketorolac Dosis inicial: 60

Dosis Mantenimiento: 30 120 6

Diclofenac 50 – 75 100 – 200 8 – 12 Ac. Mefenámico Dosis inicial: 500

Dosis Mantenimiento: 250 1250 – 1500 6

Dipirona 500 – 1000 (v.o./i.v.) 3000 6 – 8 Piroxicam 20 20 24 Tenoxicam 20 20 24

Administración Espinal e Intraventricular de Drogas Analgésicas

Opioides Espinales e Intraventriculares La administración espinal e intraventricular de opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas puede efectuarse utilizando esquemas posológicos intermitentes o continuos. Los esquemas de dosificación continuos se efectúan por medio de la colocación de catéteres en el espacio peridural (o epidural), en el espacio subaracnoideo o en los ventrículos cerebrales en forma percutánea o quirúrgica. A su vez éstos catéteres son tunelizados por vía subcutánea y se conectan a reservorios ubicados a nivel subcutáneo o a bombas de infusión externas. A diferencia de los anestésicos locales, los opioides espinales generan únicamente bloqueo sensitivo (es decir analgesia); sin la producción de bloqueo motor o simpático. La elección correcta del opioide no peptídico que va a ser utilizado para la infusión espinal (tanto epidural como intratecal) depende de las propiedades fisico – químicas que poseen éstas drogas; y dentro de ellas especialmente la solubilidad en lípidos y el pKa. Todos los opioides son estructuralmente aminas básicas, y por lo tanto son compuestos liposolubles (con la excepción de la morfina). La liposolubilidad de los opioides no peptídicos se indica por medio del coeficiente de partición a un determinado pH (Tabla 25).

Tabla 25. Liposolubilidad de Opioides

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Coeficiente de partición relativo (n – octanol /pH: 7,4)

PKa

Morfina 1 7,9 Meperidina 21 8,7 Metadona 115 9,3 Alfentanilo 130 6,5 Fentanilo 950 8,4 Sufentanilo 1750 8,1

Teniendo en cuenta su coeficiente de partición relativo, se pueden reconocer dos categorías de opioides: a) Hidrosolubles y b) Liposolubles (Tabla 26); con notables diferencias clínicas.

La administración de opioides no peptídicos por vía espinal (peridural, intratecal, caudal) presentan las siguientes ventajas: a) Analgesia reversible b) Analgesia constante c) Menor incidencia de efectos adversos d) Efectivos en pacientes con dolor bilateral e) Efectivos en pacientes con dolor somático y visceral f) Efectivos en pacientes con dolor múltiple g) Ausencia de bloqueo motor h) Ausencia de bloqueo simpático

Tabla 26. Diferencias entre Opioides Hidrosolubles y Liposolubles Opioides Hidrosolubles Opioides Liposolubles Prototipo Morfina Fentanilo

Sufentanilo Duración Analgesia Prolongada Corta Comienzo Analgesia Lento Rápido Extensión Analgesia No Metamérica

No Segmentaria Metamérica Segmentaria

Concentración en LCR Alta Baja Concentración en Plasma Sanguíneo Baja Alta Depresión Respiratoria Tardía Temprana Efecto de la Adrenalina No Prolonga Efecto Prolonga Efecto

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Los opioides no peptídicos más frecuentemente utilizados por vía espinal corresponden a: morfina, fentanilo, sufentanilo y meperidina (Tabla 27).

Tabla 27. Opioides Espinales: dosis, latencia y duración de analgesia Dosis Unica

(mg) Comienzo

(onset) (min)

Duración de Efecto c/Dosis Unica (hs)

Dosis Contínua

(mg/h) Vía Subaracnoidea

Morfina 0,1 – 0,3 15 8 – 24 –

Fentanilo 0,005 – 0,025 5 3 – 6 –

Vía Peridural

Morfina 1 – 6 30 6 – 24 0,1 – 1

Fentanilo 0,025 – 0,1 5 1 – 4 0,025 – 0,1

Sufentanilo 0,01 – 0,05 5 1 – 4 0,001 – 0,05

Alfentanilo 0,5 – 1 15 1 – 3 0,2

Los opioides espinales pueden generar varios efectos adversos; los cuales se pueden dividir de acuerdo a su incidencia en: a) efectos adversos frecuentes y b) efectos adversos infrecuentes (Tabla 28).

Tabla 28. Efectos Adversos de Opioides Espinales Efectos Frecuentes Efectos Infrecuentes

1. Sedación 2. Nauseas y Vómitos 3. Retención Urinaria 4. Depresión Respiratoria Leve 5. Prurito Leve

1. Prurito Severo 2. Depresión Respiratoria Severa 3. Nistagmus Vertical

Existen varios factores que favorecen el establecimiento de efectos adversos; los cuales corresponden a: 1. Dosis administradas elevadas 2. Administración concomitante de opioides por vía parenteral (intravenosa, intramuscular) o por

vía oral 3. Administración concomitantes de depresores centrales (benzodiazepinas, barbitúricos) 4. Edad avanzada Las posibles intervenciones terapéuticas para los efectos adversos se reúnen en la Tabla 29.

Tabla 29 . Efectos Adversos de Opioides Espinales Efecto Adverso Tratamiento

Náuseas y Vómitos 1. Metoclopramida: 0,1 – 0,2 mg/kg peso/vez; cada 6 hs; por i.v.

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2. Ondansetron: 0,05 – 0,15 mg/kg peso/vez; cada 8 hs; por i.v. 3. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 µg/kg

peso/hora Prurito 1. Difenhidramina: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v.

2. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 µg/kg peso/hora

3. Disminuir la dosis de mantenimiento 10 a 20 % o retirar el opioide

Retención Urinaria 1. Colocar sonda vesical 2. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v.

Depresión Respiratoria

5. Oxigenoterapia 6. Cafeína: 20 mg/kg peso/vez; por i.v. 7. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 µg/kg

peso/hora Sedación 1. Disminuir dosis administrada

2. Naloxona: 0,5 µg/kg peso/vez; por i.v. Glucocorticoides Espinales Los glucocorticoides pueden ser administrados por vía peridural o por vía subaracnoidea, ésta última no se recomienda por mayor índice de complicaciones. Los glucocorticoides peridurales están indicados en el tratamiento de lumbociatálgia y cervicobraquialgias provocadas por patologías degenerativas e inflamatorias de la columna vertebral, como ser: a) Hernia de disco b) Estenosis del canal medular (canal estrecho) c) Espondilolistesis d) Sindrome facetario e) Enfermedad lumbosacra degenerativa crónica f) Compresión de raíces nerviosas

Los glucocorticoides utilizados son: Triamcinolona, Metilprednisolona y dexametasona.

Los posibles efectos adversos de la administración de glucocorticoides espinales corresponden a:

1. Absceso peridural

2. Meningitis aséptica

3. Supresión crónica de ACTH y de niveles plasmáticos de cortisol

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4. Síndrome de Cushing iatrogénico

Técnicas de Analgesia:

Protocolos de Analgesia Intravenosa Continua

Técnicas de Analgesia En la actualidad se disponen de numerosas y variadas técnicas o métodos de analgesia que son utilizados para el tratamiento clínico y anestésico del dolor agudo como crónico en niños y adultos. Estos métodos se pueden dividir en dos grandes categorías: 1.Técnicas de Analgesia Sistémica

a) Enterales · Analgesia oral o bucal · Analgesia sublingual · Analgesia rectal

b) Parenterales · Analgesia subcutánea · Analgesia intramuscular · Analgesia intravenosa intermitente y continua

2.Técnicas de Analgesia Regional (Bloqueos nerviosos analgésicos y anestésicos) a) Centrales

· Analgesia o bloqueo nervioso peridural (intermitente y continuo) · Analgesia o bloqueo nervioso caudal (intermitente y continuo) · Analgesia o bloqueo intratecal (intermitente y continuo)

b) Periféricos Mayores y Menores · Bloqueos nerviosos simpáticos · Bloqueos nerviosos somáticos

Bloqueo intercostal múltiple Bloqueo extrapleural Bloqueo intrapleural Bloqueo peneano Bloqueo abdominogenital Bloqueo plexo braquial

Cada una de éstas técnicas analgésicas presentan indicaciones y contraindicaciones específicas, y a su vez pueden combinarse con técnicas de sedación (especialmente oral e intravenosa) si el estado clínico del paciente así lo requiera.

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Analgesia Intravenosa Intermitente y Continua con Opiodes Las técnicas de analgesia intravenosa (intermitente, continua, PCA) con opioides se utilizan en caso de: a) Intolerancia oral b) Ayuno postoperatorio c) Dolor grado II a IV La elección de los opioides no peptídicos u opiáceos que van a ser utilizados en las técnicas de analgesia intravenosa (intermitente, continua, PCA) se basa en la intensidad del dolor; la cual se determina muy frecuentemente por medio de la escala verbal numérica (EVN) o por medio de otra escala de medición. De esta manera tenemos:

a) Dolor Grado I o Dolor Leve (EVN 1, 2, 3, 4) ∗ Opioides no peptídicos menores o débiles

Propoxifeno b) Dolor Grado II o Dolor Moderado (EVN 5, 6)

∗ Opioides no peptídicos intermedios o moderados Tramadol Nalbufina

c) Dolor Grado III o Dolor Intenso (EVN 7, 8)

∗ Opioides no peptídicos mayores o potentes Morfina Meperidina o Petidina Metadona

d) Dolor Grado IV o Dolor Severo (EVN 9, 10)

∗ Opioides no peptídicos mayores o potentes Morfina Meperidina o Petidina Metadona Fentanilo (en pacientes con IET y AVM) Sufentanilo (en pacientes con IET y AVM) Alfentanilo (en pacientes con IET y AVM)

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Remifentanilo (en pacientes con IET y AVM) En las técnicas de analgesia intravenosa intermitente con opioides no peptídicos se debe comenzar con las dosis terapéuticas mínimas y con el máximo intervalo interdosis, para posteriormente si la intensidad del dolor no se modifica , incrementar la dosis hasta alcanzar el valor de la dosis terapéutica máxima conservando el máximo intervalo interdosis. Si a pesar de estas modificaciones la intensidad del dolor no se modifica se debe utilizar el mínimo intervalo interdosis. En las técnicas de analgesia intravenosa intermitente puede utilizarse una dosis de carga. En las técnicas de analgesia intravenosa continua se pueden utilizar o nó las denominadas dosis de carga. En caso de ser utilizada el comienzo de la analgesia es más rápido. En estas técnicas se debe comenzar con la mínima dosis de mantenimiento, para luego incrementar la misma de acuerdo a la respuesta clínica del paciente. Protocolos de Analgesia Intravenosa Continua Estos protocolos pueden ser usados en caso de dolor agudo traumático, procedimientos invasivos dolorosos (cateterismo cardíaco), dolor crónico y especialmente en caso de dolor agudo postoperatorio. El dolor agudo postoperatorio es sin lugar a dudas la variedad más frecuente de dolor. A su vez la mayor parte de los pacientes; especialmente los pediátricos, los cuales debieron ser sometidos a distintos tipos de intervenciones quirúrgicas; reciben un tratamiento analgésico insuficiente ó inadecuado durante el período postoperatorio inmediato (lapso de 24 a 48 horas siguientes a la intervención). El control insuficiente del dolor agudo postoperatorio (de tipo nociceptivo) altera y retrasa de manera significativa la recuperación del paciente quirúrgico. Esto se debe a una serie de alteraciones fisiopatológicas (como por ejemplo: cardiovasculares, respiratorias, neuroendocrinas y renales) que determinan la aparición de numerosas y variadas complicaciones durante el período postoperatorio inmediato. La técnica o método de analgesia sistémica que mejor se adapta al tratamiento clínico anestésico del dolor agudo postoperatorio es sin lugar a dudas la Analgesia Intravenosa Continua (y su variante la Analgesia Intravenosa Continua Controlada por el Paciente – PCA), que puede ser aplicada tanto en adultos como en niños. Esta técnica permite mantener un nivel constante y estable de analgesia, mediante la administración sola o combinada (siendo esta última situación la recomendada) de analgésicos primarios opioides y no opioides; agregándose en algunas situaciones clínicas los denominados analgésicos secundarios ó adyuvantes (coanalgésicos) como por ejemplo: benzodiazepinas, antipsicóticos clásicos y glucocorticoides. En todo protocolo ó esquema de analgesia intravenosa continua para dolor agudo postoperatorio siempre deben estar presentes los analgésicos opioides; a diferencia de los AINEs

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que pueden estar ausentes ó ser administrados en forma intermitente ó continua (especialmente para en caso del ketorolac, dipirona y diclofenac.

Los opioides utilizados son varios, y su elección depende de varios factores:

1) Tipo de cirugía efectuada en el paciente 2) Enfermedades previas ó concurrentes del paciente (insuficiencia hepática ó renal, asma

bronquial, insuficiencia respiratoria); las cuales se pueden comportar como contraindicaciones terapéuticas relativas para algunos analgésicos

3) Tipo de opiodes no peptídico administrado durante la cirugía (agonista completo ó agonista – antagonista)

4) Experiencia y conocimiento de la farmacocinética y posologías del opioide a utilizar Todo protocolo o esquema de analgesia intravenosa continua para dolor agudo postoperatorio debe incluir siempre los siguientes puntos: 1. Analgésicos Opioides 2. Analgésicos No Opioides 3. Antieméticos 4. Inhibidores Gástricos 5. Analgésicos Secundarios (Glucocorticoides, Antipsicóticos) En estos esquemas, los analgésicos opioides se administran en forma intravenosa continua y los analgésicos no opioides (AINEs) en forma intravenosa intermitente o continua (deseable). En caso de incluir los coanalgésicos, estos pueden ser administrados en forma intermitente o continua. Las drogas más frecuentemente utilizadas para instalar estos protocolos o esquemas en los pacientes postoperatorios son los siguientes: 1. Analgésicos Opioides

a) Morfina (de primera elección) b) Meperidina c) Fentanilo d) D – propoxifeno e) Nalbufina

2. Analgésicos No Opioides

a) Dipirona b) Ketorolac c) Diclofenac

3. Antieméticos Se utilizan para evitar ó disminuir los efectos emetizantes (muy frecuentes) de los opioides.

a) Antagonistas Dopaminérgicos

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· Metoclopramida: 0,1 – 0,3 mg/kg peso corporal/vez cada 6 hs por i.v. · Domperidona: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez cada 6 – 8 hs por i.v. · Clorpromazina: 0, 25 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez cada 6 – 8 hs por i.v.

b) Antagonistas Serotoninérgicos

· Ondansetron: 4 – 5 mg/m2

ó 0,15 mg/kg peso corporal/vez cada 8 hs por i.v. superficie corporal/vez cada 8 hs por i.v.

4. Inhibidores Gástricos Se utilizan para disminuir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales de los AINEs.

· Ranitidina: 0,5 – 1,5 mg/kg peso corporal/vez; cada 6 – 8 hs por i.v.

ó 0,2 – 0,4 mg/kg peso corporal/hora

5. Coanalgésicos Los coanalgésicos más utilizados son los glucocorticoides.

a) Prednisona: 0,8 – 2(3) mg/kg peso corporal/24 hs; cada 6 hs por v.o. ó 4 – 60 mg/m2

b) 16 β - metil prednisona: 0,8 – 1,5 mg/kg peso corporal/24 hs; cada 6 hs por v.o.

superficie corporal/24 hs cada 6 hs por v.o.

c) Dexametasona: 0,03 – 0,2 mg/kg peso corporal/24 hs; cada 6 – 8 – 12 hs por v.o. o i.v.

Técnicas de Analgesia: Bloqueos Nerviosos Centrales

Tabla 30. Bloqueos Nerviosos Analgésicos y Anestésicos Bloqueos Nerviosos Centrales

Bloqueo Peridural (intermitente / continuo)

Cervical Torácico Lumbar

Bloqueo Caudal (inermitente / continuo) Bloqueo Subaracnoideo (intermitente / continuo)

Bloqueos

Bloqueos Somáticos

Mayores Bloqueo Plexo Braquial Bloqueo Plexo Lumbar Bloqueo Interpleural Bloqueos Paravertebrales

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Nerviosos Periféricos

Menores Bloqueo Intercostal Bloqueos Tronculares

Bloqueos Simpáticos

Bloqueo del Ganglio Estrellado Bloqueo del Plexo Celíaco Bloqueo del Simpático Lumbar Bloqueo del Plexo Hipogástrico Bloqueo del Ganglio de Walter

Los bloqueos nerviosos centrales se caracterizan por el establecimiento simultáneo de un bloqueo somático (sensitivo y motor) y un bloqueo simpático. Las indicaciones del bloqueo nervioso peridural o epidural corresponden a: 1. Síndromes dolorosos agudos postoperatorios y post-traumáticos 2. Síndromes dolorosos agudos provocados por insuficiencia vascular periférica 3. Síndromes dolorosos agudos viscerales (cólico renal) 4. Síndromes dolorosos crónicos regionales provocados por patología maligna 5. Síndromes dolorosos agudos o crónicos (lumbalgia / lumbociatálgia) provocados por patología

discal acompañada o no por radiculopatía

Anexo III Estrategias Neuroquirúrgicas

Las distintas estrategias terapéuticas neuroquirúrgicas utilizadas para el control de distintos síndromes dolorosos deben ser consideradas solamente después que las otras opciones terapéuticas han fracasado. Para el tratamiento neuroquirúrgico del dolor se reconocen tres clases de procedimientos básicos: 1. Procedimientos Neuroablativos o Neurodestructivos 2. Procedimientos Neuroestimulatorios 3. Administración Espinal (Peridural, intratecal) e Intraventricular de Fármacos Analgésicos

(Opioides, Glucocorticoides, Baclofen)

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Los variados procedimientos neuroquirúrgicos para el tratamiento del dolor (especialmente el crónico oncológico) están dirigidos a distintos niveles del sistema nervioso; como nervios periféricos, medula espinal y encéfalo. Los procedimientos neuroablativos y neuroestimulatorios presentan tres diferencias fundamentales:

Procedimientos Neuroquirúrgicos Procedimiento Neuroablativo Procedimiento Neuroestimulatorio

Irreversible Reversible Con desaferentación Sin desaferentación

Menor costo económico Mayor costo económico Los procedimientos neuroablativos se pueden agrupar de la siguiente forma: 1. Procedimientos neuroablativos periféricos

Neurectomía periférica Gangliectomía (percutánea o a cielo abierto) Rizotomía dorsal (intradural o extradural) Simpatectomía

2. Procedimientos neuroablativos medulares

Lesión de la DREZ (rizotomia posteror selectiva o tractotomía del haz de Lissauer) Cordotomía anterolateral (percutánea o a cielo abierto) Comisurotomía Mielotomía (extralemniscal o comisural) Cordectomía

3. Procedimientos neuroablativos encefálicos

Tractotomía y nucleotomia trigeminal Tractotomía espinotalámica bulbar y pontina Mesencefalotomía o tractotomía mesencefálica (por cirugía estereotáxica) Talamotomia medial o basal (por cirugía estereotáxica destructiva) Hipotalamotomia (posteromedial o paraventricular) Cingulotomia Hipofisectomia

Aunque los distintos procedimientos neuroablativos o neurodestructivos generan un control o alivio del dolor a corto plazo; al cabo de un lapso de tiempo el dolor puede instalarse nuevamente en el paciente.

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Los procedimientos neuroestimulatorios se pueden dividir en tres categorías: 1. Procedimientos neuroestimulatorios periféricos

Estimulación eléctrica transcutánea (TEENS) 2. Procedimientos neuroestimulatorios medulares

Estimulación eléctrica medular (EEM) 3. Procedimientos neuroestimulatorios encefálicos

Estimulación eléctrica de la Sustancia Gris Periacueductal y Periventricular Estimulación eléctrica talámica (núcleos talámicos ventrales posteromedial y

posterolateral) Estimulación eléctrica cortical (corteza motora)

Los procedimientos neuroestimulatorios están basados en: a) Bloquear del haz espinotalámico b) Favorecer la Teoría del balance inhibitorio de Kerr c) Favorecer la modulación inhibitoria descendente supraespinal d) Favorecer la liberación de neurotransmisores sinápticos inhibitorios y neuromoduladores e) Bloquear o inhibir eferencias simpáticas

Anexo IV

Posología de Opioides

Propoxifeno 1) Vías de Administración

Vía oral o bucal Vía intramuscular (no recomendada) Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en caso de dolor agudo post –

operatorio) 2) Posología

Administración oral e intravenosa intermitente Dosis: 1 – 2,5 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas

Administración intravenosa continua

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Dosis de carga: 1 – 2,5 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento: 0,18 mg/kg peso corporal/hora

Equivalencias 65 mg de clorhidrato de dextro – propoxifeno corresponden a 100 mg de napsilato de dextro – propoxifeno 3) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro – propoxifeno Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro – propoxifeno más 400 mg Dipirona Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro – propoxifeno más 400 mg Ibuprofeno Ampolla × 5 ml: 50 mg Clorhidrato de D – propoxifeno más 1500 mg Dipirona

Codeína ( Metilmorfina ) 1) Vías de Administración

Vía oral o bucal 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración oral o bucal Dosis: 0,5 – 1 mg/kg peso corporal/vez ó 15 mg/m2

ó superficie corporal/vez

3 mg/kg peso corporal/24 horas ó 100 mg/m2

Intervalo interdosis: cada 4 – 6 horas superficie corporal/24 horas

Comienzo de efecto analgésico: 10 – 30 minutos Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas

3) Precauciones y advertencias

No administrar en niños menores de 2 años 4) Preparados farmacéuticos comerciales

Comprimido: 50 mg Fosfato de Codeína más 50 mg de Diclofenac sódico Comprimido: 25 mg Fosfato de Codeína más 300 mg de Paracetamol Comprimido: 50 mg Fosfato de Codeína más 600 mg de Paracetamol

5) Preparados farmacéuticos magistrales

Codeína al 1 % en gotas Codeína ......................................... 0,3 g Agua laurel cerezo c.s.p. .......... 30 ml (gotas)

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1 gota equivale a 0,5 mg de Codeína De esta manera, la dosis oral de Codeína es de 1 – 2 gotas/kg peso corporal/ vez Oxicodona 1) Vías de Administración

Vía oral o bucal 2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración oral Dosis: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 3 – 4 horas Comienzo de efecto analgésico: 30 – 60 minutos Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas

Tramadol 1) Vías de Administración

Vía oral o bucal Vía subcutánea Vía intramuscular (no recomendada) Vía intravenosa intermitente y continua(de elección en dolor post-operatorio)

2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración oral e intravenosa intermitente Dosis: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas

Administración intravenosa continua

Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento: 0,24 mg/kg peso corporal/hora

3) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Cápsula: 50 mg Clorhidrato de Tramadol Gotas: 1 ml corresponde 100 mg Clorhidrato de Tramadol Ampolla × 2 ml: 50 mg Clorhidrato de Tramadol Ampolla × 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Tramadol

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Morfina 1) Vías de Administración

Vía oral o bucal (de elección en tratamiento crónico; por ejemplo en dolor oncológico) Vía subcutánea Vía intramuscular (no recomendada) Vía intravenosa intermitente y continua(de elección en dolor agudo) Vía peridural o epidural (de elección en dolor agudo postoperatorio) Vía subaracnoidea o intratecal

2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración oral o bucal Dosis: 0,3 – 0,4 (0,5) mg/kg peso corporal/vez ó 0,8 mg/kg peso corporal/24 horas Intervalo interdosis: cada 4 horas Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos Efecto pico: 30 – 60 minutos Duración de efecto analgésico: 6 horas

En caso de utilizar morfina en forma farmacéutica de liberación prolongada o controlada, la posología es la siguiente:

Dosis: 0,3 – 0,6 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 8 – 12 horas Comienzo de efecto analgésico: 60 – 90 minutos Efecto pico: 1 – 4 horas

Administración intravenosa intermitente o repetida

Dosis: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez ó 1,2 mg/kg peso corporal/24 horas Intervalo interdosis: cada 4 horas Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto Efecto pico: 5 – 20 minutos Duración de efecto analgésico: 2 – 7 horas

Administración intravenosa continua

Dosis de carga: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento:

• Bajas 0,01 – 0,04 mg/kg peso corporal/hora • Intermedias 0,04 – 0,07 mg/kg peso corporal/hora • Altas 0,07 – 0,15 mg/kg peso corporal/hora

Dosis de rescate: 0,02 – 0,04 mg/kg peso corporal/vez cada 5 a 10 minutos hasta respuesta clínica deseada

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Administración intratecal o subaracnoidea

Dosis: 0,004 – 0,02 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: no Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos Efecto pico: 90 minutos Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas

Administración peridural intermitente o repetida

Dosis: 0,04 – 0,1 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 8 – 24 horas Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos Efecto pico: 90 minutos Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas

Administración peridural continua

Dosis de carga: 0,03 – 0,05 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora

Posología de la morfina en neonatos y lactantes. La depuración o clearance de morfina en los neonatos y lactantes (menores de 4 a 6 meses) es menor que la correspondiente a los niños y adultos ; por lo tanto la vida media de eliminación (t ½ β) es mayor. Esto determina que la dosis sean menores en este grupo etario. Administración Intravenosa Continua

Dosis de carga: 0,02 – 0,075 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento:

∗ Bajas 0,005 – 0,015 mg/kg peso corporal/hora ∗ Altas 0,02 – 0,05 mg/kg peso corporal/hora 3) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Comprimido: 10 mg Clorhidrato de Morfina Comprimido: 30 mg Clorhidrato de Morfina Jarabe: 100 ml corresponde 200 mg de Morfina Ampolla al 1 % × 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Morfina Ampolla al 2 % × 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Morfina

4) Preparados Farmacéuticos Magistrales

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Morfina al 6 % en gotas Morfina .......................................... 3 g Vehículo c.s.p. ............................. 50 ml (gotas) ó Morfina ......................................... 1,5 g Vehículo c.s.p. .......................... 25 ml (gotas)

1 gota equivale a 3 mg de Morfina

De esta manera, la dosis oral de Morfina es de 0,1 – 0,15 gotas/kg peso corporal/vez

Morfina en cápsulas Morfina ............................... 5 mg (cápsulas) Metadona 1) Vías de Administración

Vía oral Vía subcutánea Vía intravenosa intermitente Vía peridural o epidural

2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración oral Dosis: 0,2 – 0,4 mg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas Comienzo de efecto analgésico: 30 – 60 minutos Duración de efecto analgésico: hasta 22 horas

Administración intravenosa intermitente

Dosis inicial: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez durante 10 minutos

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La dosis inicial debe empezar con 0,1 mg/kg peso corporal/vez, si no hay alivio del dolor repetir una dosis de 0,05 mg/kg peso corporal/vez hasta obtener la respuesta clínica deseada, no sobrepasando 0,2 mg/kg peso corporal

Dosis sucesivas: ∗ para dolor leve 0,03 – 0,04 mg / kg peso corporal/vez durante 20 minutos ∗ para dolor moderado 0,05 – 0,06 mg/kg peso corporal/vez durante 20 minutos ∗ para dolor intenso 0,07 – 0,08 mg/kg peso corporal/vez durante 20 minutos

Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto Duración de efecto analgésico: 4 – 6 horas

3) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Comprimido: 5 mg Clorhidrato de Metadona Comprimido: 10 mg Clorhidrato de Metadona Comprimido: 40 mg Clorhidrato de Metadona

Meperidina 1) Vías de Administración

Vía oral o bucal Vía intramuscular Vía intravenosa intermitente y continua Vía peridural o epidural

2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración intravenosa intermitente Dosis: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez ó 6 – 9 mg/kg peso corporal/24 horas Intervalo interdosis: cada 4 horas Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto Efecto pico: 5 – 20 minutos Duración de efecto analgésico: 2 – 4 horas

Administración intravenosa continua

Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento: 0,6 mg/kg peso corporal/hora

3) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Ampolla × 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Meperidina

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Fentanilo 1) Vías de Administración

Vía intravenosa intermitente y continua (de elección) Vía intramuscular (no utilizada) Vía transdermica (no recomendada) Vía oral o bucal Vía peridural o epidural Vía intratecal o raquidea

2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración intravenosa intermitente o repetida Dosis: 1 – 5 µg/kg peso corporal/vez Intervalo interdosis: cada 30 – 60 minutos Comienzo de efecto analgésico: 1 – 2 minutos Efecto pico: 5 – 15 minutos Duración de efecto analgésico: 30 – 45 (60) minutos

Administración intravenosa continua

Dosis de carga: 1 – 5 µg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento: 2 – 5 µg/kg peso corporal/hora

ó 0,03 – 0,08 µg/kg peso corporal/minuto

Dosis de rescate: 0,5 µg/kg peso corporal/vez 3) Precauciones y Advertencias

Las dosis de fentanilo superiores a 7 µg/kg peso corporal generan intensa depresión ventilatoria, por lo cual requieren asistencia ventilatoria

4) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Ampolla × 5 ml: 250 µg Citrato de Fentanilo Ampolla × 5 ml: 250 µg Citrato de Fentanilo más 12,5 mg Droperidol

Nalbufina 1) Vías de Administración

Vía subcutánea (no recomendada)

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Vía intramuscular (no recomendada) Vía intravenosa intermitente y continua (de elección) Vía peridural

2) Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico

Administración intravenosa intermitente Dosis: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez ó 0,5 – 1,5 mg/kg peso corporal/24 horas Intervalo interdosis: cada 4 – 6 horas Comienzo de efecto analgésico: 2 – 3 minutos Efecto pico: 5 – 15 minutos Duración de efecto analgésico: 3 – 6 horas

Administración intravenosa continua

Dosis de carga: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez Dosis de mantenimiento: 0,02 – 0,06 mg/kg peso corporal/hora Dosis de rescate: 0,1 mg/kg peso corporal/vez cada 2 – 3 minutos hasta respuesta

clínica deseada 3) Precauciones y Advertencias

No debe ser administrada en aquellos pacientes que reciben opioides agonistas completos (Morfina, Codeína) debido a que pueden desencadenar un síndrome de abstinencia

4) Preparados Farmacéuticos Comerciales

Ampolla × 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Nalbufina Ampolla × 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Nalbufina Frasco Ampolla × 10 ml: 100 mg Clorhidrato de Nalbufina Frasco Ampolla × 10 ml: 200 mg Clorhidrato de Nalbufina

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BIBLIOGRAFIA

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