UNIVERZITET U BANJOJ LUCI

MEDICINSKI FAKULTET

STUDIJSKI PROGRAM MEDICINA

PARKINSONOVA BOLEST

DIPLOMSKI RAD

Student : Đuričić Srđan, Indeks br. 6239/08

Mentor : Prof. dr Vlado Đajić

Banja Luka, jun 2014.

Mentor

                                                                                                                                                                                      Prof.dr Vlado Đajić

Članovi komisije

1.                                                                                                                                                                          

2.                                                                                                                                                                           

Ocjena završnog rada                                                                                                                                                                                                                                                

Datum odbrane završnog rada                                                                                                                                                                                                                    

SAŽETAK

U ovom radu je opisan aldosteron-renin-angiotenzin sistem, kao i efekti angiotenzina II

koji su jedan od faktora povišenog krvnog pritiska. Prikazan je istorijski razvoj supstanci koje

blokiraju receptore angiotenzina – sartane, koji se danas koriste u terapiji hipertenzije. Prikazane

su hemijske strukture, hemijske osobine, SAR i QSAR studije, molekularni mehanizam dejstva,

metabolički profil, terapijski željeni kao i sporedni - neželjeni efekti sartana. Dodatno,

objašnjene su glavne indikacije za upotrebu ovih lijekova da bi se jasno definisala njihova uloga

u sistemu farmaceutske zdravstvene zaštite.

Ključne riječi: Sartani, blokatori angiotenzinskih receptora, sistem renin-angiotenzin,

angiotenzin II, hipertenzija

ABSTRACT

This paper describes the aldosterone-renin-angiotensin system, and the effects of

angiotensin II, which are one of the factors of elevated blood pressure. The historical

development of compounds that block the receptors of angiotensin - Sartans, which are used in

the treatment of hypertension, is shown. The paper also presents chemical structure and chemical

properties, SAR and QSAR studies, the molecular mechanism of action, metabolic profile, and

the desired therapeutic, as well the side effects of sartans. Additionally, the main indications for

the use of these drugs is explained, in order to clearly define their role in the system of

pharmaceutical medical care.

Key words: Sartans, angiotensin receptor blockers (ARBs), renin-angiotensin pathway,

angiotensin II, hypertension

S A D R Ž A J

1. UVOD...................................................................................................................................................1

1.1 Renin-angiotenzin sistem, hipertenzija i terapija hipertenzije.....................................................1

2. BLOKATORI ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA........................................................................................4

2.1 Razvoj losartana.................................................................................................................................4

2.2 Blokatori angiotenzin II receptora.....................................................................................................6

2.3 Lijekovi iz klase sartana u upotrebi danas – hemijske strukture i značajne strukturne osobine........8

2.4 Mehanizam dejstva blokatora angiotenzinskih receptora...............................................................12

2.5 Odnos strukture i aktivnosti (SAR)...................................................................................................14

2.6 Fizičko-hemijska svojstva.................................................................................................................15

2.7 Metabolizam....................................................................................................................................15

2.8 Farmakokinetički parametri.............................................................................................................16

2.9 Terapijska primjena i efekti blokatora receptora za angiotenzin II..................................................19

2.9.1 Anti-inflamatorni efekti blokatora receptora za angiotenzin II.................................................20

2.9.2 Smanjenje serumskog nivoa mokraćne kiseline........................................................................21

2.9.3 Direktno poređenje efikasnosti blokatora receptora za angiotenzin II u kliničkim studijama...21

2.10 Neželjeni efekti..............................................................................................................................24

2.10.1 Interakcije sa drugim lijekovima.............................................................................................25

2.11 Blokatori receptora za angiotenzin II u fazi ispitivanja...................................................................26

2.12 Lijekovi iz klase blokatora receptora za angiotenzin II odobreni za primjenu u BiH.......................27

3. ZAKLJUČAK.........................................................................................................................................30

4. LITERATURA.......................................................................................................................................31

Parkinsonova bolest

1. UVOD

Parkinsonova bolest je idiopatski,sporo progresivni degenerativni poremećaj centralnog

nervnog sistema koji se odlikuje sporošću i siromaštvom pokreta, mišićnim rigiditetom,

trenorom u mirovanju i nestabilnošću u održavanju položaja tijela.

Već sama činjenica da svaka stota osoba starija od 60 godina boluje od Parkinsonove

bolesti opravdava potrebu za monografijom koja bi bila posvećena ovom poremećaju. Pionirsko

mjesto u opisu ove bolesti pripada londonskom ljekaru Jamesu Parkinsonu, koji je 1817. godine

objavio svoju istorijsku monografiju An Essay on the Shaking Palsy, u kojoj je opisao klinička

ispoljavanja bolesti koja će potom po njemu dobiti ime. Anegdota navodi da je James Parkinson

svoja detaljna zapažanja zasnivao na malom broju lično pregledanih bolesnika i nekoliko

bolesnika koje je samo posmatrao na ulici kroz prozor svoje ordinacije,što je nažalost bila

osnova kasnijeg olakog pristupa ovoj dijagnozi, za koju i danas pojedini neurolozi tvrde da se

može postaviti sa vrata ordinacije. U literaturi prije Parkinsonove monografije postoje detaljni

opisi pojedinih simptoma i znakova PB, ali ne i integralna slika ove bolesti. Auervede, stari

sistem medicine upražnjavan od 5000. do 3000. godine prije nove ere, opisuje grupu poremećaja

koji se karakterišu trmorom, ukrućenošću i depresijom i kao lijek preporučuju biljku kampavata,

za koju se mnogo kasnije pokazalo da sadrži levodopu.Prva kineska medicinska knjiga,Nei Jing,

opisuje bolest u kojoj se ekstremiteti tresu kao lišće na drveću,a u spisima iz vremena dinastije

Ming naglašava se da je taj poremećaj rijedak kod mladih, a čest kod starijih osoba.

Parkinsonova bolest u osnovi ima poremećaj na nivou ekstrapiramidnog sistema. To je

prva bolest u kome specifični neurotransmiterski deficit povezan sa klinički ispoljenoj

simptomatologiji.Bolest je nepoznatog uzroka, a poznati su brojni faktori rizika za koje se

vjeruje da povećavaju rizik od oboljevanja. Dijagnoza je isključivo klinička i zasnovana je na

prisustvu odgovarajućih kliničkih dijagnostičkih kriterijuma. S obzirom da je etiologija

nepoznata,terapija je isključivo simptomatska, odnosno trebala bi imati za cilj olakšanje tegoba i

poboljšanje kvaliteta života bolesnika.

1

Parkinsonova bolest

U ovom radu biće detaljno opisani i razrađeni svi aspekti Parkinsonove bolesti.Biće

opisani mogući faktori rizika, epidemiološki podaci vezani za PB, patološke i biohemijske

promjene karakteristične za PB, specifični i nespecifični klinički simptomi i znaci, podjela PB,

dijagnostički kriterijumi i terapija PB.

2. EPIDEMIOLOGIJA PARKINSONOVE BOLESTI

Epidemiološke metode mogu iz bar dva razloga biti korisne u izučavanju etiologije PB:

prvo, deskriptivna epidemiologija daje konačan profil bolesti u odnosu na učestalost, vremensko

javljanje i distribuciju prema starosti bolesnika, polu, rasi i geografskim karakteristikama.

Drugo,analitička epidemiologija pomaže u identifikovanju faktora rizika i postavljanju

racionalnih klauzalnih veza od suštinske važnosti za razumijevanje same PB.

I incidencija i prevalencija PB rastu sa povećanjem starosti populacije koje se

ispituje.Međutim, u ovim istraživanjima se dobijaju dva tipa rezultata. Studije prevalencije koje

se baziraju na postojećoj medicinskoj dokumentaciji pokazuju rast prevalencije sa vrhom u

populaciji staroj od 70 do 79 godina, a potom opadanjem u grupi ispitanika starosti od 80 do 85

godina. Nasuprot tome, studije u kojima su direktno ili indirektno kontaktirana sve osobe u

ispitivanoj populaciji ukazuju na kontinuirani rast prevalencije, a vjerovatni i incidencije tokom

starenja, uključujući i najstariji dio populacije.

Epidemiološke studije PB ukazuju i na nešto češću zahvaćenost muškaraca u odnosu na

žene. U većini studija odnos oboljelih muškaraca prema oboljelim ženama je manji od 2, ali se

npr., u kineskoj populaciji penje na preko 3.

Različite epidemiološke studije pokazale su različitu geografsku distribuciju oboljevanja

od Parkinsonove bolesti, što je pripisano rasnim razlikama. Najveća prevalenca PB utvrđena je

kod pripadnika bijele rase, najniža je za pripadnike crne rase u Africi, dok su vrijednosti za žutu

rasu nalaze između ova dva ekstrema. Postoje pretpostavke da bi kožni pigment, melanin, mogao

u izvjesnom smislu da djeluje protektivno, vjerovatno na taj način što bi vezivao toksine.

2

Parkinsonova bolest

2.1. Faktori rizika za pojavu Parkinsonove bolesti

Starenje, pol (muški), rasa (bijela)

Porodični slučajevi Parkinsonove bolesti

Događaji tokom života

Trauma

Emocionalni stres

Profil ličnosti

Izlaganje faktorima spoljne sredine

Metali (mangan, gvožđe)

Upotreba bunarske vode

Bavljenje zemljoradnjom

Život u ruralnij sredini

Blizina drvne industrije

Proizvodnja legura čelika

Izlaganje herbicidima i pesticidima

Izlaganje supstancama sličnim MPTP-u

Infektivni agensi

2.2. Faktori povezani sa smanjenim rizikom od pojave Parkinsonove bolesti

Ishrana

Vitamin E, multivitaminski preparati

Riblje ulje

Tokoferol

Životne navike

Pušenje cigareta

Pijenje alkoholnih pića

3

Parkinsonova bolest

3. KLINIČKI SIMPTOMI I ZNACI PARKINSONOVE BOLESTI

Već na samom početku kliničkih razmatranja nužno je ustanoviti razliku između

parkinsonizma i idiopatske Parkinsonove bolesti. Parkinsonizam je klinički sindrom koji se

karakteriše akinezijom/bradikinezijom, tremorom, rigiditetom i posturalnom nestabilnošću, s tim

što je za postavljanje dijagnoze neophodno prisustvo bar dva od četiri znaka. Patomorfološka

osnova ovog sindroma je poremećaj nigrostrijatnih dopaminergičkih mehanizama, bez obzira da

li je u pitaanju pražnjenje dopaminergičnih sinapsi, blokada dopaminskih receptora strijatuma,

metabolička oštećenja, strukturne promjene ili degenerativni procesi koji zahvataju presinaptičke

nigrostrijatne dopaminergičke projekcije ili sam strijatum. Shodno tome, parkinsonizam se

klasifikuje kao:

Primarni (idiopatski) parkinsonizam

Parkinsonova bolest

Juvenilni parkinsonizam

Sekundarni (simptomatsk, stečeni) parkinsonizam

Infektivni

Postencefalitički

AIDS

Subakutni sklerozirajući panencefalitis

Creutzfeldt-Jakobova bolest

Medikamentozni

Blokatori dopaminskih receptora

Rezerpin

Tetrabenazin

Litijum

Flumarizin

Toksični

MPTP

Ugljen monoksid

Mangan

4

Parkinsonova bolest

Živa

Vaskularni

Multiinfarktna stanja

Binswangerova bolest

Trauma

Pugilistička encefalopatija

Drugo

Poremećaj paratireoideje

Hipotireoidizam

Tumori mozga

Normotenzivni hidrocefalus

Nekomunikantni hidrocefalus

Siringomezencefalija

Parkinsonizam-plus sindromi

Progresivna supranuklearna paraliza

Multipla sistemska atrofija

Lytico-Bodigova bolest

Kortikobazalna ganglionska degeneracija

Progresivna atrofija paliduma

Parkinsonizam-demencija kompleks

Parkinsonizam u okviru heredodegenerativnih bolesti

Autozomna-dominantna bolest Lewyjevih tijela

Hantingtonova bolest

Wilsonova bolest

Alzheimerova bolest

Olivopontocereberalne i spinocerebelarne degeneracije

Familijarna progresivna subkortikalna glioza

Ceroidna lipofuscinoza

Neuroakantocitoza

Porodični parkinsonizam sa perifernom neuropatijom

Parkinsono-piramidni sindrom

5

Parkinsonova bolest

Psihogeni parkinsonizam

Primarni parkinsonizam ili idiopatska Parkinsonova bolest je najčešći entitet (75% svih

slučajeva parkinsonizma) iz sindroma parkinsonizma, sa identifikovanim patološkim (gubitak

pigmentovanih neurona u SNc i prisustvo Lewyjevih tijela) i kliničkim karakteristikama

(prisustvo bar dva znaka iz grupe tremora, bradikinezije i rigiditeta, kao i dobar odgovor na

preparate levodope).

3.1. Podjela kliničkih znakova Parkinsonove bolesti

Kardinalni klinički znaci

Bradikinezija

Rigiditet

Tremor

Posturalna nestabilnost

Sekundarni klinički znaci

Pojava motornih blokova („freezing“)

Kognitivne/neuropsihijatrijske manifestacije

Anksioznost

Depresija

Demencija

Bradifrenija

Poremećeji spavanja

Lice/kranijalni nervi

Zamućen vid

Dizartrija

Disfagija

Pojačan refleks m. orbicularis oculi

Maskoliko lice

Olfaktorne disfunkcije

Pseudosijaloreja

Skeletnomišićni znaci

6

Parkinsonova bolest

Kompresivne neuropatije

Distonija

Deformiteti stopala i šaka

Kifoskolioza

Periferni edemi

Autonomni znaci

Konstipacija

Ortostatska hipotenzija

Pojačano znojenje

Impotencija, gubitak libida

Poremećaji mokrenja

Senzorni znaci

Grčevi, bol, parestezije

Koža

Seboroični dermatitis

3.2. Kardinalni klinčki znaci

3.2.1.Akinezija/Bradikinezija/Hipokinezija

Pod akinezijom se podrazumijevaju problemi u započinjanju, tj. inicijaciji pokreta,

hipokinezija se odnosi na smanjenu amplitudu pokreta, dok bradikinezija obuhvata sporost

pokreta, gubitak ritma i siromaštvo spontane motorike.

Bradikinezija je ključni problem bolesnika od PB koji u najvećoj mjeri doprinosi njihovom

funkcionalnom oštećenju. U početku bolesti, bradikinezija se ispoljava u teškoćama i

produženom vremenu potrebnom za zakopčavanje dugmadi, vezivanje pertli ili korišćenje

pribora za jelo. Potom se javljaju usporenost i teškoće tokom ustajanja iz niskih i mekih sjedišta,

teško ulaženje ili izlaženje iz automobila, kao i probleme prilikom okretanja u krevetu. Rani

znaci bradikinezije uglavnom su ograničeni na distalne mišiće (npr. mikrografija), ali su na kraju

zahvaćeni svi mišići. Normalni asocirani pokreti (tzv. sinkinezije) tipa mahanja rukama tokom

hoda, gestikulacije tokom razgovora, psihomotorne ekspresije i mimike lica,učestalosti trptanja i

7

Parkinsonova bolest

uopšte, spontane motorike, znatno su smanjeni ili u potpunosti izostaju. Započinjanje i brzina

izvođenja čak i jednostavnih pokreta je usporeno. Najvažnije usporenje može se vidjeti kod onih

aktivnosti koje zahtjevaju repetitivne, simultane ili sekvencijalne pokrete. Kada su ruke u

pitanju, bradikinezijom je najčešće kompromitovan zadatak u kome bolesnik izvodi brze,

naizmjenične pokrete supinacije i pronacije. Hopimimično lice ili „lice maska“, sa rijetkim

treptanjem, praćeno je često hipofonijom, dizartrijom i curenjem pljuvačke iz ugla usana.

Posebna forma bradikinezije su tzv . motorni blokovi ili fenomen „zaleđivanja“

(„freezing“ fenomen). Radi se privremenoj nesposobnosti da se izvrši neki aktivni pokret.

Najčešće se manifestuje tokom hoda, kada bolesnik kao da se iznenada ukoči, stopala

„prilepljenih“ za podlogu, što traje obično nekoliko sekundi, da bi bolesnik bio ponovo

„uključen“ u svoje motorno funkcionisanje. Može zahvatiti otvaranje očnih kapaka (poznato i

kao apraksija podizanja kapaka ili, adekvatnije, inhibicija levatora), govor (palilalija) ili pisanje.

Fenomen „freezinga“ se manifestuje u nekim tipičnimslučajevima kao što je započinjanje hoda

(oklijevanje ili „start hezitacija“), kada bolesnik treba da prođe kroz neke „prepreke“, kao što je

prolaz kroz uske otvore, vrata, ulaz u lift, ili ukoliko se nađe na ulici sa gustim saobraćajem.

Ovaj fenomen se posebno može provocirati pri promjeni pravca kretanja (npr., traži se od

bolesnika da se naglo okrene) ili kada se približava cilju (npr., stolica na koju treba da sjedne),

kada se naziva hezitacija pred ciljem.

Izvjesno usporenje započinjanja i vršenja motornih radnji može se opaziti i kod starih

osoba (obično simetrično), pa je važno ustanoviti razliku između patološke bradikinezije u PB i

usporenosti koje prati starenje. Nespretnost u vršenju finih, sekvestriranih pokreta i njihovo

jednostrano usporenje mogu da prate oštećenja kortikospinalnog puta. Najzad, kod veoma

rijetkih bolesnika malazimo isključivo monosimptomatsku bradikineziju, bez rigiditeta i tremora,

sa teškoćama u započinjanju pokreta,festinacijom, motornim blokovima tokom hoda i

izostankom odgovora na levodopu kao osnovnim kliničkim ispoljavanjima.

3.2.2. Rigiditet

Rigiditet označava hipertoniju mišića u okviru PB, koja se manifestuje kako proksimalno

(vrat, mišići ramenog i karličnog pojasa), tako i distalno (šake, stopala), zahvata ravnomjerno i

agonističke i antagonističke mišiće (npr., fleksore i ekstenzore), cijelim tokom pokreta. Ta

8

Parkinsonova bolest

neselektivna ekspresija rigiditeta je i objašnjenje tipičnog položaja bolesnika sa PB:

semiflektiran trup sa nogama savijenim u koljenima i rukama u laktovima. Za razliku od

spasticiteta, rigiditet ne zavisi od brzine i snage kojom se vrše pasivni pokreti tokom njegovog

ispitivanja: štaviše, on se sasvim dobro diferencira i pri sporim pokretima. Otpor pri pasivnim

pokretima u rigiditetu je stalan i podsjećaq na „savijanje olovne šipke“ (fenomen „olovne

šipke“) ili se javlja kao naizmjenično pojačanje i opadanje otpora (fenomen „zupčastog točka“

ili Negroov fenomen). Ovaj fenomen treba razlikovati i od tzv. gegenhaltan fenomena koji prati

različite encefalopatije, koji je intermitentan i ima tendenciju da se pogoršava kao nesvjesni

otpor svakoj vrsti nametnutog pokreta. Slično kao i tremor, i rigiditet može početi jednostrano,

uz napomenu da su njegove fluktuacije tokom dana, pod uticajem raspoloženja, stresa, fizičkog

napora ili lijekova znatno manje nego u slučaju trmora. Međutim, izraženost rigiditeta nije

klinički nepromjenljiv nalaz: naime, on se povećava sa kantralateralnim pokretima. Čak i pasivni

pokreti suprotnog ekstremiteta pogoršavaju rigiditet, mada u manjoj mjeri od aktivnih pokreta.

To je i osnova tzv. Fromentovog testa koji izvodimo kada nismi sigurni da tokom ispitivanja

tonusa pasivnim pokretima postoji rigiditet. Zahtjev bolesniku da otvara i zatvara pesnicu ili

kružno pokreće podlakticu suprotne ruke, pojačava rigiditet na ispitivanoj ruci do nivoa koji se

klinički nesumnjivo registruje.

3.2.3. Tremor

Tremor je znak PB koji najviše zaokuplja bolesnika, njegovo okruženje, ali nažalost i

ljekara Nažalost, zbog toga što nekritično povezivanje svakog tremora sa PB uzrokuje brojne

dijagnostičke greške. Nije svaki tremor Parkinsonova bolest, niti je svaka Parkinsonova bolest

praćena tremorom. Tremor je početni simptom PB kod manje od dvije trećine bolesnika, dok čak

20-30% ovih bolesnika nikad nema tremor u toku bolesti.

Tremor u PB gotovo po pravilu počinje asimetrično na rukama, a deset pute rjeđe tremorom

nogu.Distalni dijelovi ekstreniteta su obično primarno zahvaćeni i, kada su ruke u pitanju, tremor

se relativno stereotipno ispoljava, a alternirajuća gruba opozicija palca i drugih prstiju asocira na

„brojanje novca“, „pravljenje pilula“ ili „zavijanje duvana“. Nakon početka na jednoj ruci, on se

vremenom širi i na drugu ruku ili istostranu nogu. Kasnije tremor može da zahvati donju vilicu,

usne i jezik, dok se tremor glave javlja tek u kasnim fazama PB. U početku bolesti tremor je

intermitentan i najčešće se provocira uzbuđenjem. Taj podatak se koristi i za provociranje

9

Parkinsonova bolest

tremora tokom pregleda kada se od bolesnika traži da oduzima u seriji 7 od 100 brojeva, broji

unazad mjesece u godini, steže prste istraživača drugom rukom i istovremeno grčevito steže očne

kapke i dr.Tremor ruku se često pogoršava tokom hoda, gubi se u snu. Epizode tremora postaju

sve duže do trenutka kada tremor postaje gotovo stalan, bez daljih promjena amplitude, mada

postoje zapažanja da se u kasnim fazama PB on zapravo smanjuje.

Tremor u miru (statički tremor), pri punoj relaksaciji ekstremiteta, najčešći je tip tremora

u PB. Međutim, statički tremor nije ekskluzivna karakteristika parkinsonog tremora jer se može

javiti i kod bolesnika sa dugogodišnjim esencijalnim tremorom, mada kod njih preovlađuje

posturalni i kinetički tremor, a cijelo stanje nije praćeno promjenom mišićnog tonusa ili

bradikinezijom. Mada je tremor u miru najupečatljiviji, u PB nisu rijetka ispoljavanja

posturalnog i kinetičkog tremora, posebno kod bolesnika sa ranijim početkom bolesti. Oko 50%

bolesnika sa statičkim trmorom takođe manifestuje i posturalni tremor pri ispruženim rukama,

dok manji broj bolesnika ispoljava isključivo posturalni tremor neštp brže frekvence (6-12Hz).

Barem u početnim stadijumima PB tremor se smiruje tokom voljnih pokreta (npr., proba prst-

nos), ali se može istovremeno i potencirati na ruci koja nije uključena u te pokrete.Frekvenca

statičkog tremora tipično iznosi 3-5 Hz.

U svakodnevnoj kliničkoj praksi mogu se sresti rijetki bolesnici sa tipičnim parkinsonim

tremorom u miru, koji zahvata ruke, arijetko noge, ali kod koga se ne nalaze ostali kardinalni

znaci potrbni za dijagnozu PB. Ovakva klinička slika ljekaru zadaje nesumnjive glavobolje.

Prvo, sam tremor nije dovoljan za dijagnozu PB, a s obzirom da je njegovo kliničko ispoljavanje

specifično, nemamo na izboru druge, alternativne dijagnoze. Stoga je uveden preliminarni naziv

„benigna parkinsona tremuloznost“. Tokom višegodišnjeg praćenja ovih bolesnika ne

konstantuje se ili se uočava samo slaba progresija poremećaja.

3.2.4. Posturalni poremećaji

U kliničkom smislu posturalni refleksi se odnose na automatske refleksne mehanizme koji

kontrolišu održavanje uspravnog položaja i štite pojedinca od padova tokom promjene položaja.

Osim strijatnih mehanizama, u ovim funkcijama učestvuju i drugi sistemi:

vestibularni,cerebelarni, vidni i proprioceptivni.

10

Parkinsonova bolest

Za održavanje normalne ravnoteže tokom uspravnog položaja i hoda potrebo je

kompetentno izvršavati sljedeće zadatke:

1. Promjene položaja: npr. prelazak iz ležećeg u sjedeći i iz sjedećeg u uspravan položaj.

2. Stajanje kao održavanje stalnog uspravnog položaja nasuprot gravitaciji.

3. Anticipatorna prilagođavanja se odnose na posturalne promjene koje prethode voljnim

pokretima, uključujući i započinjanje hoda. Ovo prilagođavanje treba da predvidi

promjene u položaju koje su neophodne da bi se voljni pokret uspješno realizovao.

4. Reaktivni posturalni odgovori štite od neočekivanih uticaja na tijelo iz spoljne sredine ili

tokom izvođenja voljnih motornih radnji.

Poremećaji posturalnih refleksa procjenjuju se, prije svega, analizom hoda bolesnika, a

posebno tokom naglih promjena pravca kretanja. Drugi test je test posturalne stabilnosti koji se

izvodi na sljedeći nači: Bolesnika prethodno obavijestimo da će biti iznenada gurnut i da treba da

pokuša da se odupre promjeni položaja ili da eventualno napravi iskorak u pokušaju da povrati

ravnotežu. Uz to, treba ga uvjeriti da ispitivač ni u kom slučaju neće dozvoliti da padne. Tek

nakon toga bolesnika blago gurnemo (npr., povučemo za ramena) i to prvo put naprijed, a potom

unazad. Ukoliko bolesnik na takve provokacije pada ili čini više od 4 koraka, to onda znači da du

posturalni refleksi ozbiljbo oštećeni.

Međutim, postoje i određeni problemi pri procjeni posturalnih refleksa i poremećaja hoda.

Mada se ovi poremećaji ponekad jave i kao rana manifestacija PB, obično od početnih tegoba do

stadijuma u kome se ispoljava oštećenje posturalnih refleksa protekne 5-5,5 godina, što ukazuje

da se ipak radi o problemima odmaklih faza bolesti. Sa druge strane, PB je bolest starije

populacije, a posturalni refleksi su narušeni i kod starijih osoba bez PB. Ukoliko posturalnu

nestabilnost uvrstimo u četiri kardinalna znaka PB i prihvatimo uobičajenu preporuku da je za

dijagnozu PB neophodno postajanje bar dva od četiri znaka, takav stav može da uzrokuje često

lažno pozitivne rezultate. Preporučuje se stoga, da se dijagnoza PB zasniva na prisustvu dva od

tri znaka, bradikinezije, statičkog tremora ili rigiditeta, dok bi posturalna nestabilnost samo

potkrepljivala takvu dijagnozu.

Položaj tijela kod oboljelih od PB karakteriše se generalizovanom semifleksijom, koja

postoji i tokom hoda. Ruke su priljubljene u polusavijenom položaju uz tijelo i nema normalnog

11

Parkinsonova bolest

mahanja rukama tokom hoda. Obično postoji ulnarna devijacija šaka, ekstenzija u

interfalangealnim zglobovima sa fleksijom metakarpofalangealnih zglobova („parkinsona

ruka“), te inverzija stopala. Tranzitorni, bolni, fleksioni spazmi stopala mogu biti dio PB, ali još

češće su komplikacija dugotrajne terapije levodopom. Ponekad i tokom samog stojećeg položaja,

a češće tokom hoda, bolesnik pokazuje tendenciju savijanja do pada put naprijed (antero ili

propulzija), unazad (retropulzija) ili, izuzetno rijetko, u stranu (lateropulzija). Sam hod se

karakteriše otežanim započinjanjem („oklijevanje pri startu“), smanjenom brzinom, kratkim

koracima, koje bolesnik jedva odiže od podloge ili jednostavno vuče noge po podlozi

(„magnetni hod“), otežanim okretajem i promjenom pravca, kada bolesnik čini mnoštvo malih,

opreznih pokreta. U težim slučajevima se javlja fenomen festinacije ili progresivnog,

nekontrolisanog ubrzanja kratkih koraka, koje može dovesti do pada. Ponekad se bolesnik jedva

zadrži tokom festinacije udarivši u zid ili se rukama hvata za okolni namještaj. U toj fazi može se

ispoljiti paradoksno stanje da bolesnik uspješnije trči nego što hoda. Mada je hod nestabilan, on

je rijetko na široj osnovi, dok je ataksija trupa odsutna. Pri pokušaju da sjedne u stolicu, takav

bolesnik jednostavno nekontrolisano pada u nju. Opisani problemi su prihvatljivo objašnjenje za

učestalo padanje i traumatske frakture kod ovih bolesnika.

3.3. Sekundarni klinički znaci

3.3.1. Motorni blokovi

Motorni blokovi ili „freezing“ (zaleđivanje) su posebna vrsta akinezija, koja je najmanje

definisana. Javlja se i prije uvođenja antiparkinsone terapije, ali se učestalost ovih smetnji

povećava tokom primjene preparata levodope. Bolesnik jednostavno navodi iznenadne, kratke

periode tokom kojih se osjeća kao da je „blokiran“,tj. da nije u stanju da izvrši neku motornu

radnju. Poznavanje „freezinga“ se najviše zasniva na njegovoj pojavi tokom hoda: bolesnik nije

u stanju da započne hod (hezitacija ili oklijevanje na startu), „blokira“ se tokom okretanja ili

promjene pravca, tokom prilaska planiranom cilju (hezitacija ili oklijevanje pred ciljem).

Međutim, motorni blokovi se mogu javiti i tokom drugih motornih radnji, kao što su govor ili

pisanje. Nekada je ovaj fenomen bio obuhvaćen terminom akinesua paradoxica. Opisani

fenomen se češće javlja u odmaklim fazama bolesti.

12

Parkinsonova bolest

Sasvim suprotan fenomen, tzv. kinesia paradixica takođe se viđa u PB i predstavlja

iznenadne, kratke epizode neočekivano uspješne pokretljivosti, koje su obično vezani za stanja

straha, uzbuđenja ili neočekivanih nadražaja iz spoljne sredine. Ovaj fenomen ne treba miješati

sa „on-off“ fenomenom koji je rezultat dugotrajne terapije levodopom.

3.3.2. Demencija

Demencija predstavlja trajno i ireverzibilno oštećenje intelektualnih funkcija izraženo u toj

mjeri da remeti normalno radno i socijalno funkcionisanje ličnosti.

Demencija se javlja kod 15-20% bolesnika od PB. Smatra se da je rizik od razvoja

demencije kod nedementnih bolesnika od PB oko dva puta veći nego kod njihovih zdravih

vršnjaka. Epidemiološke studije su takođe pokazale da se demencija u PB uglavnom javlja kod

bolesnika sa početkom bolesti nakon 70. godine, kada je prevalencija preko dva puta veća nego

kod mladih parkinsoničara. To ukazuje na interakciju same bolesti i procesa starenja, tj. da

kasniji početak PB pogoršava kognitivne promjene koje su kod mlađih bolesnika kompenzovane.

Drugi faktori rizika za pojavu demencije u PB su (1) slabije obrazovanje, što ukazuje da možda

sama edukacija ima protektivan efekat na kognitivne sposobnosti oboljelih od PB, (2) teže

motorno oštećenje bolesnika i (3) podaci o postojanju drugih članova porodice koji su oboljeli od

PB. Suprotno, trajanje PB i liječenje levodopom nemaju prediktivni značaj za razvoj demencije u

PB.

Demencija u PB se opisuje kao progresivni dizegzekutivni sindrom sa poremećajima

pamćenja, a bez afazije, apraksije ili agnozije. Prema donekle osporovanom konceptu kliničke

podjele demencija na kortikalne i supkortikalne, demencija u PB bi uglavnom mogla da se uvrsti

u supkortikalne demencije koje klinički karakteriše zaboravnost, usporenost mentalnih procesa,

promjene ličnosti, apatija i depresija, kao i oštećeno korišćenje stečenih znanja. Afazija,

agnozija, apraksija i generalizovana amnezija obično su odsutne. Međutim jedan broj bolesnika

od PB razvija demenciju koju je gotovo nemoguće razlikovati od one u Alzheimerovoj bolesti.

Obzirom da se obje bolesti javljaju u starijoj poulaciji, nametala se sumnja da su simptomi

demencije u PB možda samo manifestacija konkomitantne AB. Međutim, to je malo vjerovatno

obzirom da se kognitivna oštećenja u ove dvije bolesti razlikuju:instrumentalne funkcije (govor,

praksija, gnozija) nikad nisu oštećene u PB do tog stepena koji se vaiđa u AB, dok su

13

Parkinsonova bolest

egzekutivne funkcije znatno manje poremećene kod dementnih parkinsoničara. Drugo, i

eksplicitna memorija je različito oštećena u ove dvije bolesti: amneziju AB karakteriše brzo

zaboravljanje i težak poremećaj pamćenja, dok ova funkcija u PB može biti normalizovana istim

semantičkim ključnim smjernicama u obradi informacija ili procesiranja. U kliničkom smislu

dementni parkinsoničari slabije reaguju na terapiju, imaju češća neželjena dejstva, kao i brže

napredovanje bolesti od nedementnih bolesnika. Njihovo preživljavanje je, takođe. kraće.

3.3.3. Depresija

Postoje mnoge nedoumice o učestalosti, prirodi i kliničkim korelatima depresije u PB.

Svakako da je jedan osnovnih razloga to da su mnogi simptomi PB ( spori pokreti, poremećaji

spavanja, izraz lica, kognitivni poremećaji) slični onima koji se opisuju u depresiji. Srednja

učestalost depresije povezane sa PB u 26 istraživanja iznosila je 43%, mada novije populacione

studije ukazuju na niže procente depresivnih bolesnika. Depresiji u PB češće su podložnije žene.

Postoje tvrdnje da je depresija češće udružena sa PB kod bolesnika kod kojih bolest počinje u

ranijim godinam života. Štaviše, depresija kod parkinsoničara sa ranijim početkom PB je

značajno korelirala sa kognitivnim oštećenjem, dok je kod bolesnika sa kasnijim početkom

depresija korelirala sa funkcionalnom onesposobljenošću bolesnika u dnevnim aktivnostima.

Ukoliko se analiziraju pojedini klinički znaci, depresija je češća kod bolesnika sa poremećajima

hoda i posturalnim poremećajima u odnosu na bolesnike sa dominantnim tremorom.

Poznato je da PB običnp počinje jednostrano i može dugo ostati asimetrična. Depresija je

češća kod bolesnika sa desnostranim hemiparkinsonizmom i lezijom lijeve polovine mozga.

Depresija se može ispoljiti i prije početka motornih simptoma u PB, što je ustanovljeno kod 22%

depresivnih parkinsoničara.

Sam profil depresije u PB nije isti kao kod idiopatske depresije i karakteriše se povećanom

anksioznošću, manjim prisustvom ideja samooptuživanja ili samokažnjavanja, te rjeđim

samoubistvima. Uz kognitivne poremećaje i depresiju, anksioznost se navodi kao treća po

važnosti psihička promjena u PB, a posebnu pažnju privlači njen odnos sa depresijom, obzirom

da je udruženost anksioznosti i depresije česta u psihijatrijskoj populaciji. Udruženost depresije i

anksioznih poremećaja, a posebno paničnih poremećaja, česta je u PB: u jednoj studiji 92%

14

Parkinsonova bolest

bolesnika od PB koji su imali anksiozni poremećaj imali su i depresiju, a 67% onih koji su bili

depresivni uporedo su ispoljavali i anksiozni poremećaj.

Još jedan fenomen koji često ostaje neprimjećen i neopravdano se pripisuje anksioznosti je

akatizija u PB, koja se objašnjava potrebom bolesnika da se pokreće da bi olakšao neprijatne

osjećaje koje izazivaju rigiditet i bradikinezija. Akatizija je česta i neprijatna komplikacija

neuroleptičke terapije. Blaga ili umjerena akatizija se registruje kod četvrtine bolesnika od PB i

javlja se obično u kasniji fazama bolesti. Terapija levodopom ili aganistima dopaminskih

receptora nema efekta, a ponekad i pogoršava akatiziju. Akatuzija se povezuje sa degeneracijom

mezokortikalnog dopaminergičkog sistema, čemu u prilog govori i povoljno dejstvo atipičnog

neuroleptika. klozapina, u regulaciji noćne akatizije.

3.3.4. Ličnost bolesnika od Parkinsonove bolesti

Većina kontrolisanih studija ukazala je na veću učestalost određenih karakteristika kako kod

premorbidne tako i kod ličnosti bolesnika sa razvijenom slikom PB: pretjerana kontrolisanost,

nefleksibilnost, pouzdanost, ambicioznost, nesamostalnost, introspektivnost, introvertnost,

pretjerana sklonost radu, pedantnost, rigidnost, depresivnost, obsesivno-kompulzivna,

konvencionalna, rigidnog mišljenja i dr.

Motorni simptomi u PB javljaju se tek kada nivoi dopamina u strijatumu budu smanjeni za

preko 70-80%, pa je sugerisano da je PB dug i spor proces, koji traje godinama prije svog jasnog

kliničkog ispoljavanja. Obzirom da stanje centralnog hipodopaminergičkog tonusa u PB može

godinama prethoditi motornim simptomimam može se pretpostaviti da se takav neurohemijski

disbakans odražava i na ličnost parkinsoničara.

3.3.5. Poremećaji spavanja

Veliki problem za bolenike od PB predstavlja nesanica. Na poremećeno spavanje se žali čak

74-96% parkinsoničara. Polisomnografske studije u PB potvrđuju smanjen kvalitet spavanja, uz

smanjenje udjela sporotalasnog i REM spavanja, kao i prisustvo čestih i produženih buđenja

(„fragmentisano spavanje“). Približno trećina bolesnika ima vrlo žive snove i noćne košmare, ali

se vjeruje da su ovi problemi posljedica hronične terapije levodopom. Često se predviđa bizarni

fenomen „agresivnosti u spavanju“, kada bolesnici zanahuju nogama, udaraju i guraju, a kada ih

15

Parkinsonova bolest

probude tokom takve epizode ono nisu svjesni svojih pokreta, ali gotovo po pravilu navode

agresivne snove. Zanimljivo je da ovaj tip neprijatnih noćnih manifestacija veoma dobro reaguje

na male doze klonazepama.

3.3.6. Zamorljivost

Zamorljivost je čest simptom u PB, ali je zbog svoje subjektivne prirode teška za detaljnija

klinička ispitivanja. Zamorljivost može biti početni simptom PB u 2% bolesnika, a čak jedna

trećina onih koji se na nju žale navode je kao jedan od najznačajnijih faktora svog funkcionalnog

ograničenja.

3.3.7. Pokretljivost očnih jabučica

Klasičan opis parkinsoničara obuhvata rijetko treptanje. Čak i u početnim fazama bolesti

pojačan je refleks m. orbicularis oculi. Takođe, glabelarni refleks (Myersonov znak), koji se

normalno iscrpljuje nakon 2-4 udarca, kod oboljelih od PB je neiscrpljiv i stalan, a ponekad

može da preraste u blefarospazam.

Jedan broj bolesnika se žali na zamućen vidi otežano čitanje ili praćenje televizijskog

programa, ali se ove smetnje uglavnom pripisuju poremećenoj konvergenciji koja je rano

prisutna u PB. Iako se određeno ograničenje usmjeravanja pogleda naviše može uočiti u ovoj

bolesti, nikada ne postoji pareza vertikalnog pogleda naniže, znak koji je čest kod progresivne

supranuklearne paralize i multiple sistemske atrofije.

3.3.8. Poremećaji mimične i oofaringealne muskulature

Bradikinezija mimične muskulature oboljelih od PB u početku rezultira smanjenom

psihomotornom ekspresijom lica (hipomimija), a kasnije lice postaje maskoliko (amimija).

Depresija dopunski doprinosi osiromašenju izražajnosti lica. Kožni nabori i bore lica postaju

pliće kod parkinsoničara, pa ponekad izgledaju „mlađi“.

16

Parkinsonova bolest

Bolesnici se žale na povećano lučenje pljuvačke, ali se ne radi o pravoj hipersalivaciji, već

je u pitanju smanjen prijenos pljuvačke ka farinksu. Orofaringealna bradikinezija uzrokuje

najčešće disfagiju, obično u kasnim fazama PB. Pored subjektivno neprijatnog osjećaja tokom

gutanja i ishrane, moguća je i aspiracija, sa posljedičnom pneumonijom, pa i smrtnim ishodom.

Jedan od ranih znakova PB je smanjenje mirisne funkcije, ali tu promjenu navodi tek četvrtina

oštećenih bolesnika.

3.3.9. Govor

Govor bolesnika od PB je lako prepoznatljiv obzirom da se karakteriše usporenim

započinjanjem, slabim volumenom glasa (hipofonija), smanjenom artikulacijom i oštećenom

prozodijom, dok ga sami bolesnici i njihovi ukućani opisuju kao monoton, nerazumljiv, praćen

lakom zamorljivošću. Sa napredovanjem bolesti glas može biti redukovan do šapata. Ponekad

bolesnik nekoliko put ponavlja prvi slog u pokušaju da započne govor (palilalija) da bi se potom

govor ubrzao do nerazumljivosti (tahifemija).

3.3.10.Mišićno-skeletni poremećaji

Kod bolesnika sa izraženijim rigiditetom na jednoj strani tijela javlja se skolioza sa

konkavitetom ka suprotnoj strani, tako da bolesnici hodaju iskrivljeni na zdravu ili manje

zahvaćenu stranu. Deformiteti se mogu javiti i na šakama i na stopalima. Tipična „parkinsona“ ili

„strijatna ruka“ podrazumijeva ulnarnu devijaciju, fleksiju metakarpofalangealnih i distalnih

interfalangealnih zglobova, a ekstenziju proksimalnih interfalangealnih zglobova. U kasnijim

fazama mogu se javiti kontrakture prstiju. Na stopalima se može povremeno uočiti tonička

ekstenzija palca, koju ne treba zamijeniti sa znakom Babinskog. Uz to, veliki broj bolesnika se

žali na oticanje ekstremiteta, koje je vjerovatno odraz perifernog edema usljed venske staze.

3.3.11. Rukopis

Promjene rukopisa mogu biti početna žalba bolesnika od PB, koji se obično žale na

zamaranje tokom dužeg pisanja. Klasično se navodi da slova tokom pisanja postaju sve manja

(mikrografija), mada se ovaj fenomen javlja tek kod svakog četvrtog bolesnika od PB.

17

Parkinsonova bolest

3.3.12. Autonomni poremećaji

Ortostatska hipotenzija. Poremećaj regulacije krvnog pritiska je čest simptom u PB, sa

prisustvom poremećene ortostatske regulacije kod čak 65% bolesnika. Terapija

farmakološkom sredstvima ima opravdanja samo u slučajevima teže funkcionalne

onesposobljenosti ortostatskom hipotenzijom, a kod većine simptomatskih slučajeva

elastični zavoji i čarape mogu biti zadovoljavajuće rješenje.

Poremećaj gastrointestinalnih funkcija. Često se javljaju disfagija, mučnina,

poremećaji defekacije i konstipacija. Brojni faktori doprinose pojavi gastrointestinalnih

poremećaja, a posebno konstipacije: smanjena fizička aktivnost, smanjen u nos tečnosti,

smanjena snaga kontrakcije stomačnih mišića, upotreba antiholinergičkih lijekova i dr.

Međutim, smanjenje motiliteta kolona i odloženo pražnjenje želuca mogu biti direktna

posljedica PB, obzirom da su Lewyjeva tijela opisana u neuronima mienteričnog

pleksusa. Cizaprid, koji ima indirektna holinomimetička dejstva, može da olakša

defekaciju u PB.

Poremećaji funkcije mokraćne bešike. Bolesnici od PB često navode učestala noćna

mokrenja. koja potom kod jednog dijela bolesnika prerastaju u urgenciju i učestalo

mokrenje tokom dana, sve do inkontinencije.

Poremećeji seksualnih funkcija. Poremećaji seksualnih funkcija ispitivani su u malom

broju „stidljivih“ istraživanja i njihovu učestalost je teško procijeniti zbog toga što sa

starenjem normalno dolazo do njihovog pada. Rijetke žalbe bolesnika ukazuju na gubitak

libida i impotenciju. Uzrok seksualnih problema u PB su multifaktorijalni i uključuju

depresivnost, hroničnu motornu onesposobljenost, autonomne poremećaje i dr.

Poremećaji znojenja. Bolesnici povremeno navode pretjerano znojenje do intenziteta

koji može da zahtjeva promjenu odjeće.

Kožne promjene. Hronična seboreja, sa masnom kožom, posebno lica, uz erutem,

perutanje i ragade, neizbježan su nalaz u nekom od stadijuma PB, ali se ponekad mogu

javiti i veoma rano i biti neproporcionalno razvijene u odnosu na samo naznačene

motorne poremećaje.

3.3.13. Bol i senzorni simptomi

18

Parkinsonova bolest

Senzorni simptomi mogu biti prva smetnja na koju se žali oko 10% bolesnika od PB, a

kasnije su oni prisutni u skoro polovine bolesnika. Najčešće se radi o različitim tipovima boli:

neuralgični, sjavajući, tipa žarenja, nalik na grčeve i dr. Kod većine bolesnika bol je vezan sa

slabom motornom pokretljivošću, obično se ispoljava na dijelovima tijela koji su najviše

zahvaćeni bolešću i nestaju ili se smanjuju sa povećanjem antiparkinsone terapije. Kod jednog

broja bolesnika bol korelira sa stepenom depresivnosti i moguće rješenje su antidepresivni

lijekovi.

3.4. Početak Parkinsonove bolesti

Parkinsonova bolest od koje oboljeva svaka stota osoba starija od 60 godina, počinje

između 50. i 70. godine i sporo napreduje tokom 10-20 godina. Međutim, kod oko 5% bolesnika

PB počinje prije 40. godine. U odnosu na godine početka bolesti, PB se može klasifikovati na:

„juvenilni parkinsonizam“, u kome znaci parkinsonizma počinju prije 20. godine,

„PB sa ranim početkom“ kada se znaci jave između 21. i 40. godine i

„klasična PB“, sa početkom poslije 40. godine.

Ova podjela treba da ilustruje probleme koji postoje kod postavljanja dijagnoze PB u osoba

mlađih od 20 godina, obzirom da su patološka ispitivanja pokazala da se promjene kod ovih

bolesnika razlikuju od nalaza kod „prave, klasične PB“. Posebno treba imati na umu tzv. „dopa-

reaktivnu distoniju“ ili distoniju koja reaguje na levodopu, čija se tipična klinička slika ispoljava

kod djece od 4-8 godina starosti, sa poremećajem hoda koji se pogoršava tokom dana, a

poboljšava tokom spavanja. Distonija koja zahvata ekstremitete, trup i vrat praćena je i znacima

parkinsonizma (posturalna nestabilnost, hipomimija, bradikinezija i rigiditet) i, u 25% bolesnika,

hiperrefleksijom i znakom Babinskog. Radi se o nasljednom oboljenju, ali je najupečatljiviji

dramatičan odgovor na levodopu. Međutim, za razliku od PB, ovi bolesnici ne razvijaju

fluktuacije motornog odgovora i dugo zadržavaju odličan odgovor na levodopu.

Bolesnici sa ranim početkom PB imaju određene kliničke specifičnosti. U kliničkoj slici

preovlađuju rigiditet i bradikinezija. Distonički fenomeni prije i nakon početka bolesti veoma su

česti. Progresija PB je sporija, znaci demencije su rijetki, a veoma upečatljiv nalaz je da ovi

19

Parkinsonova bolest

bolesnici u početku bolesti izvanredno reaguju na male doze levodope, ali znatno brže i u većem

procentu od „klasičnih“ parkinsoničara razvijaju i fluktuacije i diskinezije izazvane levodopom.

Najzad, učestalost parkinsonizma među drugim članovima porodice je veća kod bolesnika sa

ranim početkom PB.

Postoje pretpostavke da se patologija PB javlja mnogo prije pojave motornih i drugih

simptoma i znakova, tj. da postoji duga „preklinička“ faza ove bolesti. To objašnjava kliničko

iskustvo da bolest počinje sporo i da se, ne rijetko, oglašava nespecifičnim simptomoima tipa

opšte malaksalosti, povećane zamorljivosti, promjena ličnosti i dr. Pacijenti kod kojih su

osnovne tegobe bradikinezija i rigiditet mogu da se žale na difuzne ili lokalizovane bolove i

ukočenost u leđima i ekstremitetima, tako da se često pogrešno dijagnostikuju kao reumatski

poremećaji ili pseudolumboišijalgija. Asimetrični početak je tipičan, ali se simptomatologija širi

i na drugu polovinu tijela obično unutar dvije godine.

Obzirom na heterogenost kliničkih ispoljavanja PB pokušano je da se izdvoje podtipovi ove

bolesti na osnovu dominantnih simptoma i znakova. Tako se razlikuju:

tremorska („hiperkinetska“) i

akinetsko-rigidna („hipokinetska“) forma PB.

Postoje podaci koji ukazuju da tremorska forma ima sporije napredovanje motornih simptoma i

da se rjeđe javljaju komplikacije hronične terapije levodopom. Uz to, demencija i

farmakotoksične psihoze izgleda da su takođe rjeđe u tremorskoj formi bolesti u odnosu na one

koje se početno manifestuju rigiditetom i bradikinezijom.

3.5. Napredovanje Parkinsonove bolesti

Parkinsonova bolest se dijeli u pet kliničkih stadijuma i smatra se da brzina kojom bolesnik

prelazi iz jednog u drugi stadijum može služiti kao pokazatelj njenog napredovanja. Hoehnova i

Yahr su ustanovili da je 37,1% bjihovih pacijenata, koji su bili bolesni manje od 5 godina,

dpseglo bar do 3. stadijuma. Taj procenat je nakon 5-9 godina iznosio 63%. Međutim, čak i u

grupi onih čija je bolest trajala 10 i više godina, 33,9% je još bilo u stadijumu 1 i 2. Marttila i

Rinne ukazuju da se nakon jednostranog početka, obostrani simptomi i znaci javljaju u prosjeku

20

Parkinsonova bolest

poslije 2,9 godina. Bonnet i sar. prate 193 bolesnika od PB i konstatuju da se najveće

napredovanje bolesti odigrava tokom prvih 9 godina, dok kasnije bolesst ima stacionarniji tok.

PB se može podijeliti na benignu i malignu formu. Smatra se da je benigna forma ona u

kojoj je bolesnik u 2. ili čak 1. stadijumu nakon 4 ili više godina bolesti, dok bolesnici sa

malignom formom manifestuju rane posturalne poremećaje uprkos tome što je dužina PB kraća

od jedne godine. Smatra se da benigni slučajevi dobro reaguju na terapiju levodopom i imaju

dugotrajno smanjenje onesposobljenosti (7 godina), dok kod malignih formi reagovanje na ovu

terapiju traje kraće od godinu dana.

Modifikovana podjela Parkinsonove bolesti na stadijume:

STADIJUM 0 Nema znakova bolesti

STADIJUM 1 Bolest zahvata jednu stranu tijela

STADIJUM 1,5 Jednostrana plus aksijalna zahvaćenost

STADIJUM 2 Bolest zahvata obje strane tijela, bez poremećaja ravnoteže

STADIJUM 2,5 Blaga bilateralna bolest, sa nesigurnošću, ali i održavanjem položaja

pri naglom izbacivanju iz primarnog položaja stajanja

STADIJUM 3 Blaga do umjerena bilateralna bolest, sa izvjesnom posturalnom nesta

bilnošću, ali je bolesnik fizički samostalan

STADIJUM 4 Teška onesposobljenost, ali još uvijek sposoban da hoda ili stoji bez

pomoću

STADIJUM 5 Vezan za kolica ili krevet ukoliko mu se ne pomogne

4. DIJAGNOZA PARKINSONOVE BOLEST

Dijagnoza Parkinsonove bolesti je zasnovana na kliničkim parametrima, obzirom da ne

postoji nijedan specifičan laboratorijski, neurofiziološki ili radiološki znak za PB. Klinička

dijagnoza PB je najteža u ranim fazama kada su simptomi i znaci samo naznačeni.Martilla i

Rinne nalaze u 800 bolesnika sa dijagnozom PB opravdanost takve dijagnoze kod samo 56,3%

bolesnika, dok je 24,7% imalo esencijalni tremor, 8,3% medikamentozni parkinsonizam, a 4,2%

21

Parkinsonova bolest

cerebrovaskurarnu bolest. Novije kliničko-patološke studije došle su do sličnih rezultata. Tako,

na primjer Hughes i sar. autopsijski ispituju 100 mozgova bolesnika sa kliničkom dijagnozom

PB i nalaze patološku potvrdu u samo 76% slučajeva. Najzad, mnogi slučajevi PB jednostavno

nisu dijagnostikovani, niti su se pojavili kod ljekara vjerujući da su njihove tegobe samo

posljedica starenja.

Većina autora dijagnostikuje PB ukoliko su kod bolesnika prisutna dva od tri kardinalna

znaka: tremor, rigiditet i bradikinezija, ili tri od četiri motorna znaka: tremor, rigiditet,

bradikinezija i posturalna nestabilnost. Koller predlaže strože kriterijume uključivanja: prisustvo

bar dva od tri kardinalna znaka i dobar odgovor na terapiju levodopom (najmanje 1000 mg

dnevno tokom jednog mjeseca, da bi se eventualno utvrdio izostanak odgovora) sa trajanjem

efekta tokom jedne godine ili više. Obzirom da jedna trećina bolesnika sa multiplom sistemskom

atrofijom reaguje na ovaj lijek, predloženo je korišćenje apomorfina, dpoaminskog agonista, u

procjeni dopaminergičke reaktivnosti. Dat supkutano apomorfin svoja antiparkinsona dejstva

ostvaruje unutar 10 minuta. Mada pored PB i druge forme parkinsonizma mogu ponekad

reagovati na ovaj lijek, izostanak odgovora sa velikom sigurnošću isključuje postojanje

idiopatske PB. Različite neurodegenerativne bolesti u nekoj od svojih faza ispoljavaju se kao

klinički sindromi koje je gotovo nemoguće razlikovati od PB. I sama PB može značajno da se

razlikuje od bolesnika do bolesnika. Stoga se, uz kriterijume uključivanja za dijagnozu PB,

preporučuje upotrba kruterijuma isključivanja ove dijagnoze radi veće tačnosti.

Istraživački kriterijumi za postavljanje moguće dijagnoze Parkinsinove bolesti

Podaci o progresiji bolesti

Postojanje bar 2 od 3 kardinalna znaka parkinsonizmaa) tremorb) rigiditetc) bradikinezija

Postojanje bar dva od sljedećih nalaza:a) Značajan odgovor na levodopub) asimetrija znakovac) asimetrija na početku bolesti

22

Parkinsonova bolest

Odsustvo kliničkih karakteristika alternativnih dijagnoza

Odsustvo etiologije za koju se zna da izaziva sslične karakteristike

Kriterijumi isključivanja Gibb Koller Quinn

1988 1992 1994

Više od jednog rođaka oboljelog od PB * *

Remitentan tok * *

Anamneza o definitivnom letargičnom encefalitisu * *

Okulogirne krize * *

Neuroleptička terapija tokom protekle godine * *

Supranuklearma paraliza pogleda * *

Cerebalarni znaci * *

Autonomna neuropatija * *

Demencija po tipu AB od početka bolesti * *

Piramidni znaci * *

Cerebrovaskularna bolest *

Nagli početak simptoma *

Stepenaso napredovanje *

Znak lezije donjeg motornog neurona *

Autonomno oštećenjesa ponavljanim sinkopama *

23

Parkinsonova bolest

Posturalna nestabilnost sa ranim padovima *

Brza progresija bolesti *

Stalna nepokretnost uprkos terapiji *

Iregularni tremor sa trzajima *

Izražena dizartrija *

Izražena disfagija *

Neproporcionalni antekolis *

Raynaudov fenomen *

4.1. Dijagnostikovanje Parkinsonove bolesti

Cilj dijagnostike PB je njeno što ranije otkrivanje. Nažalost, sem kliničke intuicije u

početnim fazama, a kasnije kliničkog prepoznavanja relevantnih promjena, nema nijednog

specičičnog laboratorijskog, neurofiziološkog ili neuropsihološkog testa kojim bi se sa iole

prihvatljivijoj sigurnošću mogli da postavimo dijagnozu PB. U različitim ispitivanjima je

provjeravan dijagnostički značaj analize rukopisa, tremora, olfaktivnih funkcija, testova ličnosti,

reakcionih vremena i brzine pokreta. Međutim, ta istraživanja su samo pokazivala značajne

razlike između parkinsoničara i zdravih kontrola, što nije isto utvrditi da li neko ima PB ili ne.

Slična iskustva su dobijena i njerenjem metabolita dopamina, homovanilične kiseline (HVA) i 3,

4-dihidroksifenilsirćetne kiseline (DOPAC) u likvoru oboljelih od PB. Naime, pokazano je da

redukcija njihovih sadržaja u likvoru nije specifična za PB, pa se tragalo za likvorskim

markerima veće dijagnostičke težine, ali bez uspjeha,

Nisu od veće koristi ni radiološke metode. Kompjuterizovana tomografija sem povremenih

atrofičkih promjena, posebo oblasti oko treće komore i frontalnog režnja, ne pokazuje značajne

promjene. Snimanje NMR-om je ukazalo na užu traku signala visokog intenziteta u tegionu SNc

kod oboljelih od PB. Huber osar. potvrdili su smanjenu širinu SNc, ali samo kod odmaklih

slučajeva bolesti. Međutim kod ranih formi PB oni su utvrdili postojanje asimetrije u širini SNc,

posebno kod bolesnika sa unilateralnom, asimetričnom bolešću.

Posebnu dimenziju i mogućnosti, i pored zahtjeva za visokom tehnologijom, pružaju

funkcionalne metode vizuelizacije CNS-a, koje su veoma osjetljive u utvrđivanju i karakterizaciji

24

Parkinsonova bolest

regionalnih promjena metabolizma tkiva mozga i promjena receptorskih mehanizama u PB.

Postoje tri osnovna pristupa:

pozitronska emisiona tomografija (PET), koja omogućava kvantitativno ispitivanje

regionalnog protoka krvi u mozgu, metabolizma glukoze i kiseonika, promjena u

metabolizmu i receptorskim poulacijama različitih neurotransmiterskih sistema;

SPECT (single-photon emission tomography), koji omogućava semikvantitativno

određivanje regionalnog protoka i vezivanje za receptore, i

korišćenje magnetne rezonance za mjernje promjena u aktivaciji moždanih struktura

(funkcionalni NMR) i nivoa različitih metabolita.

RAZLOG KORIŠĆENJA MARKER

Regionalni protok krvi C15O2, H215O

Metabolizam kiseonika 15O2

Metabolizam glukoze 18F-2-fluoro-2-deoksiglukoza

Metabolizam levodope 18F-6-fluorodopa

Mjesta preuzimanja dopamina 11C-nomofenzin

Analozi kokaina

Vezikularni transporter Tetrabenazin

Dopaminski D1 receptori 11C-SCH23390

Dopaminski D2 receptori 11C-rakloprid

11C-metilspiperon

18F-fluoroetilspiperon

76Br.bromospiperon

Opijatna µ, k i § mjesta 11C-direnorfin

Markeri u pozitronskoj emisionoj tomografiji koji se koriste u ispitivanju Parkinsonove bolesti

25

Parkinsonova bolest

Na tabeli je prikazan jedan broj obilježenih markera kojima ispitujemo različite

metaboličke segmente u CNS-u. Metaboličke studije su kod bolesnika sa hemiparkinsonizmom,

u ranoj fazi PB, ukazale na blago povećanje metabolizma glukoze i kiseonika u lentiformnom

jedru kontralateralno od zahvaćene strane tijela. Kod liječenih bolesnika od PB sa obostranim

ispoljavanjem simptoma, metabolizam strijatuma je normalizovan. Sama terapija levodopom

izgleda da ima malo uticaja na bazalni metabolizam strijatuma.

Funkcija presinaptičkih nervnih nigrostrijatnih dopaminergičkih završetaka može se

ispitivati markerima čije preuzimanje u strijatum odražava aktivnost dekarboksilaze aromatičnih

aminokiselina (18F-dopa, 16F-6-fluorometatirozin) ili broj receptorskih mjesta za preuzimanje

dopamina u tim završecima (11C-nomifenzin, analozi kokaina kao 11C-CFT), čime se obezbjeđuje

indikator integriteta nigrostrijatnih projekcija. U prosjeku, bolesnici od PB imaju smanjeno

preuzimanje 18F-dope i 11C-nomifenzina u putamenu za oko 50%, što odgovara gubitku od 60-

80% dopaminergičkih neurona u ventrolateralnom dijelu SNc. Obzirom da su nivoi dopamina u

putamenu parkinsoničara smanjeni za preko 90%, aktivnost 18F-dope u strijatumu odražava više

broj preostalih nigrostrijatnih dopaminergičkih završetaka nego nivo endogenog dopamina u

strijatumu. Obzirom da je na samom početku PB preuzimanje 18F-dope smanjeno za 30% u

putamenu na strani suprotnoj od zahvaćene strane tijela, smatra se da ovaj metod može biti

koristan u otkrivanju prekliničkih poremećaja u SNc.

PET je korišćen i za istraživanja promjena u različitim receptorskim populacijama u PB.

Ukratko, postoji blago povećanje broja D2 i normalan broj D1 dopaminergičkih receptora u

putamenu oboljelih od PB, a hronična primjena levodope normalizuje D2 receptore u putamenu,

dok broj D2 receptora u kaudatusu i D1 receptora u kaudatusu i putamenu postaje smanjen. U

svakom slučaju, korišćenje funkcionalnih metoda vizuelizacije CNS-a može da koristi u

diferencijalnoj dijagnozi PB.

26

Parkinsonova bolest

5. PATOLOŠKE PROMJENE U PARKINSONOVOJ BOLESTI

Osnovne patološke promjene u Parkinsonovoj bolesti su progresivna degeneracija i

gubitak neurona u pars compacta substantie nigre i prisustvo Lewijevih tijela u području

degeneracije neurona.

Substantia nigra se nalazi između crus cerebri i tegmentuma međumozga i relativno je

dugo jedro koje ima dva dijela: pars reticulatu, koji sadrži nepigmentovane, i pars compactu, koji

sadrži pigmentovane neurone. Mikroskopsko ispitivanje SN u PB pokazuje relativno težak

gubitak neurona pars compacte, sa preostalom populacijom ćelija koja iznosi samo 20-40%

originalnog broja neurona. „Preživjeli“ pigmentovani neuroni imaju uočljive strukturne promjene

tipa smanjene arborizacije nervnih nastavaka, posebno smanjenje dendrita. Mada su osnovna

motorna ispoljavanja u PB povezana sa gubitkom neurona u SNc, gubitak neurona u različitom

stepenu i kombinacijama se može naći i u locus ceruleusu, ventralnom tegmentumu, talamusu,

Meynertovom jedru, jedrima raphe sistema, limbičkim regionima, hipotalamusu, Westphal-

Edingerovom jedru, dorzalnom jedru vagusa, intermediolateralnim kolumnama kičmene

moždine, simpatičkim iparasimpatičkim ganglijama, uključujući mienterički pleksus jednjaka i

kolona. Pojedini od sporednih simptoma PB su vjerovatno posljedica oštećenja regiona van SN.

Tako na primjer, autonomni poremećaji se objašnjavaju degenerativnim procesima u drugi

27

Parkinsonova bolest

pigmentovanim jedrima moždanog stabla, gubitkom neurona u intermediolateralnim kolumnama

kičmene moždine ili lezijama simpatičkih ganglija.

Postojanje selektivne vulnerabilnosti dopaminergičkih neurona u određenim dijelovima SN

dokazanomje u studiji Fearnleya i Leesa, koji su pokazali da gubitak neurona počinje i da je

tokom bolesti najveći u lateroventralnom segmentu jedra, a da sa napredovanjem bolesti

patološki proces zahvata medioventralni i, na kraju, dorzalni segment. Ekstrapolacijom rezultata

dobijenih na majmunima, može se pretpostaviti da se ventrolateralni dio SNc projektuje ka

dorzolateralnom putamenu. Kish i sar. su u autopsijskim studijama našli da je smanjenje nivoa

dopamina u PB najveće u putamenu, dok je kaudatus relativno pošteđen. Navedena selektivnost

neuronske smrti unutar same SN je specifična za PB.

5.1. Lewijeva tijela

Pored gubitka neurona, druga ključna karakteristika patološkog procesa u PB je prisustvo

Lewijevih tijela u oblastima degeneracije neurona. Lewijeva tijela se uvijek nalaze unutar

citoplazme. Sferičnog su ili ovalnog oblika (5-25µm) i klasično Lewijevo tijelo ima tri sloja

različitog stepena eozinofilije: centralni dio ili srž, koji se izuzetno dobro boji hematoksilinom i

eozinom, okružen je tijelom inkluzije koje boji manje intenzivno, a oko koga se nalazi periferni

„oreol“, izuzetno slabo ili potpuno neobojen. Osnovna strukturna komponenta Lewijevih tijela je

filamentozni materijal cirkularno ili linearno raspoređen oko centra.

U SNc oboljelih od PB Lewijeva tijela su po pravilu praćena gubitkom neurona, pa se

vjeruje da njihovo prisustvo u različitim strukturama mozga može biti marker smrti neurona.

Klasični regioni u kojima se nalaze Lewijeva tijela su SN, LC, dorzalno jedro vagusa i

Meynertovo bazalno jedro, ali je spisak mogućih lokalizacija znatno duži. Obzirom da je

identifikovanje Lewijevih tijela neophodno za postavljanje dijagnoze idiopatske PB, sa

tehničkog aspekta se smatra da je za njihov nalaz obično dovoljan pregled dva unilateralna

presjeka od 7µm u srednjem dijelu SN. Ukoliko pri takvom pregledu ne nađemo Lewijeva tijela,

28

Parkinsonova bolest

predlaže se pregled još dva takva presjeka, nakon čega se dijagnoza idiopatske PB može

odbaciti, ako se Lewijeva tijela ponovo ne nađu.

Iako su karakteristična, Lewijeva tijela nisu specifična za PB, već se mogu naći i u čitavom

nizu drugih degenerativnih bolesti CNS-a (multipla sistemska atrofija, Hallervorden-Spatzova

bolest, kompleks parkinsonizma-demencije sa Guama, sindrom progresivne supranuklearne

paralize i dr.). Posebno je zanimljivo da se na autopsijskim nalazima osoba bez PB koje su starije

od 60 godina Lewijeva tijela nalaze u 7-10% (incidentna, slučajna Lewijeva tijela). Učestalost

osoba sa ovakvim „slučajnim“ nalazom Lewijevih tijela raste sa starenjem od npr., 4% u petoj do

13% u devetoj deceniji života. Pretpostavlja se da se u ovakvim slučajevima radi o

presimptomatskoj fazi bolesti.

Pored Lewijevih tijela, neuroni u SN parkinsoničara mogu da imaju i sferne oblasti

eozinofilnog materijala koje su nazvani blijeda tijela ( koloidna ili hijalina tijela). Međutim,

većina neuropatologa smatra da se na osnovu njihovog prisustva ne može postaviti dijagnoza PB.

6. BIOHEMIJSKE PROMJENE U PARKINSONOVOJ BOLESTI

Parkinsonova bolest je prva neurološka bolest u kojoj je specifični neurotransmiterski deficit

povezan sa kliničkim ispoljavanjima. Naime, osnovno oštećenje u PB je progresivna

degeneracija dopaminergičkih neurona u SNc, sa posljedičnom lezijom nigrostrijatnih projekcija

i nedostatkom dopamina u nivou strijatuma u kome te projekcije završavaju.

Dopamin se u mozgu sintetiše iz aminokiseline L-tirozina, koja se pod dejstvom tirozin

hidroksilaze konvertuje u L-3,4-dihidroksi fenilalanin (L-dopa). Levadopa se potom, pod

dejstvom dekarboksilaze L-aromatičnih kiselina konvertuje u dopamin. Jednom sintetisan,

dopamin se koncentriše u sinaptičkim vezikulama. Dopamin se u fiziološkim uslovima oslobađa

u sinaptičku pukotinu iz nervnih završetaka. Oslobođeni dopamin se vezuje za specifične

dopaminergičke receptore na postsinaptičkim membranama, ali i za receptore na nervnom

završetku iz koga je oslobođen. Do sada je otkriveno pet različitih dopaminergičkih receptora,

koji su podijeljeni u dvije porodice: D1-slični i D2-slični dopaminergički receptori. U porodicu

D1-sličnih receptora spadaju D1 i D5 receptori, dok u porodicu D2 sličnih spadaju D2, D3 i D4

receptori.

29

Parkinsonova bolest

D1 i D2 receptori su uglavnom nađeni u strijatumu i SN, i smatra se da imaju prvenstveno

postsinaptičku lokalizaciju, dok se D3, D4 i D5 receptori uglavnom nalaze u limbičkim

regionima. Dopaminergička regulacuja motorne kontrole vezuje se za D1 i D2 receptore. D1

receptori u BG su locirani na GABA-ergičkim strionigralnim i onim striopalidalnim neuronima

koji se projektuju ka medijalnom palidumu, dok se D2 receptori uglavnom nalaze na

dopaminergičkim neuronima SN, holinergičkim interneuronima strijatuma i onim GABA-

ergičkim striopalidalnim neuronima koji se projektuju u lateralni segment GP. U fiziološkom

smislu, efekat dopamina preko D1 receptora je aktivacija strionigralnog i dijela striopalidalnog

puta koji se projektuje ka medijalnom palidumu, dok aktivacija D2 receptora inhibira neurone

koji se iz strijatuma projektuju ka lateralnom palidumu.

Inaktivacija dopamina oslobođenog u sinaptičku pukotinu ostvaruje se dejstvom

dopaminskog transportera (DAT) i enzimskom razgradnjom. DAT je odgovoran za prekid

neurotransmisije brzim preuzimanjem dopamina u presinaptičke završetke. Dopamin se enzimski

razgrađuje pod dejstvom dva enzima:a) monoamino-oksidaze (MAO), koji postoji u dvije

izoforme. MAO-A i MAO-B, i b) katehol-O-metil transferaze (KOMT). Glavni metabolit

dopamina je homovanilična kiselina (HVA).

6.1.Dopaminergički sistem u Parkinsonovoj bolesti

Gotovo 80% cjelokupnog dopamina u mozgu se nalazi u nigrostrijatnom sistemu, pod kojim

podrazumijevamo SNc, putamen i kaudatus. Upravo u ovom sistemu u PB, usljed progresivnog

gubitka dopaminergičkih neurona u SNc, nalazimo izrazit deficit dopamina, njegovih pre- i

postsinaptičkih markera, kao i DAT. Gubitak dopamina je mnogo veći u putamenu nego u

kaudatusu, što odražava posebnu osjetljivost dopaminergičkih neurona ventrolateralnog sloja

SNc u PB, koji se i projektuje ka putamenu. Metaboliti dopamina, DOPAC i HVA, takođe su

sniženi u SN i strijatumu, kao i u urinu i likvoru oboljelih od PB. PB se klinički ne ispoljava dok

nivoi dopamina u strijatumu ne budu smanjeni za preko 80% svojih normalnih vrijednosti, što

odgovara gubitku neurona u SNc od 50-60%. To znači da, iako klinički „nijema“, lezija

nigrostrijatnih projekcija kod bolesnika od PB prethodi ispoljavanju neuroloških znakova, uz

sporo napredovanje do kritičnog praga kada je oko 80% ovog sistema „van igre“ i kada počinju

da se javljaju simptomi i znaci parkinsonizma. U tom supkliničkom periodu bolesti vjerovatno

stupaju u dejstvo kompenzatorni mehanizmi koji nadoknađuju efekte oštećenja.

30

Parkinsonova bolest

Oštećenje se, iako u nešto manjem obimu, nalazi i u drugim dopaminergičkim sistemima

mozga u PB. Mezokortikalni i mezolimbički dopaminergički sistemi zahvaćeni su u PB, sa

gubitkom neurona u VTA, peri- retrorubralnim regionima i deficitom dopamina od oko 50-60%

u neokorteksu, amigdalama, n. accumbensu i hipokampusu. Gubitak neurona u VTA je

povezivan sa pojavom demencije i depresije u PB. Koncentracije dopamina u motornoj,

premotornoj i suplementarnoj motornoj kori, koje su u normalnim uslovima visoke, padaju u PB

i neki autori ovaj deficit povezuju sa bradifrenijom i bradikinezijom.

Utvrđivanje nivoa HVA i DOPAC, glavnih metabolita dopamina, može da posluži kao

indikator poremećenih dopaminergičkih mehanizama, ali njihovo sniženje nije specifično za PB,

već se javlja u okviru svih bolesti čija patologija obuhvata i nigrostrijatni sistem.

6.2. Degeneracija drugih neurotransmiterskih sistema u Parkinsonovoj bolesti

Pored dopaminergičkog sistema, u PB su oštećeni i drugi neurotransmiterski sistemi.

Klasični znaci bolesti (bradikinezija, tremor i rigiditet) su tzv. dopaminergički znaci, a drugi

znaci tipa poremećaja hoda, posturalne nestabilnosti, dizartrije, depresije, kognitivnih

poremećaja i dr. nastaju usljed oštećenja drugih neurotransmiterskih sistema i ubrajaju se u tzv.

nedopaminergičke znake.

6.2.1. Noradrenergički sistem

Koncentracije NA su za 40-50% manje od koncentracija zdravih osoba u prefrontalnoj kori

mozga, n.accumbensu, amigdaloidnom kompleksu i hipokampusu parkinsoničara. Ovaj pad prati

gubitak neurona u locus ceruleusu. Degeneracija NA ceruleokortikalnih projekcija povezuje se sa

intelektualnim propadanjem i depresijom i PB.

6.2.2. Serotonergički sistem

U PB je smanjen broj serotonergičkih receptora u jedrima raphe sistema, sa posljedičnim

padom koncentracija serotonina ta oko 50-60% u BG, hipokampusu, kori mozga i, vjerovatno,

31

Parkinsonova bolest

hipotalamusu. Smatra se da smanjena koncentracija serotonina ima ulogu u razvoju depresije

parkinsoničara.

6.2.3. Holinergički sistem

Aktivnost enzima sinteze acetilholina, holin-acetil transferaze, kao holinergičkog markera,

bila je nepromjenjena u SN i strijatumu parkinsoničara. Ovaj raskorak u integritetu holinergičkih

i dopaminergičkih mehanizama u strijatumu parkinsoničara je osnova hipoteze da u PB slabi

tonički inhibitorni uticaj nigrostrijatnih dopaminergičkih projekcija na strijatne holinergičke

neurone, sa razvojem njihove funkcionalne hiperaktivnosti. U PB mogu biti povišeni nivoi

acetilholina u strijatumu, čime se kompromituje oslobađanje dopamina i pogoršavaju motorni

problemi.

Suprotno nalazima u strijatumu, aktivnost holin-acetil transferaze je smanjena u velikom

broju regiona kore mozga oboljelih od PB, što ukazuje na oštećenje holinergičkih aferentnih

vlakana. Ovaj nalaz je bio praćen i gubitkom neurona u sistemu holinergičkih jedara iz kojih

polaze bogate kortikalne projekcije, a prije svega u Meynertovom bazalnom jedru. U PB najveći

holinergički deficit u kori mozga nađen je kod bolesnika sa intelektualnim propadanjem

(demencijom). Međutim, i kod parkinsoničara bez intelektualnih poremećaja postoji holinergički

deficit u kori i gubitak neurona u Meynertovom bazalnom jedru.

6.2.4. GABA-ergički sistem

GABA (gama-amino buterna kiselina), inhibitorni neurotransmiter, se nalazi u većini

neurona strijatuma. U većini studija je utvrđeno smanjenje aktivnosti glutamat dehidrogenaze,

enzima sinteze GABA za 20-40% u BG i kori mozga oboljelih od PB. U kaudatusu je aktivnost

GABA nepromjenjena, ali je opisano povećanje ovog inhibitornog neurotransmitera u putamenu

i palidumu. Uloga GABA u patogenezi PB je nerazjašnjena.

6.3. Promjene funkcionalne organizacije bazalnih ganglija u Parkinsonovoj bolesti

Bazalne ganglije kao pojam obuhvataju strijatum (putamen i kaudatus), globus

palidus,substantiu nigru i suptalamičko jedro. Sa funkcionalnog aspekta BG su samo jedna od

stanica u paralelnim kortiko-supkortiko-kortikalnim neuronskim krugovima. Kada je u pitanju

PB posebna pažnje će se usredsrediti na tzv. motorni neuronski krug.Ovaj krug počinje iz

32

Parkinsonova bolest

precentralne i postcentralne somatodenzorne kore, prolazi kroz motorne dijelove BG do

ventrolateralnog jedra talamusa, a odatle nazad do motorne i premotorne kore, kao i

suplementarne motorne areje. U ovom krugu ekscitatorne, glutamatergičke projekcije polaze iz

motornih i premotornih dijelova frontalne kore, ali i iz brojnih somatosenzornih polja

parijetalnog režnja, ka strukturama strijatuma, koje se u ovom neuronskom krugu uglavnom

odnose na putamen. Dakle, putamen se može smatrati glavnom ulaznom strukturom BG u

motornom neuronskom krugu. Ni sam neostrijatum ne zavisi isključivo od kortikalnih signala,

obzirom da do njega dolaze vlakna iz intralaminarnih jedara talamusa, SNc, VTA, te jedra raphe

sistema. Glavne izlazne strukture BG su unutrašnji segment globus palidusa (GPi) i SNr, koje se

projektuje ka „relejnim“ jedrima talamusa, tačnije prednjem ventralnom i ventrolateralnom jedru,

iz koji polaze vlakna koja završavaju u kori mozga, završavajući tako neuronski krug „kora

mozga-BG-talamus-kora mozga“.

Razlikuju se dva puta unutar motornog neuronskog kruga: direktni i indirektni put.

Direktni motorni krug započinje kortikostrijatnim, glutamatergičkim projekcijama koje

ekscitiraju onu populaciju projekcionih GABA-ergičkih neurona strijatuma, koji

koeksprimirajubsupstancu P i dinorfin, i koji se monosinaptički projektuju i inhibiraju

glavne izlazne struktue BG, GPi i SNr. Projekcioni neuroni GPi i SNr djeluju inhibitorno

na neurone talamusa, ali, obzirom da ih vlakna iz strijatuma inhibiraju, konačni rezultat je

dezinhibicija talamusa. Ova završna talamokortikalna karika direktnog puta je

nadražajna, pa njena aktivacija ekscitira koru i olakšava izvršavanje motornih programa.

Dopaminergička vlakna iz SNc ekscitiraju neurone strijatuma koji su uključeni u direktni

put motornog kruga, pa njihov gubitak u PB rezultira u teškom započinjanju ili

održavanju motornih aktivnosti.

U drugom, indirektnom putu ekscitatorna kortikostrijatna vlakna završavaju na

projekcionim neuronima strijatuma, koji pored GABA-e kao kotransmiter sadrže

enkefalin. Ovi neuroni projektuju se ka GPe, čiji neuroni potom potom inhibiraju STJ.

Stoga, kortikalna aktivacija strijatnih neurona koji pripadaju indirektnom putu dezinhibira

neurone STJ. Suptalamički, glutamatergički neuroni projektuju se i djeluju ekscitatorno

na GPi i SNr, ekcitirajući tako njihove inhibitorne uticaje na neurone talamusa, sa

33

Parkinsonova bolest

posljedičnom inhibicijom talamokortikalnih veza. Rezultat aktivacije indirektnog puta je

inhibicija odgovarajućih oblasti kore.

Promjene direktnog i indirektnog motornog neuronskog kruga u PB:

Nedostatak dopamina u strijatumu oboljelih od PB rezultira sljedećem: u PB je inhibirana

transmisija kroz direktni put, a olakšana kroz indirektni put. Prema tome, gubitak nigrostrijatnih

dopaminergičkih neurona rezultira u aktivaciji strijatnih projekcija ka GPe (indirektni put) i

inhibiciji strijatnih projekcija ka GPi i SNr (direktni put). Po ovom modelu inhibicija GABA-

ergičkih neurona u GPe prekida toničku inhibiciju koju ova struktura vrši na STJ. Povećana

aktivnost u STJ, jedinom regionu BG koji ima ekscitatorne projekcione neurone, doprinosi

pojačanoj aktivnosti izlaznih puteva GPi i SNr. Preme tome, i PB promjene i u direktnom i

indirektnom putu uporedo povećavaju aktivnost inhibitornih GABA-ergičkih projekcija iz GPi i

SNr ka talamusu, sa inhibicijom talamokortikalnih veza kao završnim efektom.

7. ETIOPATOGENEZA PARKINSONOVE BOLESTI

Etiopatogeneza PB nije razjašnjena, ali su osumnjičeni različiti patofiziološki mehanizmi

kao izazivači smrti neurona i postavljene važne hipoteze o etiopatogenezi ove bolesti.

7.1.Starenje

PB je bolest starijeg životnog doba, sa prevalencijom koja raste tokom starenja. Međutim, i

kod zdravih osoba u procesu starenja postoji spor, ali progresivan gubitak neurona u SNc,

opadanje koncentracije dopamina u strijatumu, kao i smanjenje broja dopaminergičkih receptora

u ovoj strukturi. U istraživanju značaja procesa starenja za patogenezu PB, postavljene su dvije

osnovne hipoteze: a. da je PB samo rezultat ubrzanog starenja i b. da starenje samo po sebi nije

kritičan faktor patogeneze PB, ali da u sadejstvu sa drugim faktorina dobija izvjesnu ulogu.

Gubitak nigrostrijatnih dopaminergičkih završetaka u strijatumu parkinsoničara je približno

dvostruko brži nego kod zdravih osoba. Međutim, dok se tokom starenja gubitak

dopaminergičkih neurona odvija linearno, u PB taj gubitak teče eksponencijalno i potom poslije

drastičnog smanjenja broja ovih neurona, dalji tok gubitka preživjelih ćelija u SNc je konstantan.

Podatak koji najviše govori protiv teorije ubrzanog starenja proističe iz rada Fearnleya i Leesa

koji su postmortalno ispitivali SN 36 zdravih osoba i 20 bolesnika od PB. Gubitak pigmentiranih

34

Parkinsonova bolest

neurona u kontrolnim mozgovima iznosio je 4,7% po deceniji, dok je u PB samo tokom prvih

deset godina bio 45%. Uz to gubitak neurona u SNc kontrolnih mozgova bio je izraženiji u

dorzalnim segmentima jedra, a najmanji u ventrolateralnim dijelovima, dok je distribucija

degeneracije bila obrnuta u PB. Ovaj nalaz ukazuje da je neurodegeneracija u PB aktivan proces

koji se razlikuje od ubrzanog starenja i vjerovatno traje godinama prije nego što se postavi

dijagnoza same bolesti.

7.2.Uticaj genetskih faktora

Uticaj genetskih faktora u etiopatogenezi PB dokazan je u samo jednom broju porodičnih

slučajeva bolesti, dok je u ostalim, sporadičnim, formama PB nije dokazan, ali se ne može ni

isključiti uticaj genetskih faktora.

Istraživanja porodičnih slučajeva ukazuju da se njihova prevalencija kreće od 3-10%, a da

se pozitivna porodična anamneza PB dobija u 5-40% bolesnika. Osobe u čijoj je porodici neko

već obolio od PB imaju 2-3,5 puta veći rizik da će same oboljeti. Postoje tvrdnje da je učestalost

porodičnih slučajeva veća kod bolesnika sa ranim početkom (između 21. i 40.godine) nego kod

"klasičnih" pacijenata. U porodičnim slučajevima PB opisan je i fenomen anticipacije (pojava

bolesti u sve ranijem životnom dobu u uzastopnim generacijama), mada ovaj fenomen nije

potvrđen u svim studijama.

Poseban značaj u ispitivanju genetskih faktora imaju studuje blizanaca. Pojednostavljeno,

veći stepen konkordantnosti (pojava identičnog identiteta kod oba blizanca) kod jednojajčanih u

poređenju sa dvojajčanim blizancima ukazuje na genetsku kauzalnost u ispitivanoj bolesti.

Međutim, brojne kliničke studije su pokazale da ne postoji značajna razlika između jednojajčanih

i dvojajčanih blizanaca.

Saznanje da genetski faktori ne mogu olako biti isključeni iz etiopatogeneze PB pokrenulo

je potragu za mogućim genskim mutacijama. Do sad je identifikovan veći broj lokusa i

genetičkoh mutacija koje su povazani sa parkinsonizmom, a geni su, prema redoslijedu

otkrivanja, nazvani PARK1, PARK2, PARK3, itd. Prva otkrivena mutacija opisana je u genu na

hromozomu 4 koji kodira za protein α-sinuklein. Ovaj nalaz je dobio na značaju kada se utvrdilo

da je u Lewijevim tijelima ne samo porodičnih, već i sporadičnih bolesnika, glavna komponenta

upravo α-sinuklein, što ukazuje na njegov značaj u patogenezi i sporadičnih slučajeva. Genetičke

35

Parkinsonova bolest

mutacije ovog proteina, kao i njegove konformacione promjene i oštećenja pod dejstvom npr.

oksidativnog stresa u dopaminergičkim neurinima kod sporadičnih bolesnika, remete njegovu

razgradnju i rezultiraju u agregaciji ćelijskih proteina, koja pokreće niz mehanizama čiji je

konačni rezultat degeneracija i smrt neurona.

7.3. Faktori spoljne sredine

Poznato je da različite supstance tipa ugljem monoksida, ugljen disulfida, mangana,

cijanida i dr., mogu da izazovu parkinsonizam kod čovjeka. To je i usmjerilo pažnju istraživača

na hipotezu po kojoj bi faktori spoljne sredine igrali ključnu ulogu u patogenezi PB. Međutim,

slika parkinsonizma koji prati intoksikaciju nekom od ovih supstanci suštinski se razlikuje od

kliničke slike PB, pa ostaje otvoreno pitanje kakva je stvarna uloga faktora spoljne sredine u PB.

7.3.1. Infekcije

Do 1917. godine infektivna etiologija PB nije bila ozbiljnije razmatrana. Međutim, u

bečkim bolnicama 1917. godine neurolog Constantin von Economo zapaža među ranjenicima iz

1. svjetskog rata čudne simptome, prije svega izraženu pospanost. Bolest je nazvan letargični

encefalitis. Početni simptomi i znaci letargičnog encefalitisa odgovarali su znacima nespecifične

virusne infekcije, na koju se akutno ili subakutno nadovezuju perzistentna febrilnost, glavobolje,

letargija, oftalmoplegija i slabost do oduzetost ekstremiteta. Kod većine bolesnika nakon

određenog vremenskog perioda ispoljavali su se različiti postencefalitični poremećaji od kojih su

tri posebno upečatljiva: a) parkinsonozam, b) okulogirne krize i c) centralni poremećeji disanja.

Rigiditet, hipomimija, bradikinezija, dizartrija i poremećaj hoda manifestovali su se kod 50%

bolesnika 5 godina nakon akutnog letargičnog encefalitisa, dok je poslije 10 godina taj procenat

iznosio čak 85%. I pored nesumnjive sličnosti sa PB, postoje kliničke karakteristike koje

omogućavaju razlikovanje postencefalitičkog parkinsonizma. To se prije svega odnosi na raniji

početak bolesti, odsustvo statičkog tremora, skoliozu, asimetriju simptoma, druge tipove

nevoljnih pokreta, poremećaje ličnosti i afektiviteta i posebno, okulogirne krize.

Postencefalitički parkinsonizam pripada istoriji, obzirom da se odavno ne registruju novi

slučajevi. Povremeno, a i tada samo tranzitorno, može se javiti parkinsonizam tokom akutne

36

Parkinsonova bolest

infektivne bolesti ili neposredno nakon nje. Ekstrapiramidni znaci mogu da se jave i u okviru

HIV-1 encefalopatije. Kod pojedinih bolesnika sa "AIDS-demencija" kompleksom opisane su

bradikinezija, Negroov fenomen, hipomimija, posturalni poremećaji i poremećaji hoda.

Ekstrapiramidni simptomi i znaci prisutni su tokom Jakob-Creutzfeldtove bolesti.

7.3.2. Trauma

Trauma ne izaziva PB. Međutim, jedan broj studija ukazuje da traume glave mogu biti

faktor rizika ili predisponirajući faktor za PB, obzirom da je retrogradno ztvrđena njihova veća

premorbidna učestalost kod bolesnika od PB nego kod tdravih kontrola, sa latencijom između

traume i pojave PB od 20 do 30 godina.

Ako već ne izaziva PB, nema sumnje da trauma glave može da izazove kliničku sliku

parkinsonizma, što je posebno opisano kod boksera. Tada se i ne radi o izolovanom

parkinsonizmu, već o slici u kojoj se ispoljavaju i mentalni poremećaji, piramidni i malomoždani

deficiti. Češće se javlja kod profesionalnih nefo kod amaterskih boksera, u težim kategorijama i

u prosjeku nakon 16 godina od početka bokserske karijere.

7.3.3. Toksini

Mnoge supstance tipa ugljen monoksida, cijanida, ugljen disulfida jedinjenja koja prazne

depoe dopamina i dr. Mogu da izazovu kliničke manifestacije parkinsonizma. Međutim, potpuno

novu dimenziju u istraživanju degeneracije neurona u PB omogućio je nalaz da meperidinski

analog, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), selektivno uništava nigrostrijatne

dopaminergičke neurone.

Parkinsonizam koji nastaje pod dejstvom MPTP izuzetno liči na idiopatsku PB, pa se došlo

na ideju da bi PB mogla biti posljedica djelovanja toksina iz spoljne sredine koji liče na MPTP.

Međutim, parkinsonizam izazvan MPTP-em razlikuje se od idiopatske PB barem u pet tačaka: 1)

izlaganje MPTP-u izaziva akutni toksični sindrom koji ne uključuje znake parkinsonizma, da bi

se oni javili tokom subakutne evolucije od nekoliko nedelja, za razliku od sporog, neprimjetnog

početka i toka PB; 2) MPTP izaziva parkinsonizam samomkod nekih bolesnika koji su bili u

kontaktu sa njim; 3) nema jasnih i preciznih podataka o napredovanju parkinsonizma izazvanog

MPTP-em; 4) MPTP kod ljudi izaziva parkinsonizam samo tokom intravenske primjene, što je

37

Parkinsonova bolest

nerelevantan način unosa za neki hipotetični neurotoksin kod ogromne većine bolenika od PB; I

5) kod parkinsonizma izazvanog MPTP-em nema Lewijevih tijela. Od otkrića MPTP opisano je

više stotina jedinjenja sa tetrahidropiridinskom strukturom, od kojih je veliki bio supstrat za

MAO-B i ispoljavao neurotoksične efekte. Moguće je stoga, da postoji veliki broj potencijalnih

neurotoksina široko rasprostranjenih u spoljnoj sredini koji mogu da izazovu PB. Ali, ako se radi

o široko rasprostranjenim toksinima, zašto oboljevaju samo pojedine osobe u sredini u kojoj su

svi izloženi takvim faktorima? Moguće je da PB dobijaju upravo oni koji imaju smanjene

potencijale za enzimsku detoksikaciju štetnih jedinjenja. Moguće je da jedinjenja slična MPTP-u

postoje i kao endogeni toksini, a da neki od njih potiču iz metabolizma dopamina ili serotonina.

Primjeri takvih jedinjenja su tetrahidroizokvinoloni i beta-karbolini. U ovim hipotezama ključna

uloga je MAO-B i MAO-A, obzirom da ovi enzimi vrše i konverziju potencijalnih toksina u

njihove aktivne forme. Aktivnost MAO-B sa starenjem raste u mozgu, pa je moguće da povećana

aktivnost ovog enzima, pored, npr., naslijeđenog metaboličkog poremećaja detoksikacije,

povećava stvaranje i dejstvo toksičnih jedinjenja u mozgu ili da remeti mehanizme odbrane koji

normalno postoje protiv toksičnih metabolita.. Iako ne postoje čvrsti dokazi za ovakve hipoteze,

razumijevanje toksičnog dejstva MPTP-a omogućava i uvid u prirodne mehanizme

neurodegeneracije u PB.

38

Parkinsonova bolest

8. TERAPIJA PARKINSONOVE BOLESTI

Lijekovi koji se primjenjuju u PB djeluju isključivo simptomatski. To znači da i u trenutku

optimalne kontrole simptoma bolesti, njeno napredovanje teče nepromjenjeno što od ljekara

zahtjeva česte korekcije terapije u cilju kontrole neizbježnog pogoršanja simptoma tokom

vremena. Cilj liječenja PB je zadržati funkcioniranje i kvalitetu života bolesnika uz izbjegavanje

nuspojava lijekova.

Vrste terapijskih procedura koje se koriste kod PB su sljedeće:

FARMAKOTERAPIJA

Levodopa

Direktni agonisti dopaminskih receptora

Inhibitori monoamino-oksidaze B (MAO-B)

Inhibitori katehol-O-metil-transferaze (KOMT)

Amantadin

Antiholinergički lijekovi

Inhibitori glutamatnih receptora

Neuroprotektivna terapija

39

Parkinsonova bolest

HIRURŠKO LIJEČENJE

MEDICINSKA REHABILITACIJA

8.1.FARMAKOTERAPIJA PARKINSONOVE BOLESTI

8.1.1. Levodopa

Levodopa je jedan od najdjelotvornijih lijekova i još uvijek predstavlja zlatni standard u

liječenju PB. U mozgu se direktno pretvara u dopamin i tako nadoknađuje nedostatak fiziološkog

dopamina zbog kojeg i dolazi do razvoja PB. Levodopa se nakon peroralne primjene u tijelu

veoma brzo dekarboksiliše i prije nego što dospije do mozga, pod dejstvom dekarboksilaze L-

aromatičnih aminokiselina (DLAA; dopa dekarboksilaza), enzima koji se nalazi u zidu

gastrointestinalnog trakta i u endotelnim ćelijama krvnih sudova tijela, uključujući i kapilare

mozga. Pod dejstvom ovog enzima levodopa se dekarboksiliše na "periferiji". Pa u mozak

dospijeva samo 1% primjenjene doze. Da bi se spriječila ovako ekscesivna razgradnja na

periferiji i da bi se smanjili periferni neželjeni efekti, levodopa se primjenjuje zajedno sa

inhibitorima "periferne" DLAA. U upotrebi su dva ovakva inhibitora koja ne prolaze krvno-

moždanu barijeru: benzerazid i karbidopa. Kombinacije levodopa/karbidopa i

levodopa/benzerazid koriste se u odnosu 4:1. Kombinacija levodope i inhibitora DLAA

omogućava smanjenje dnevne doze levodope za 75-80%, uz isti terapijski učinak i manje

neželjene efekte. Inhibitori periferne DLAA pokazali su se efikasnim u smanjivanju pojave

40

Parkinsonova bolest

anoreksije, mučnine, povraćanja i perifernih kardiovaskularnih efekata u toku terapije

levodopom, ali nemaju uticaja na "centralne" neželjena dejstva.

U uslovima stabilnog terapijskog odgovora jednokratna doza levodope svoje dejstvo

počinje da ostvaruje nakon 20-30 minuta po davanju, sa najvećim terapijskim učinkom poslije

45-90 minuta i trajanjem od 4-6 sati. Zanimljivo je da terapijski odgovor dugo dobar uprkos

smanjivanju levodope u plazmi poslije postignute najviše koncentracije. To se objašnjava time

da nakon konverzije levodope u dopamin, ovaj biva uskladišten u sinaptičke vezikule iz kojih se

postepeno oslibađa. Takav odgovor dugog trajanja omogućava da se stabilan motorni odgovor

postigne sa 3-4 podijeljene dnevne doze levodope.

Levodopa ostvaruje najizrazitije dejstvo na bradikineziju, koja je i osnova funkcionalne

onesposobljenosti bolesnika. Uvođenjem levodope kontrakture u zglobovima, dekubitalne rane,

aspiracione pneumonije, koje su kod parkinsoničara bile česte, postale su rijetkost. Nakon

uvođenja levodope kod mnogih bolesnika prođe nekoliko dana do nekoliko nedelja prije nego što

se uspolji optimalno djelovanje na jednu utvrđenu dozu. Korisno je stoga zapamtiti da dozu

levodope ne treba mehanički povećavati, već da na izvjesnim nivoima (npr. u početnoj terapiji na

dnevnoj dozi od 300-400 mg levodope sa inhibitorima DLAA) treba ostati barem 4 nedelje, da bi

se procjenio terapijski efekat i doza eventualno promjenila. Ako odgovor na adekvatnu dozu

izostane, onda najvjerovatnije i nije u pitanju PB. Međutim, dobar odgovor na levodopu

automatski ne znači da se radi o PB. Prije nego što konstantujemo da je levodopa bez efekta,

neophodno je da se postigne odgovarajuća doza, koja iznosi preko 1000 mg, a prema nekim

autorima čak i 2000 mg dnevno. Ako parkinsonizam ne reaguje ni na ovu dozu, najvjerovatnije

se radi o nekoj formi postsinaptičkog parkinsonizma i tada kao moguću terapiju treba razmotriti

antiholinergike i amantadin. Međutim, na početku bolesti korisno je preduzeti akutni

farmakološki test sa jednokratnom oralnom primjenom kombinacije levodope/benzerazida ili

levodope/karbidope, odnosno sa subkutanom primjenom apomorfina, kojima se stiče uvid da li

parkinsonizam reaguje na dopaminomimetičku terapiju ili ne.

Neželjeni efekti levodope su od zajedničke primjene sa inhibitorima DLAA znatno

smanjeni, ali se još manifestuju. Gastrointestinalne tegobe kao mučnina, žgaravica, povraćanje ili

anoreksija se nalaze u oko 10% bolesnika. U kardiovaskularnom sistemu se kao neželjeni efekti

često javljaju tahikardija, ekstrasistole, a rijetko i atrijalna fibrilacija. Moguća je i posturalna

41

Parkinsonova bolest

hipotenzija, a ukoliko bolesnik istovremeno uzima MAO-A inhibitore može se javiti

hipertenzija.

Interakcije sa drugim lijekovima.Veliki broj lijekova može u znatnoj mjeri da promjeni

djelovanje levodope, i time da umanji njeno terapijsko djelovanje ili da izazove neželjene efekte.

Tako, na primjer, piridoksin ubrzava dekarboksilaciju levodope, a time svodi na minimum

količinu ove kiseline koja ostaje za prelazak u mozak. U toku terapije sa levodopom potencirana

je reakcija prema simpatikomimeticima. Kombinacije levodope sa antihipertenzivnim lijekovima

može prouzrokovati posturalnu hipotenziju. Fenotiatini i butirofenoni blokiraju centralne

dopaminske receptore i umanjuju efekte liječenja sa levodopom. Davanje levodope zajedno sa

inhibitorima MAO prouzrokuje hipertenzivne krize. Reserpin prazni depoe dopamina i na taj

način antagonizuje dejstvo levodope.

Kontraindikacije za primjenu levodope su sljedeće: psihoze, glaukom sa zatvorenim

uglom, melanom ili sumnja na postojeći melanom, peptički ulkus.

8.1.1.1. Komplikacije dugotrajne terapije levodopom

Slabljenje kontrole simptoma i znakova parkinsonizma

Promjena psihičkih funkcija

Dnevne fluktuacije odgovora na terapiju levodopom

Ispoljavanje često veoma teških nevoljnih pokreta

42