Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
-
Upload
angelaemilia -
Category
Documents
-
view
218 -
download
0
Transcript of Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
1/17
Anexa 12
Ghidul EFNS de diagnostic i tratament al metastazelor
cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS
Cuvinte cheie: metastaze cerebrale, diagnostic, ghiduri bazate pe dovezi,tratament.
Obiectivul Grupului de Lucru a fost de a elabora ghiduri bazate pe dovezi i
de a identifica eventualele controverse n tratarea pacien ilor cu metastaze
cerebrale. Datele tiin ifice au fost adunate prin consultarea Librriei
Cochrane, a bazelor de date bibliografice, a articolelor de sinteza i a ghidurilor precedente elaborate de diverse societ i i organiza ii tiin ifice.
Atunci cnd tumora primar este necunoscut sau cnd imagistica cerebral
prin CT (computer tomografie)/IRM (imagistica prin rezonanta magnetica)
arat aspect atipic, sunt necesare biopsia i examenul histopatologic.
Dexametazona este corticosteroidul de elec ie la pacientul cu metastaze
cerebrale. Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic. Tratamentul
chirurgical se ia in considerare atunci cnd pacientii au pn la trei metastaze
cerebrale, prelungind supravietuirea atunci cand boala sistemica este absent
sau controlat iar statusul functional al pacientului este inalt. Radiochirurgiastereotaxic se poate efectua atunci cnd metastazele au un diametru maxim
de 3-3,5 cm. Rolul radioterapiei cerebrale globale dup chirurgie sau radio-
chirurgie este in dezbatere: n cazul n care cancerul sistemic este
controlat/absent i Scorul de Performanta Karnofsky este mai mare sau egal
cu 70, radioterapia cerebrala globala se poate fie temporiza, fie efectua
precoce, cu fractionare conventionala pentru evitarea neurotoxicitatii tardive.
Radioterapia cerebrala globala ca terapie unica reprezint tratamentul de
elec ie al pacien ilor cu o singura metastaz cerebral sau al celor cu
metastaze cerebrale multiple care nu pot fi abordate chirurgical sau
1
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
2/17
radiochirurgical. Chimioterapia poate fi tratamentul iniial al pacienilor cu
metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile.
Introducere
Metastazele cerebrale reprezint o cauz important de morbiditate i
mortalitate a pacienilor cu cancer. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente
dect tumorile cerebrale primare. Incidena lor a crescut n timp ca urmare a
creterii supravieuirii globale in multe tipuri de cancer i a detectiei crescute,
datorate folosirii imagisticii prin rezonan magnetic (IRM). Metastazele
cerebrale apar la 20-40% din pacienii cu cancer, fiind simptomatice
intravitam in aproximativ 60-75% din cazuri. La adult, tumorile primare cu
potenialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, inordine descrescatoare, in plmn (minim 50%), sn (15-25%), piele
(melanomul) (5-20%), colon-rect i rinichi, dar n principiu orice tumor
malign poate s dea metastaze cerebrale. Localizarea primara este
necunoscuta in pana la 15% din pacienti. Metastazele cerebrale sunt
diagnosticate mai frecvent la pacienii cu tumori maligne cunoscute
(prezentare metacron). Mai rar (in pana la 30% din cazuri), metastazele
cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare
(prezentare sincron), fie naintea descoperirii acesteia (prezentare precoce).
Cei mai importani factori de prognostic favorabil sunt statusul functionalcrescut (fig 1), prezenta metastazei cerebrale unice, absena metastazelor
sistemice, tumora primar controlat i vrsta sub 60-65 ani [1,2]. Pe baza
acestor factori, Grupul de Radioterapie Oncologica (S.U.A.) a identificat
diferite subgrupuri de pacieni cu prognostice diferite [Recursive Partitioning
Analysis-RPA clasele I, II i III] [1]. Func iile neurocognitive reprezint de
asemenea un factor de prognostic important [3,4]. Prognosticul este similar
atat pentru pacientii cu tumora primara cunoscuta cat si pentru cei cu tumora
necunoscuta [5].
Strategia de cutare
Pentru documentare s-au folosit urmatoarele baze de date: Librria Cochrane
actualizata la momentul cautarii; Medline-Ovid (din ianuarie 1966 pn la data
cautarii); Medline-ProQuest; Medline-EIFL; Embase-Ovid (din ianuarie 1990
pn la data cautarii); CancerNet; Science Citation Index (ISI). S-au folosit
cuvinte cheie specifice si sensibile i combinaii ale acestora, ca i publicatiile
in oricare dintre limbile tarilor reprezentate in Grupul de Lucru. Au mai fost
utilizate ghidurile societilortiinifice nationale si ale societilor si grupurilorde lucru europene multidisciplinare de neuro-oncologie (din Italia, Fran a,
2
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
3/17
Olanda, Belgia, Germania i Marea Britanie). n plus s-au trimis chestionare
(prin e-mail) cu privire la atitudinile membrilor Grupului de Lucru asupra mai
multor chestiuni critice, pentru a reflecta atat diferentele in situatiile na ionale
(10 tari) cat si diferitele specializari ale membrilor (11 neurologi, un neuro-
chirurg, un radioterapeut oncolog i un oncolog medical).
Metoda de atingere a consensului
Datele tiinifice colectate din literatura au fost evaluate si clasificate conform
Ghidurilor EFNS [6], iar recomandrile au fost date conform aceluiai
document. Atunci cnd nu au existat suficiente dovezi pentru a elabora
recomandri de grad A-C, s-a dat o recomandare de Bun Practic
Medical, cu conditia ca toti membrii grupului de lucru sa fie de acord cu ea.
In orice stadiu al analizei rezultatelor si al elaborarii recomandarilor,
diferentele de opinie au fost rezolvate prin discutare; daca ele au persistat, au
fost consemnate ca atare in text.
Rezultate
Diagnostic
Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele
neurologice focale (30-40%%) i crizele epileptice (15-20%). O mic parte
din pacieni au un debut acut al simptomelor asemanator unui AVC, cel mai
adesea legat de o hemoragie intratumoral (melanom, coriocarcinom si
carcinom renal). Pacientii cu metastaze cerebrale multiple i/sau
hipertensiune intracranian pot prezenta alterarea strii mentale sau o
tulburare cognitiv asemntoare celor dintr-o encefalopatie metabolic. IRM
cu substan de contrast este mai sensibila dect CT cu contrast (inclusiv cea
cu administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat) si dect
IRM nativ in detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate n
fosa posterioar sau de dimensiuni foarte mici [7] (recomandare de Clasa a II-
a). Dozele duble sau triple de substanta de contrast pe baza de gadoliniumsunt mai bune decat doza unica, ns creterea dozelor poate duce la
creterea numrului de rezultate fals-pozitive [8] (recomandare de clasa a III-
a).
La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trasaturi
patognomonice care sa le diferentieze de tumorile cerebrale primare (mai
frecvent glioame maligne i limfoame) sau de alte suferinte non-neoplazice
(abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare). Localizarea
periferic, forma rotund, captarea inelara cu edem perilezional important i leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatica; aceste
3
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
4/17
caracteristici sunt utile dar nu si diagnostice, chiar si pentru pacientii cu un
istoric pozitiv de cancer. Examenul IRM de difuzie poate fi util pentru
diagnosticul diferential al leziunilor cerebrale cu captare inelara (aspect de
restricie de difuzie n abcese comparativ cu aspect fr restricie de difuzie
n glioblastoame chistice sau necrotice sau in metastaze cerebrale), nsaceste trasaturi sunt nespecifice [9,10] (recomandare de clasa a III-a). Pentru
pacientii cu metastaze cerebrale confirmate histopatologic sau suspectate
imagistic i cu istoric negativ pentru cancer, CT toracic este mai sensibil dect
radiografia pulmonar simpl in detectarea unei tumori pulmonare sincrone
(mai frecvent un cancer non-celule mici) (recomandare de clasa a III-a). CT
abdominal identific ocazional un cancer nesuspicionat. Investigaiile
ulterioare sunt aproape intotdeauna lipsite de rezultate, in absenta unui
istoric pozitiv al pacientului sau a semnelor sugestive pentru localizarea
primara a bolii la examenul fizic [11] (recomandare de clasa a III-a).Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a intregului corp este o metod
sensibil pentru detectarea unei tumori primare probabile, prin vizualizarea
unor focare de captare anormala, cel mai adesea n plmn [12]
(recomandare de clasa a III-a), dar specificitatea in diferenierea unei leziuni
tumorale maligne de una benign sau de o leziune inflamatorie este relativ
mic.
Tratamentul suportiv
Majoritatea neurologilor folosesc dexametazona pentru controlul edemului
cerebral, in mare parte datorita efectului sau mineralocorticoid minim i a
timpului de njumtire lung. Dozele initiale sunt in general de 4-8 mg pe zi
[13] (recomandare de clasa a II-a). Pn la 75 % din pacien ii cu metastaze
cerebrale prezint o ameliorare neurologic marcat in primele 24-72 de ore
de la iniierea tratamentului cu dexametazon. Orice alt corticosteroid este
eficient dac se administreaz in doze echipotente. Efectele secundare ale
administrrii cronice de dexametazon, inclusiv miopatia, sunt frecvente i
contribuie la invaliditate. Cnd este folosit ca singura form de tratament,dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lun i
crete uor supravieuirea mediana la 4 la 6 sptmni, comparativ cu
pacienii care nu primesc nici un tratament [14].
Nevoia de tratament anticonvulsivant este cert pentru pacientii care au avut
deja o criza convulsiva pana la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale.
Dei multi clinicieni prescriu de rutin tratament anticonvulsivant profilactic
pacientilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu sustin aceasta
practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americanede Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivanta
4
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
5/17
la pacienii cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze
cerebrale [15]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin,
fenobarbital, acid valproic) de a preveni o prima criza a fost investigata in 12
studii, fie studii randomizate controlate, fie studii de cohorta, ns nici unul nu
a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacien ii cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea
efetelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparatie cu popula ia
general care prime te antiepileptice, probabil datorita interac iunilor
medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina i
fenobarbitalul stimuleaz sistemul citocromului P 450 i astfel accelereaza
metabolismul corticosteroizilor i al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree,
paclitaxel, ciclofosfamid, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicin i
metotrexat, reducandu-le astfel eficienta. Rolul profilaxiei anticonvulsivante
rmne s fie investigat specific pe subgrupuri de pacien i cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom metastatic, leziuni
hemoragice i metastaze multiple. Pentru pacien ii care au suferit o
interven ie neurochirurgical, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrat [16]
(recomandare de clasa a II-a); AAN recoamand retragerea tratamentului
antiepileptic la o sptmn de la interven ia chirurgical. Eficacitatea noilor
antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin i
lamotrigin) n controlul crizelor epileptice nu a fost investigata extensiv.
Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandata pacientilor cutromboembolism venos acut si cancer. In terapia ini iala, heparinele cu
greutate molecular mic (HGMM) sunt la fel de eficiente i de sigure ca si
heparina nefrac ionat administrata intravenos [17] (recomandare de clasa I).
HGMM sunt mai eficiente dect tratamentul anticoagulant oral (warfarin) n
preven ia recurentei tromboembolismului venos la pacientii cu cancer [18]
(recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost
specific investigat la pacientii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu
heparina nefrac ionata, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos
al pacien ilor cu cancer supu i unor interven ii chirurgicale majore
(recomandare de clasa a II-a).
Tratamentul metatazei cerebrale unice
Tratamentul chirurgical
Rezectia chirurgicala urmata de Radioterapie Cerebrala Globala (RCG) a fost
comparata cu tratamentul doar prin RCG in 3 studii clinice randomizate [19-
21]. Primele dou studii au artat un beneficiu in supravie uirea pacien ilor
care au primit tratamentul combinat (supravie uire mediana de 9-10 luni vs. 3-
5
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
6/17
6 luni). n studiul Patchell, pacien ii trata i chirurgical au prezentat o rat mai
mica de recidive locale (20% vs. 52 %) i un timp mai lung de independen
func ional. Cel de al treilea studiu, care a inclus mai multi pacien i cu boala
sistemica activ i cu indice Karnofsky scazut, nu a artat nici un beneficiu
prin adugarea tratamentului chirurgical. Astfel, exist dovezi de clasa I cbeneficiul in termeni de supravie uire al rezec iei chirurgicale a metastazei
cerebrale este limitat la subgrupul de pacien i cu boala sistemica ce e
controlat i cu indice functional Karnofsky bun. Rezec ia chirurgical permite
majoritatii pacien ilor o ameliorare imediat a simptomatologiei de
hipertensiune intracranian, o diminuare a deficitelor neurologice focale i a
crizelor, ca i posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid.
Sistemele contemporane de ghidaj imagistic, ca IRM-ul functional preoperator
si neuronaviga ia i mapping-ul cortical intraoperatorii, permit rezec ia totala
macroscopic a metastazelor cerebrale cu o morbiditate mai mica [22](recomandare de clasa a IV-a). Rezec ia combinat a unei metastaze
cerebrale unice si a carcinomului pulmonar sincron non-celule mici (in stadiile
I i II) se face din ce in ce mai frecvent, permitand o supravie uire mediana de
cel pu in 12 luni i o supravie uire la 5 ani a 10-30 % din pacienti [23]
(recomandare de clasa a III-a). La pacien i selec iona i cu recidiv local a
metastazei cerebrale unice i status func ional bun, reinterven ia chirurgical
permite o ameliorare a simptomelor neurologice i o prelungire a
supravie uirii. [22] (recomandare de clasa a III-a).
Radiochirurgia stereotaxic
Radiochirurgia stereotaxic (RS) permite livrarea unei doze unice i mari de
radia ie asupra unei inte de 3-3,5 cm diametru maxim, prin folosirea gamma-
knife (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un
dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapid a dozei de RS minimalizeaz
riscul de lezare a esutului nervos normal nconjurtor. Pacien ii nou
diagnostica i cu metastaze cerebrale beneficiaza, prin aceasta metoda, de o
scdere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca mic orare sau lips de cre tere) la 1 an de aproximativ 80-90% i de o supravie uire
mediana de 6-12 luni [24,25] (recomandare de clasa a II-a). Metastazele
tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal i cancerul
de colon, rspund la RS la fel de bine ca i metastazele tumorilor
radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu
aproape orice localizare. Tipul de procedur radiochirurgical, gamma-knife
sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [26]. Un studiu randomizat a
artat c RS combinata cu RCG (potentare radiochirurgicala) este superioara
RCG singure n privin a supravie uirii [27] (recomandare de clasa a II-a).
6
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
7/17
Supravie uirea dup radiochirurgie este comparabil cu cea obtinut dup
chirurgia clasic [24, 25] (recomandare de clasa a II-a). RS este mai pu in
invaziv dect chirurgia clasica i poate fi realizat in regim ambulator, oferind
astfel avantaje suplimentare de cost-eficien comparativ cu aceasta; pe de
alt parte, pacien ii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radiochirurgia este eficient pentru pacientii cu metastaze cerebrale
recidivate dup RCG conven ional [28] (recomandare de clasa a II-a).
Radioterapia stereotaxic hipofrac ionat poate fi o alternativ la RS.
Complica iile acute (precoce) i cronice (tardive) ale radiochirurgiei
metastazelor cerebrale sunt relativ modeste [29]. Reac iile acute (datorate
edemului) apar la 7-10% din pacien i , mai frecvent n primele 2 sptmni de
la tratament, i includ cefalee, grea i vrsturi, nrut irea deficitelor
neurologice preexistente i crize epileptice. Aceste reac ii sunt n general reversibile la tratamentul cu steroizi. Complica iile cronice constau in
hemoragie i radionecroz (1-17%), necesitnd reinterven ie chirurgical la
pana la 4% dintre pacien i. Progresia tumoral nu poate fi diferen iat
radiologic de cre terea tranzitorie a dimensiunilor leziunii iradiate, cu
cresterea edemului cerebral i a efectului de mas, cu sau fr radionecroz;
FdG-PET (PET cu fluorodeoxiglucoza) [30] si spectroscopia IRM [31] pot
furniza informatii aditionale.
Tabelul 1-Statusul Functional Karnofsky
KPS 100 Normal; fr simptome; nu exist dovezi de boal
KPS 90 Poate desfasura o activitate normala; semne sausimptome minime de boal
KPS 80 Poate desfasura o activitate normala cu efort; prezint
unele semne sau simptome de boal
KPS 70 Se poate ngiji singur; nu poate desfasura o activitate
normala sau s indeplineasca o munc activ
KPS 60 Are nevoie ocazional de ajutor, dar se poate ngriji de
majoritatea nevoilor personale
KPS 50 Are nevoie considerabil de ajutor i necesita ngrijiri
medicale frecvente
KPS 40 Diazbilitate; necesit ngrijire si asistenta de specialitate
KPS 30 Dizabilitate sever; este indicata spitalizarea, de i
decesul nu este iminent
KPS 20 Foarte bolnav; spitalizarea este necesar; are nevoie detratament suportiv activ
7
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
8/17
KPS 10 Muribund; Evolu ie rapid spre deces
KPS 0 Deces
RCG dup chirurgie sau radiochirurgie (RCG adjuvant)
Necesitatea RCG adjuvante dup rezec ia chirugical complet sau radiochirurgie rmne o problem controversat; ratiunea ei ar fi aceea de adistruge depozitele metastatice microscopice situate la sediul tumoral originalsau in locatii intracraniene la distan de acesta. Principalele argumente impotriva RCG constau n caracterul consumator de timp al terapieifractionate, poten ialul neurotoxic pe termen lung i disponibilitatea tratamentelor eficiente de salvare in cazul recidivei. RCG adjuvant dup
rezec ia chirurgical complet reduce semnificativ recidivele locale i la distan n SNC (18% vs. 70%), fr a modifica supravie uirea globala sau supravie uirea cu independent func ionala [32] (recomandare de clasa I). Subsetul pacien ilor fr dovezi de boala extracranian a prezentat un beneficiu modest pe supravie uire prin adugarea RCG [33]. RCG combinata cu radiochirugia mbunt esc controlul local i scad riscul aparitiei de noi metastaze cerebrale la distan , dar majoritatea studiilor (nerandomizate) sustin ideea c o combina ie radiochirurgie-RCG nu amelioreaza supravie uirea global, cu excep ia pacien ilor fara dovezi de suferinta extracraniana [26] (recomandare de clasa a II-a). RCG poate da reac ii adverse precoce (oboseal, alopecie, disfunc ia trompei lui Eustachio) i
neurotoxicitate tardiv. Supravie uitorii la distan n timp dup RCG dezvolt frecvent anomalii radiologice pe CT sau IRM cerebral, incluznd aici atrofiecortical, ventriculomegalie i hipersemnalul T2 i FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) al substan ei albe periventriculare. Pn la 11% din pacien i au simptome clinice de tip tulburari de memorie progresive pn la demen , tulburari de mers de tip frontal i incontinen urinar. Riscul de neurotoxicitate tardiv este mai mare prin folosirea schemelor de radioterapiehipofrac ionat (fractiuni >2 Gy) [34].
Tratamentul exclusiv prin RCG
Supravie uirea mediana dup folosirea exclusiv a RCG este de 3 pn la 6 luni. Diferitele regimuri de fractionare a dozelor, variind de la 20 Gy ntr-o
sptmn pn la 50 Gy n 4 sptmni, au dat rezultate comparabile
[35,36] (dovada de clasa a II-a). n prima faz a tratamentului pot aprea
grea , vom, cefalee, febr i o agravare tranzitorie a simptomelor
neurologice.
Tratamentul metastazelor cerebrale multiple
Supravie uirea mediana dup folosirea exclusiv a RCG este de 2-6 luni, cu o
buna ameliorare a simptomelor, incluznd aici cefaleea, deficitele motorii,
8
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
9/17
strile confuzionale i parezele de nervi cranieni. n general se recomand
cure hipofracionate de radiaii, cel mai frecvent 30 Gy n 10 edine sau 20
Gy n 5 edine. Pentru pacienii cu factori de prognostic nefavorabil se
recomand frecvent doar ngrijire suportiva. Radiochirurgia reprezint o
alternativ a RCG pentru pacienii cu pana la 3 metastaze cerebrale. RCG incombinatie cu radiochirurgia amelioreaza semnificativ independenta
funcionala dar nu si supravieuirea pacienilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale
[27] (recomandare de clasa I). Dintre noile substante radiosensibilizante
utilizate n asociere cu RCG standard, motexafin-gadolinium i RSR 13 au
demonstrat un beneficiu n prelungirea timpului de progresie
neurologica/neurocognitiva pentru pacienii cu metastaze cerebrale
secundare cancerului pulmonar i respectiv pentru aceia afla i n clasa II RPA
[37,38] (recomandare de clasa a III-a). Cnd numrul de metastaze cerebrale
este limitat (pana la 3), leziunile sunt accesibile iar pacientii sunt relativ tinerisi in bun conditie neurologic, cu boala sistemica aflata sub control, rezec ia
chirurgical completa da rezultate comparabile cu acelea obtinute in
tratamentul metastazei unice [39] (recomandare de clasa a III-a).
Rolul chimioterapiei
Chimiosensibilitatea este factorul critic ce determina rspunsul metastazelor
cerebrale la agenii chimioterapeutici [25]: metastazele cerebrale sunt adesea
la fel de responsive ca i tumora primara i metastazele extracraniene; ratele mai mari de rspuns se inregistreaza la pacientii nou diagnosticati, naivi din
punct de vedere chimioterapeutic. Rata de rspuns a cancerului cerebral i
sistemic scade odata cu cea de a doua si cea de a treia cura de
chimioterapice. Rspunsul chimioterapeutic al metastazelor cerebrale
secundare majoritatii tumorilor chimiosensibile (carcinom pulmonar cu celule
mici, tumori cu celule germinative, limfoame) este de acelasi ordin cu cel
observat dup radioterapie. Necesitatea penetrarii barierei hemato-encefalice
este factorul limitant att pentru micrometastaze ct i pentru agentii
terapeutici moleculari tintiti. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poatembunti rata de rspuns i/sau supravieuirea fr semne de progresie,
dar nu si supravieuirea globala [40-42] (recomandare de clasa I).
Noi tratamente
Noile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate nc la faza de investigare,
includ att abordari locale ct i sistemice.
O metod inovativ de iradiere local post operatorie este Sistemul de
Radioterapie Gliasite, ce const n introducerea unui balon gonflabil, ce seumple cu o soluie apoas de Iod-125, n cavitatea de rezectie la momentul
9
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
10/17
degajrii tumorale. Doza livrat poate ajunge pn la 60 Gy la 1 cm iar
dispozitivul este extras dup 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de
faz II finalizat n SUA asupra metastazelor cerebrale unice a aratat la analiza
preliminara c procedura este relativ sigur i ca rata de recidiv locala ar
putea fi semnificativ redusa [43]. Un alt studiu clinic de chimioterapie locala,ce plaseaza polimeri biodegradabili impregnai cu BCNU n cavitatea de
rezecie tumorala, a fost nceput recent n SUA.
Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid,
fotemustin i capecitabin, care se afl nc n faz de investigare, singure sau
in combinatie, in metastazele cerebrale datorate diferitor tipuri de tumori [25].
Dintre agentii moleculari tintiti, au fost raportate rezultate preliminarii
ncurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar
non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazeiasociate receptorului factorului de cretere epidermal [44]. n viitorul apropiat
vor aprea i vor fi supui studiilor clinice noi ageni moleculari, ce vor avea
drept inta mecanismele de angiogeneza i/sau proliferare i/sau invazie
i/sau apoptoza.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
Diagnosticul
Atunci cnd apar simptome sau semne neurologice la un pacient cunoscut cu
cancer sistemic, trebuie suspectata mereu prezena metastazelor cerebrale.
Se recomanda efectuarea unei anamneze complete i atente i a unui
examen clinic complet, ndreptate mai ales catre prezena/activitatea bolii
sistemice i evaluarea starii fizice generale (estimarea statusului functional).
Toate aceste recomandari reprezinta indicatii de Buna Practica Medicala.
CT (incluznd administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat)
este inferioara IRM, dar suficienta atunci cnd arat metastaze cerebralemultiple. IRM cu substan de contrast este indicat atunci cnd :
a. Se iau n considerare chirurgia sau radiochirurgia pentru una sau dou
metastaze descoperite la examenul CT cu contrast, la pacienti cu
Status Functional Karnofsky 70;
b. CT cu substan de contrast este negativ dar anamneza este puternic
sugestiv pentru prezena de metastaze cerebrale la un pacient cu
boala malign diagnosticat, i
10
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
11/17
c. CT nu este concludent n excluderea leziunilor non-neoplazice
(abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare).
Toate aceste recomandri sunt de nivel B. IRM cu secven de difuzie este
utila in diagnosticul leziunilor cu captare inelara (recomandare de nivel C).EEG este indicat pacienilor care prezinta crize ce nu pot fi etichetate ca si
crize epileptice (indicaie de Buna Practica Medicala) (tabelul 1).
Diagnosticul tisular (obtinut prin chirurgie stereotaxica sau deschisa) este
indicat atunci cnd :
i. Tumora primar este necunoscut;
ii. Cancerul sistemic este bine controlat i pacientul este un supravieuitor
de lung durat;iii. Leziunile de la examenul IRM nu au aspect tipic de metastaze
cerebrale;
iv. Exist suspiciunea clinic de abces cerebral (febr, sindrom
meningeal)
Aceste recomandri sunt de nivel B.
Pentru pacienii cu tumor primar necunoscut, CT toracica/abdominala i
mamografia sunt recomandate de aproape toi membrii Grupului de Lucru,dar evaluarea extensiv ulterioar nu este indicat n absen a simptomelor
specifice sau a indicaiilor date de biopsia cerebrala (indicaie de Buna
Practica Medicala). FDG-PET poate fi util in detectarea tumorii primare
(indicaie de Buna Practica Medicala). Examenele histopatologice ale
metastazei cerebrale pot furniza informatii valoroase, indicand un organ
probabil de origine a metastazei i ghidand planul de diagnostic tintit, ulterior:
impregnarea imunohistochimic pentru detectia antigenelor cu specificitate
tisulara/de organ/tumorala este utila in aceasta privinta (indicaie de Buna
Practica Medicala). Citologia lichidului cefalorahidian este necesar atunci
cnd se suspecteaz coexistenta unei meningite carcinomatoase (indicaie
de Buna Practica Medicala).
Tratamentul suportiv
Dexametazona este corticosteroidul de elecie i administrarea ei de dou ori
pe zi este suficient (indicaie de Buna Practica Medicala). n majoritatea
cazurilor, dozele initiale nu trebuie s depeasc 4-8 mg pe zi, dar pacienii
cu simptomatologie sever, incluznd aici alterarea strii de contien saualte semne de hipertensiune intracranian, pot beneficia de doze de 16 mg pe
11
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
12/17
zi sau chiar mai mult (recomandare de nivel B). Incercarea de reducere a
dozei trebuie fcut in prima sptmn de la iniierea tratamentului; dac
este posibil, steroizii trebuie eliminati in primele 2 sptamni de la debutul
tratamentului. Dac intreruperea completa nu este posibila, trebuie pstrat
cea mai mic doz posibil. Pacienii asimptomatici nu necesit administrarede corticosteroizi. Steroizii pot reduce efectele secundare acute ale
radioterapiei. Toat acestea sunt recomandri de Buna Practica Medicala.
Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic (recomandare de nivel A).
Pentru pacienii care prezint crize epileptice i care necesita tratament
concomitent cu chimioterapeutice, trebuie evitate antiepilepticele inductoare
enzimatic (recomandare de nivel B).
Pentru pacienii cu tromboembolism venos, HGMM sunt eficiente i bine
tolerate, att pentru tratamentul iniial ct i pentru profilaxia secundar
(recomandare de nivel A). Tratamentul anticoagulant este recomandat pe o
durat de 3 pn la 6 luni (indicaie de Buna Practica Medicala). Se
recomanda totodata profilaxia pentru pacienii programai pentru intervenie
chirurgical (recomandare de nivel B).
Tratamentul metastazei cerebrale unice
Rezecia chirurgical trebuie luat n considerare la pacientii cu metastaz
cerebral unic cu localizare accesibil, mai ales atunci cand are dimensiunimari, efect de mas important i este prezent hidrocefalia obstructiv
(indicaie de Buna Practica Medicala). Chirurgia se recomand atunci cnd
boala sistemica este controlat/absent i cnd Scorul Functional Karnofsky
este 70 (recomandare de nivel A). Atunci cnd rezecia combinata a
metastazei cerebrale solitare i a unui carcinom pulmonar non-celule mici
(stadiul I i II) este posibil, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale
trebuie efectuat primul, cu o ntrziere maxim ntre cele dou intervenii
chirurgicale de maximum 3 sptmni (indicaie de Buna Practica Medicala).
Pacienii cu boala sistemica diseminat dar controlabil (de exemplumetastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumor primar
radiorezistent (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de
chirurgie(indicaie de Buna Practica Medicala). Chirurgia recidivei este utila
pentru pacieni selecionai (recomandare de nivel C).
Radiochirurgia stereotaxic (RS) se ia in considerare pentru pacientii cu
metastaze cu diametru 3-3,5 cm i/sau localizate in arii corticale manifeste
clinic, n ganglionii bazali, in trunchiul cerebral sau pentru cei cu alte
comorbiditi ce impiedica tratamentul chirurgical (recomandare de nivel B).Gamma-knife sau acceleratorul linear (Linac) au eficien egala
12
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
13/17
(recomandare de nivel B). RS poate fi eficient n tratamentul recidivelor dup
o radioterapie ini ial (recomandare de nivel B).
Rolul RCG adjuvante dup chirurgie sau radiochirurgie rmne a fi clarificat.
n cazul n care pacientul are boala sistemica controlat/absent i ScorFunctional Karnofsky 70, se poate fie temporiza iniial RCG, cu conditia
unei supravegheri prin examene IRM frecvente (la fiecare 3-4 luni), fie se
poate administra RCG fracionata, cu doze de 1,8-2 Gy pn la o doz total
de 40-55 Gy pentru a evita neurotoxicitatea tardiv (indicaie de Buna
Practica Medicala).
RCG ca tratament unic este terapia de elecie pentru pacienii cu boala
sistemica activ i/sau status functional sczut; trebuie folosite regimuri
hipofracionate, cum ar fi 30 Gy n 10 edine sau 20 Gy n 5 edine
(recomandare de nivel B). Pentru pacientii vrstnici cu status functional slab,
RCG poate sa nu se mai efectueze i sa se instituie numai tratament suportiv
(indicaie de Buna Practica Medicala).
Tratamentul metastazelor cerebrale multiple
Pentru pacienii cu pn la 3 metastaze cerebrale, status functional bun
(Karnofsky 70) i boala sistemica controlat, RS reprezint o alternativ la
RCG (recomandare de nivel B), in timp ce rezecia chirurgical este o opiune
atunci cnd leziunile sunt localizate accesibil (recomandare de nivel C).Pentru pacienii cu mai mult de 3 metastaze cerebrale, RCG cu regimuri
hipofracionate reprezinta tratamentul de elecie (recomandare de nivel B).
Pentru pacienii imobilizai la pat se ia n considerare oprirea radioterapiei
active i restrangerea terapiei la ingrijiri suportive (indica ie de Buna Practica
Medicala).
Chimioterapia
Chimioterapia poate fi tratamentul iniial pentru pacienii cu metastaze
cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomulpulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative i
cancerul mamar, n special la pacienii chimio-naivi sau dac o schema
eficienta de chimioterapie a tumorii primare este inca disponibila (indicaie de
Buna Practica Medicala). Radioterapia, cu sau fr chimioterapie, ramane
tratamentul de elecie al pacienilor ce necesit paliaia simptomelor
neurologice (indicaie de Buna Practica Medicala).
Ghidurile vor fi revizuite i adugite cel putin la fiecare 2 ani.
Conflicte de interese
13
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
14/17
Nici un membru al Grupului de Lucru, inclusiv presedintele acestuia, nu au
raportat conflicte de interese.
Bibliografie
1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioninganalysis (RPA) ofprognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)brainmetastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology,Physics 1997; 37: 745751.2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identificationof prognosticfactors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients.International Journal ofRadiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795803.3. Murray KJ, Scott C, Zachariah B et al. Importance of theMini-Mental StatusExamination in the treatment of patientswith brain metastases: a report fromthe RadiationTherapy Oncology Group protocol. International JournalofRadiation Oncology, Biology, Physics 2000; 48: 5964.4. Meyers CA, Smith JA, Bezjak A. Neurocognitive functionand progression inpatients with brain metastases treatedwith whole brain radiation andmotexafin gadolinium:results of a randomized phase III trial. Journal ofClinicalOncology 2004; 22: 157165.5. Ruda` R, Borgognone M, Benech F, et al. Brain metastasesfrom unknownprimary tumor. Journal of Neurology2001; 248: 394398.6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for thepreparation ofneurological management guidelines byEFNS scientific task forces revisedrecommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577581.
7. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracyof MRI comparedto CT in patients with brainmetastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44:275281.8. Sze G, Johnson C, Kawamura Y, et al. Comparison ofsingle- and triple-dose contrast material in the MRscreening of brain metastases. AmericanJournal of Neuroradiology1998; 19: 821828.9. Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, et al. Use of diffusion-weighted MRimaging in the differential diagnosisbetween intracerebral necrotic tumors andcerebralabscesses. American Journal of Neuroradiology 1999; 20:12521257.10. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusionwithin ringenhancement is not pathognomonic forbrain abscess. American Journal of
Neuroradiology 2001;22: 17381742.11. Van de Pol M, van Aalst VC, Wilmink JT et al. Brainmetastases from anunknown primary tumor: whichdiagnostic procedures are indicated? Journal ofNeurology,Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 321323.12. Klee B, Law I, Hoigaard L, Kosteljanetz M. Detection ofunknown primarytumours in patients with cerebral metastases using whole-body 18Ffluorodeoxyglucosepositron emission tomography. European Journal ofNeurology 2002; 9: 657662.13. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effectrelationship ofdexamethasone on Karnofsky performancein metastatic brain tumors: arandomized study ofdoses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44:
675680.14. Cairncross JG, Posner JB. The management of brainmetastases. In:
14
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
15/17
Walker MD, ed. Oncology of the NervousSystem. Boston, MA: MartinusNijhoff, 1983: 342377.15. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter:anticonvulsantprophylaxis in patients with newlydiagnosed brain tumors. Report of theQuality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology 2000; 54: 18861893.16. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectivenessof antiepilepticprophylaxis used with supratentorialcraniotomies: a meta-analysis. Seizure1996; 5: 291298.17. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Lowmolecular-weight heparinscompared with unfractionatedheparin for treatment of acute deep venousthrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals ofInternalMedicine 1999; 130: 800809.18. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecularweightheparin versuscoumarin for the prevention ofrecurrent venous thromboembolism in cancer.New EnglandJournal of Medicine 2003; 349: 146153.
19. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomizedtrial of surgery inthe treatment of single metastases to thebrain. New England Journal ofMedicine 1990; 322: 494500.20. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al.Treatment of single brainmetastasis: radiotherapy aloneor combined with neurosurgery? Annals ofNeurology1993; 33: 583590.21. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomizedtrial to assess theefficacy of surgery in addition toradiotherapy in patients with a single cerebralmetastasis.Cancer 1996; 78: 14701476.22. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patientswith solid brainmetastases: current status. Journal ofNeuro-Oncology 2004; 69: 119124.23. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment ofbrain metastases in patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer1998; 20: 8591.24. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotacticradiosurgery forpatients with solid brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125137.25. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapyof brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 112.26. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutionalreview ofradiosurgery alone vs. radiosurgery withwhole brain radiotherapy as the initial
management ofbrain metastases. International Journal of RadiationOncology,Biology, Physics 2002; 53: 519526.27. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapywith or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to threebrain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004;363: 16651672.28. Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgicaltreatment ofrecurrent previously irradiated primarybrain tumors and brain metastases:final report ofRTOG protocol 9005. International Journal ofRadiationOncology, Biology, Physics 2000; 47: 291298.29. Gelblum DY, Lee H, Bilsky M, Pinola C, Longford S,Wallner K.
Radiographic findings and morbidity in patientstreated with stereotacticradiosurgery. International
15
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
16/17
680 R. Soffietti et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 674681Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 42:391395.30. Chao ST, Suh JH, Raja S, et al. The sensitivity and specificityof FDG PETin distinguishing recurrent braintumor from radionecrosis in patients treated
with stereotacticradiosurgery. International Journal of Cancer 2001;96: 191197.31. Rock JP, Scarpace L, Hearshen D, et al. Associationsamong magneticresonance spectroscopy, apparent diffusioncoefficients, and image-guidedhistopatology withspecial attention to radiation necrosis. Neurosurgery 2004;54: 11111117.32. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperativeradiotherapy in thetreatment of single brain metastases tothe brain. The Journal of the AmericanMedical Association1998; 280: 14851489.33. Pirzkall A, Debus J, Lohr F, et al. Radiosurgery alone orin combinationwith whole-brain radiotherapy for brainmetastases. Journal of Clinical
Oncology 1998; 16: 35633569.34. De Angelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induceddementia inpatients cured of brain metastases.Neurology 1989; 39: 789796.35. Borgelt BB, Gelber RD, Kramer S, et al. The palliation ofbrain metastases:final results of the first two studies bythe Radiation Therapy Oncology Group.InternationalJournal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1980; 6:19.36. Hoskin PJ, Brada M. Radiotherapy for brain metastases.Clinical Oncology2001; 13: 9194.37. Metha M, Rodrigus P, Terhaard C, et al. Survival andneurologic outcomesin a randomized trial of motexafingadolinium and whole-brain radiationtherapy in brainmetastases. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 25292536.38. Shaw E, Scott C, Suh J et al. RSR 13 plus cranial radiationtherapy inpatients with brain metastases: comparisonwith the Radiation TherapyOncology Grouprecursive partitioning analysis brain metastasesdatabase.Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 23642371.39. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selectedpatients withmultiple brain metastases may benefit fromaggressive treatment of theirintracranial disease. Journalof Neuro-Oncology 2003; 61: 7380.40. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phaseIII study of earlyversus delayed whole brain radiotherapywith concurrent cisplatin and
vinorelbine combination ininoperable brain metastases of non-small cell lungcancer:Groupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol951.Annals of Oncology 2001; 12: 5967.41. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial oftemozolomide and concurrent radiotherapyin patients with brain metastases.Journal ofClinical Oncology 2002; 20: 36443650.42. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitantwhole brainradiotherapy in patients with brainmetastases: a phase 2 trial. InternationalJournal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185191.43. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a phaseII study ofresection and gliasite brachytherapy for asingle brain metastasis. Neuro-
Oncology 2004; 6: 363.44. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain
16
-
7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale
17/17
metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals ofOncology 2004; 15:10421047.
17