1

Diabetes Update 2018:Pathogenesis of Diabetes

Katherine Lewis, MD, MSCR Assistant Professor, Endocrinology and Pediatric 

EndocrinologyEndocrinology, Diabetes and Medical Genetics

Medical University of South CarolinaFebruary 3, 2018

Disclosures

I have no relevant disclosures or conflicts of interest related to this presentation

2

Objectives

1. Review the pathogenesis of diabetes mellitus (DM)

2. Describe and differentiate type 1 and type 2 diabetes

3. State diagnostic criteria

National Diabetes Statistics

• 30.3 million people or 12.2% of the U.S. population have diabetes (2015)

• Diagnosed– 23.0 million people– 132,000 children and adolescents– 5% with type 1 diabetes

• Undiagnosed– 7.2 million people (23.8% are undiagnosed)

CDC, National Diabetes Statistics Report, 2017

3

Prediabetes Statistics

Prediabetes among people aged 20 years or older, United States, 2015

• 84.1 million Americans (33.9% of population) age 18 and older had prediabetes based on fasting glucose or A1C

• 11.6% of these report being told by a health professional that they had this condition

CDC, National Diabetes Statistics Report, 2017

CASE 1A case of adolescent obesity

4

CASE 118 year old man presents for evaluation of abnormal TSH and weight gain

• He has no significant past medical history• He has no symptoms of hypothyroidism • He denies polyuria, polydipsia, or fatigue• He enjoys playing video games

• His family history:– hyperlipidemia and hypertension (father)– Mother with gestational diabetes– diabetes and hyperlipidemia (PGF)– thyroid disease (MGF and p. aunt)– Hispanic ethnicity

CASE 1Exam:

BMI: 29

Mild acanthosis nigricansof neck

Lab results: 

TSH 6.29; Free T4 2.2

Cholesterol 196, Triglycerides 748, HDL 23

5

CASE 1

Repeat labs: 

TSH 3.43, Free T4 0.99 

Thyroid peroxidase Ab 34.8 Thyroglobulin Ab <20

CASE 1

Would you screen him for diabetes?

A) No, he is asymptomatic for symptoms of hyperglycemia

B) No, he is too young to have Type 2 diabetes

C) Yes, he is obese, he has multiple risk factors for type 2 diabetes

6

CASE 1Diabetes Screening Guidelines for Adults

Overweight (BMI ≥ 25)*

Plus additional risk factors

Physical inactivityFirst‐degree relatives with diabetes

High‐risk ethnicityWomen who delivered baby >9 lb or who were diagnosed with GDM

Hypertension (≥ 140/90 or on therapy for hypertension)PCOS

A1C ≥ 5.7%, IGT, or IFG on previous testingOther clinical conditions associated with insulin resistance (severe 

obesity, acanthosis nigricans)History of CVD

In absence of above, screen starting at age 45 years

Repeat testing at 3‐year intervals if normal; more frequent testing if higher risk or pre‐diabetes (yearly)

*At risk BMI may be lower in some ethnic groups.

CASE 1Diabetes Screening Guidelines for Adults

Overweight (BMI ≥ 25)*

Plus additional risk factors

Physical inactivityFirst‐degree relatives with diabetes

High‐risk ethnicityWomen who delivered baby >9 lb or who were diagnosed with GDM

Hypertension (≥ 140/90 or on therapy for hypertension)PCOS

A1C ≥ 5.7%, IGT, or IFG on previous testingOther clinical conditions associated with insulin resistance (severe 

obesity, acanthosis nigricans)History of CVD

In absence of above, screen starting at age 45 years

Repeat testing at 3‐year intervals if normal; more frequent testing if higher risk or pre‐diabetes (yearly)

*At risk BMI may be lower in some ethnic groups.

7

CASE 1

Would you screen him for diabetes?

A) No, he is asymptomatic for symptoms of hyperglycemia

B) No, he is too young to have Type 2 diabetes

C) Yes, he is obese, he has multiple risk factors for type 2 diabetes

CASE 1

Prediabetes• Impaired fasting glucose and 

impaired glucose tolerance are risk factors for development of diabetes and cardiovascular risk

• Associated with dyslipidemia with elevated triglycerides 

• low HDL, 

• And hypertension

8

CASE 1

Prediabetes • Fasting glucose 108

• A1C 6%

9

CASE 1: Prediabetes

Lifestyle intervention (n = 1079):• Weight loss ≥ 7% through low 

cal/low fat diet• ≥150 minutes/week of exercise 

moderate intensityMetformin 850 mg bid (n = 1073)

CASE 2A case of increased thirst…

10

CASE 2

• A 60 year old woman returns for follow‐up of asymptomatic primary hyperparathyroidism 

• She notes increased fatigue, thirst, and urination

• She has a past medical history of discoid lupus, hypertension, CKD, COPD, coronary artery disease, and depression

CASE 2

• She smokes a half pack a day and drinks 4‐5 beers on the weekends

• She has a family history of diabetes, hyperlipidemia, and hypertension in her brother

• Exam: 

• b.p. 122/82 

• BMI 28

• She has acanthosisnigricans noted on the back of her neck.

11

CASE 2

• Lab results:

– Calcium of 10.2 mg/dl

– PTH 82.4 pg/ml, 

– 25‐OH vitamin D 25.4 ng/ml

However, you note that her chemistry also shows…

Glucose 248 mg/dl

What is her diagnosis?

CASE 1Diagnosis of Diabetes

A1C ≥ 6.5%*

OR

FPG ≥ 126 mg/dL *

OR

2‐hour PG ≥ 200 mg/dL* during an OGTT

OR

In patient with classic symptoms or hyperglycemic crisis, random plasma glucose ≥ 200 mg/dL

*In absence of unequivocal hyperglycemia, resultshould be confirmed by repeat testing

A1C 6.6%

12

Classification of DiabetesClassification of Diabetes Features

Type 1 diabetesA. Immune mediatedB.  Idiopathic

β‐cell destruction leading to absolute insulin deficiency

Type 2 diabetes Insulin resistance +/‐ insulin deficiency

Other specific types A. Genetic defects of β‐cell funtionB. Genetic defects in insulin actionC. Diseases of exocrine pancreasD. EndocrinopathiesE. Drug or chemical inducedF. InfectionsG. Uncommon forms of immune‐

mediated diabetesH. Other genetic syndromes associated 

with diabetes

Type 1 Diabetes

• 50% of patients diagnosed before age 20 years

• 50% of patients diagnosed after age 20 years

– Often mistaken for type 2 diabetes—may make up 10% to 30% of individuals diagnosed with type 2 diabetes

• Type 1 diabetes is due to autoimmune ß‐cell destruction

– leading to absolute insulin deficiency

EURODIAB ACE Study Group. Lancet. 2000;355:873‐876;Naik RG, Palmer JP. Curr Opin Endocrinol Diabetes. 1997;4:308‐315

13

Type 1 Diabetes

EURODIAB ACE Study Group. Lancet. 2000;355:873‐876;Naik RG, Palmer JP. Curr Opin Endocrinol Diabetes. 1997;4:308‐315

Stage 1 Stage 2 Stage 3

Stage • Autoimmunity• Normoglycemia• Presymptomatic

• Autoimmunity• Dysglycemia• Presymptomatic

• New‐onsethyperglycemia

• Symptomatic

Diagnostic Criteria

• Multiple autoantibodies

• No IGT or IFG

• Multiple antibodies• FPG 100‐125 mg/dl• 2‐h PG 140‐199 

mg/dl• A1C 5.7‐6.4% or 

≥10% increase

• Clinical symptoms• FPF ≥ 126*• 2‐h PG ≥ 200*• A1C ≥ 6.5%*• Classic symptoms, 

hyperglycemic crisis

Consider referring first degree relatives of those with type 1 DM to risk assessment in clinical research study: www.diabetestrialnet.org

Type 2 Diabetes: Pathogenesis in a Nutshell

14

CASE 2Classification of Diabetes Features

Type 1 diabetesA. Immune mediatedB.  Idiopathic

β‐cell destruction leading to absolute insulin deficiency

Type 2 diabetes Insulin resistance +/‐ insulin deficiency

Other specific types A. Genetic defects of β‐cell funtionB. Genetic defects in insulin actionC. Diseases of exocrine pancreasD. EndocrinopathiesE. Drug or chemical inducedF. InfectionsG. Uncommon forms of immune‐

mediated diabetesH. Other genetic syndromes associated 

with diabetes

Type 2 Diabetes: Pathogenesis in a Nutshell (cont.)

15

Adapted from Ramlo‐Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771‐789

Natural History of Type 2 Diabetes

Macrovascular complicationsMicrovascular complications

Insulin resistance

Impairedglucose tolerance

Undiagnoseddiabetes Known diabetes

Insulin secretionPostprandial glucose

Fasting glucose

Etiology of Type 2 DiabetesImpaired Insulin Secretion and Insulin Resistance

Type 2 diabetes

Genes and environment

Impaired insulin secretion

Insulin resistance

Impaired glucose tolerance

Progressive hyperglycemiaand high free fatty acids

16

Illustration by Kaitlin Jones

Eight Mechanisms Which Lead to Hyperglycemia in Type 2 Diabetes

1. Beta cells: Decreased insulin Secretion

2. Skeletal Muscle: Decreased Glucose Uptake

3. Adipose Tissue: Increased lipolysis

4. Alpha cells: increased glucagon

5. Liver: increased hepatic glucose production

6. Neurotransmitter dysfunction

7. Decreased incretin effect

8. Increased glucose reabsorption

Insulin Resistance: Receptor And Postreceptor Defects

Peripheral Tissues(skeletal muscle)

Insufficient GlucoseDisposal

Increased GlucoseProduction

Impaired Insulin Secretion

Glucose

Pancreas

Liver

X

Hyperglycemia In Type 2 Diabetes

DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.

17

Beta Cells of Pancreas Secrete Less Insulin

‐cell function(% of normal by HOMA)

Adapted from Holman RR. Diab Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21‐S25;UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249‐1258

Years

0

20

40

60

80

100

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6

Time of diagnosis?

HOMA=homeostasis model assessment

Decline of ‐Cell Function in the UKPDS Illustrates Progressive Nature 

of Diabetes

Pancreatic function= 50% of normal

18

Altered ‐Cell Mass and Function in Islets From Subjects With Type 2 Diabetes

Decreased Skeletal Muscle Glucose Uptake

19

Insulin Resistance and Skeletal Muscle

Insulin mediated glucose clearance rates in leg skeletal muscle

Dela, Int J Biochem & Cell Biology. 2013, 45: 11‐15.

Increased Lipolysis by Adipose Tissue

20

Glucose FFA

FFA

Increasedglucosamine

Otherpathways

Otherpathways 

Glucose

Impaired insulinsecretion from ‐cell

Insulin resistancein muscle and fat

Mechanism of Glucotoxicity and Lipotoxicity

The Glucosamine Hypothesis

Hawkins M et al. J Clin Invest. 1997;99:2173‐2182; Rossetti L. Endocrinology.2000;141:1922‐1925

FFA=free fatty acid

Insulin

Insulin + fat infusion

Glucose Measurements During High Insulin Levels

0

100

Peripheral glucose uptake

Hepatic glucose output

*

*

High FFA Levels CausePeripheral and Hepatic Insulin 

Resistance

*P<0.05200

300

400

500

Boden G, Chen X. J Clin Invest. 1995;96:1261‐1268

FFA=free fatty acid

21

Increased Glucagon by Alpha Cells

Glucagon in Type 2 Diabetes

22

• A meal contains 6 to 20 times the glucose content of the blood

• Normally, postprandial hyperglycemia is regulated by

– Clearance of ingested glucose by the liver– Suppression of hepatic glucose production– Peripheral clearance of glucose

Regulation of Postprandial Glucose

• In impaired glucose tolerance or diabetes, glucose regulation is impaired by

– Delayed and reduced insulin secretion– Lack of suppression of glucagon – Hepatic and peripheral insulin resistance

• Postprandial hyperglycemia results

Impaired Regulation ofPostprandial Glucose

23

Increased Hepatic Glucose Production

DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667‐687

Increased Hepatic Glucose OutputCorrelates With Fasting Plasma Glucose

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

Fasting plasma glucose (mg/dL)

Glucose output(mg/kg/min)

50 100 150 200 250 300

r=0.847P<0.001

Normal

Type 2 diabetesConclusion:FBG<140 did nottrigger HGP increase,but increase in HGPwas seen FBG>140.HGP does not play early role in fastinghyperglycemia of T2DM

HGP observed via glucoseturnover studiesduring post absorptivestate

24

Neurotransmitter Dysfunction

Energy Balance: Afferent and Efferent Signals

25

Substances That Promote Positive Energy Balance (Weight Gain)

C

Substances That Promote Negative Energy Balance (Weight Loss)

C

26

Decreased Incretin Effect

Incretins and Glycemic Control

27

Exenatide: Effect on the ‐Cell

Incretin Use

Schwartz, S. Postgraduate Medicine 2014, 5: 2757.

28

Increased Glucose Reabsorption Kidney

29

CASE 2

• Lab results:

– Calcium of 10.2 mg/dl

– PTH 82.4 pg/ml, 

– 25‐OH vitamin D 25.4 ng/ml

However, you note that her chemistry also shows…

Glucose 248 mg/dl

What is her diagnosis?

Type 1 versus Type 2 Diabetes

Type 1 diabetes Type 2 Diabetes

Usual Clinical course Insulin‐dependent Initially non insulin‐dependent

Usual age of onset <20 years (but 50% over 20 years)

>40 years but increasingly earlier

Body weight Usually lean Usually obese

Clinical onset Often acute Subtle, slow

Ketosis‐prone Yes No

Family history ≤ 15% with first degree relative

Common

Ethnicity Predominantly white More common in minorities

Frequency of HLD‐DR3, DR4, DQB1*0201, *0302

Increased Not increased

Islet Autoantibodies Present Absent

30

CASE 2• What is the next best step for this patient?

A) Start a basal insulin

B) Start metformin

C) Diabetes education

D) Reassurance that her A1C is only mildly elevated

E) B&C

F) None of the above

Type 2 Diabetes Agents

Agent Features

MetforminReduces hepatic glucose output, reduces 

insulin resistance

Low risk of hypoglycemiaGI side effects; risk of lactic acidosisMay see modest weight loss

ThiazolidinedioneReduces insulin resistance in skeletal 

muscle

Low risk of hypoglycemiaFluid retention, increased fracture riskWeight gain

DPP‐4 InhibitorsIncrease endogenous GLP‐1 and GIP, 

increasing endogenous insulin in glucose‐dependent fashion

Low risk of hypoglycemiaPossible pancreatitis/pancreatic cancer riskWeight neutral

GLP‐1 agonistsStimulates insulin through glucose‐

dependent process; reduces glucagon and slows gastric emptying

Low hypoglycemic riskPossible pancreatitis; C‐cell hyperplasia in rodentsWeight loss

Sulfonylureas/GlinidesRelease of insulin from beta cells

Hypoglycemia riskWeight gain

31

Type 2 Diabetes Agents

Medication Features

Alpha‐glucosidase inhibitorsInhibits polysaccharide absorption

Bloating, flatulence, diarrhea

Sodium‐glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2)

Inhibition of glucose reabsorption in kidneys

Low risk of hypoglycemiaUrinary and GU infectionsWeight loss

Bromocriptine MesylateShort acting dopamine agonist

Low hypoglycemia riskNausea and orthostasisCannot be used in patients on anti‐psychotic medications

ColesevelamBile acid sequestrant

Low hypoglycemia riskGI side effects

32

CASE 2

• What is the next best step for this patient?

A) Start a basal insulin

B) Start metformin

C) Diabetes education

D) Reassurance that her A1C is only mildly elevated

E) B & C

F) None of the above

CASE 2• Diabetes education 

– Medical nutrition therapy• Diet history revealed poor food choices including regular soda, potato chips, hot dogs, candy, and cookies

– Physical activity

– Tobacco counseling

– Recommendation of yearly eye exam and dental care

– Encouraged follow‐up of hypertension and hyperlipidemia

33

CASE 3A case of childhood obesity

CASE 3

7 year old girl presents for evaluation of abnormal TSH and weight gain

• She has no significant past medical history• She has no symptoms of hypothyroidism • She denies polyuria, polydipsia, or fatigue• There is no history of gestational diabetes 

in her mother

• Her family history:– hyperlipidemia and hypertension (father)– diabetes and hyperlipidemia (PGF)– thyroid disease (MGF and p. aunt)

34

CASE 3

Exam:

BMI 26.9 (99th percentile for age); 111/52

Mild acanthosis nigricansof neck

She is pre‐pubertal

Lab results: 

TSH 6.29; Free T4 2.2

Cholesterol 196, Triglycerides 748, HDL 23

CASE 3

Repeat labs: 

TSH 3.43, Free T4 0.99 

Thyroid peroxidase Ab 34.8 Thyroglobulin Ab <20

35

CASE 3

Criteria for Screening for Type 2 Diabetes in Children

Overweight (BMI >85th percentile, weight for height >85th

percentile, or weigh >120% of ideal for height

Plus 2 of the following:

Family history of type 2 diabetes in 1st or 2nd degree relativeRace/ethinicity (Native American, African American, Latino, 

Asian American, Pacific Islander)Signs of insulin resistance or conditions associated with insulin resistance (Acanthosis nigricans, hypertension, dyslipidemia, 

PCOS, born SGA)Maternal history of diabetes or gestational diabetes during 

child’s gestation

Age of initiation: 10 years or onset of puberty

Frequency: every 3 years

Glucose 103, A1C 5.7%

CASE 3

Prediabetes

36

CASE 3

The family was counseled on lifestyle intervention, and she was referred to a multi‐disciplinary clinic for childhood obesity

CASE 3She returned 4 months later:• She lost 7lbs but family reported no recent 

efforts at lifestyle modification due to recent death in the family, winter weather, etc.

• She had been ill and was diagnosed with Strep throat so she had not been eating well due to sore throat

• She had been complaining of some abdominal pain

• She had some possible increased thirst and urination but this was thought to be related to trying to soothe her sore throat

37

CASE 3

Labs done 2 months prior: 

• Cholesterol 199, Triglycerides 260, HDL 37, LDL 110

• Glucose 103, insulin 19.5

CASE 3

Would you repeat screening for diabetes?A) No, recent screening showed IFGB) Yes, she has weight loss and possibly 

some increased thirst and urination in the setting of past IFG

C) No, she is pre‐pubertal and therefore low risk for Type 2 diabetes

38

CASE 3

Would you repeat screening for diabetes?A) No, recent screening showed IFGB) Yes, she has weight loss and possibly 

some increased thirst and urination in the setting of past IFG

C) No, she is pre‐pubertal and therefore at low risk for Type 2 diabetes

CASE 3

A1C and glucose were checked in clinic:

• Glucose: 403

• A1C: 10.4%

• Urine dipstick: negative ketones

Diagnosis: Diabetes mellitus—Type 1 diabetes or Type 2 diabetes

39

CASE 3

She was admitted to the hospital for initiation of insulin and diabetes education:• She was started on 0.6 units/kg/day for 

doses of a basal‐bolus regimen• Glargine 13 units hs, and Aspart 1/20g• She was seen by the diabetes educator, 

registered dietician, and social worker• Family committed to increased efforts at 

lifestyle modification

CASE 3

Six weeks later, she returned to clinic having tapered off of insulin:• 11 pound weight loss and poor appetite

• A1C improved to 7.5%• Diabetes antibodies positive: 

– Glutamic acid decarboxylase Ab >250

– Human insulin Ab 0.5

40

CASE 3Classification of Diabetes Features

Type 1 diabetesA. Immune mediatedB.  Idiopathic

β‐cell destruction leading to absolute insulin deficiency

Type 2 diabetes Insulin resistance +/‐ insulin deficiency

Other specific types A. Genetic defects of β‐cell funtionB. Genetic defects in insulin actionC. Diseases of exocrine pancreasD. EndocrinopathiesE. Drug or chemical inducedF. InfectionsG. Uncommon forms of immune‐

mediated diabetesH. Other genetic syndromes 

associated with diabetes

Classification of DiabetesClassification of Diabetes Features

Type 1 diabetesA. Immune mediatedB.  Idiopathic

β‐cell destruction leading to absolute insulin deficiency

Type 2 diabetes Insulin resistance +/‐ insulin deficiency

Other specific types A. Genetic defects of β‐cell funtionB. Genetic defects in insulin actionC. Diseases of exocrine pancreasD. EndocrinopathiesE. Drug or chemical inducedF. InfectionsG. Uncommon forms of immune‐

mediated diabetesH. Other genetic syndromes associated 

with diabetes

41

Ketosis‐prone Type 2 Diabetes

• “Flatbush diabetes”, area in city of Brooklyn, NY where this type of DM first described

• Commonly nonwhite and overweight or obese with acute defects in insulin secretion and no islet cell autoantibodies

• Following treatment, some insulin secretory capacity is recovered

• Initially Rx with insulin, then treated as type 2 diabetes with oral agents +/or diet

Up to Date. Syndromes of ketosis‐prone diabetes mellitus. January 2017.

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)

• Heterogeneous group

• On spectrum of insulin deficiency between type 1 and type 2 diabetes

• Those with high titers of GAD65 antibodies have lower body mass index and less endogenous insulin secretion

• Anti‐GAD antibodies (or ICA) indicate need for insulin and increase risk for developing ketoacidosis

Up to Date. Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes, 2017.

42

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

• Heterogeneous disorder characterized by non‐insulin dependent diabetes diagnosed at a young age (<25 years)

• Autosomal dominant transmission 

• Lack of autoantibodies

• Generally do not develop DKA

• Most common form of monogenic diabetes, accounting for 2‐5% diabetes

• Misclassified as having either type 1 or type 2 diabetes

• Some may respond to sulfonylureas

Up to Date. Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes, 2017.

Genetic Abnormalities of MODY• Hepatocyte nuclear factor ‐4‐alpha (was called MODY1) (<10%)

– Rx: Sulfonylurea

• Glucokinase gene (was called MODY 2) (15‐31%)

– Rx: mild DM, no meds

• Hepatocyte nuclear factor‐1‐alpha (was called MODY 3) (52‐65%)

– Rx: Sulfonylurea, glinides

• Insulin promoter factor 1 (was called MODY 4) (rare)

• Hepatocyte nuclear factor‐1‐beta (was called MODY 5) (rare)

• Neurogenic differentiation  factor‐1 (was called MODY 6) (rare)

Note: Some MODYs need insulinFajans & Bell, Diab Care, 34, 2011: 1878‐1994Up to Date. Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes, 2017.

43

Genetic Syndromes Associated with Diabetes Mellitus

Thomas, CC. Med Clin N Am.  99 (2015): 1‐16.

Drug Associated Diabetes Mellitus

Thomas, CC. Med Clin N Am.  99 (2015): 1‐16.

44

Newer Atypical Antipsychotics

• Side effects:  weight gain

• Diabetogenic effects: glucose dysregulation

– Clozapine

– Olanzapine

– Risperidone

– Quetiapine

– Aripiprazole

• Increased risk of T2DM, metabolic syndrome and dyslipidemia

• Rare cases of DKA

Guenette, et. al. Psychopharmacology. 2013, 226: 1‐12.

• Type 1 diabetes

– The main abnormality is insulin deficiency

• Type 2 diabetes

– Both insulin deficiency and insulin resistance  contribute

• Glucotoxicity and lipotoxicity

– Poor metabolic control worsens insulin deficiency and insulin resistance

Summary of Pathophysiology

45

• Basal hyperglycemia

– Basal insulin levels and hepatic response mainly determine fasting plasma glucose

• Postprandial hyperglycemia

– Early insulin release, glucagon suppression, and hepatic and muscle responses to insulin response determine postprandial glucose

Summary of Pathophysiology

Questions?