Diabetes Diabetes MellitusMellitus Familiar Familiar asociada a alteraciones asociada a alteraciones pancrepancreááticas y renalesticas y renales

DraDra Francisca AlmodFrancisca Almodóóvar Ruizvar RuizUnidad de EndocrinologUnidad de Endocrinologíía y Nutricia y Nutricióón n FundaciFundacióón Hospital de n Hospital de AlcorcAlcorcóónn

Caso Caso IndiceIndice 1.1.AnamnesisAnamnesisMujer de 41 aMujer de 41 añños en la actualidad. os en la actualidad. Diagnosticada de diabetes Diagnosticada de diabetes mellitusmellitusgestacionalgestacional a los a los 27 a27 aññosos controlada con controlada con dieta.Endieta.En reevaluacireevaluacióón n postpartopostparto diagndiagnóóstico stico de DM tipo 2de DM tipo 2.Valorada en nuestra unidad en .Valorada en nuestra unidad en 1999 (33 a1999 (33 añños),en tratamiento hasta ese os),en tratamiento hasta ese momento con dieta sin azmomento con dieta sin azúúcares solubles, cares solubles, manteniendo manteniendo HbA1cHbA1c<6,5% y sin <6,5% y sin complicaciones complicaciones microvascularesmicrovasculares..

Caso Caso IndiceIndice 1.AP y AF1.AP y AFAP: AP: CxCx: : ApendicectomApendicectomííaa. Ces. Cesáárea por rea por podpodáálica. Fumadora de 10 cigarrillos al dlica. Fumadora de 10 cigarrillos al díía a desde los 14desde los 14--31 a31 añños. Neumotos. Neumotóórax rax espontespontááneo a los 30 aneo a los 30 añños. Pos. Póólipo en cuerda lipo en cuerda vocal derecha. vocal derecha. OtoesclerosisOtoesclerosis incipiente en incipiente en OD.TiroidesOD.Tiroides multimicronodularmultimicronodularnormofuncionante.G1A0V0normofuncionante.G1A0V0.Parto por .Parto por cescesáárea.Reglasrea.Reglas regulares.regulares.AF:NoAF:No DM en la familiaDM en la familia..

Caso Caso IndiceIndice 1.Exploraci1.Exploracióón Fn Fíísica sica Peso: 67Kg. Talla:177,5 cm. Peso: 67Kg. Talla:177,5 cm. IMC: 21,3.IMC: 21,3.TA: 110/70. FC: 80. Fenotipo normal. TA: 110/70. FC: 80. Fenotipo normal. CYC: Tiroides grado 2, difuso, irregular a CYC: Tiroides grado 2, difuso, irregular a la palpacila palpacióón, no nn, no nóódulos ni adenopatdulos ni adenopatíías. as. ACP: Normal. ACP: Normal. Abdomen: Blando, Abdomen: Blando, depresibledepresible, no doloroso, , no doloroso, no palpo masas ni no palpo masas ni megaliasmegalias. . EE: No edemas. Pulsos presentes. EE: No edemas. Pulsos presentes. Sensibilidad Sensibilidad monofilamentomonofilamento conservada. conservada.

Caso Indice1.Exploraciones complementarias Caso Indice1.Exploraciones complementarias (2000)(2000)HemogramaHemograma normal.normal.BioquBioquíímica: Glucosa 141 mica: Glucosa 141 mgmg/dl. /dl. HbA1CHbA1C: 5,8%. : 5,8%. Colesterol: 169 Colesterol: 169 mgmg/dl. /dl. HDLcHDLc: 57. : 57. LDLcLDLc: 98. TG:70 : 98. TG:70 mgmg//dl,Acdl,Ac úúrico 6,75 rico 6,75 mgmg//dl,restodl,resto de parde paráámetros metros dentro de la normalidad. dentro de la normalidad. MicrMicr//creatcreat: : 41,266mg/g/46,465mg/g.41,266mg/g/46,465mg/g.Hormonas: TSH:1,28 Hormonas: TSH:1,28 μμUU//mlml.T4l.T4l: 1,19 : 1,19 ngng//dl.Insulinadl.Insulina9,0. 9,0. PPééptido c ( basal con glucemia de 148 ptido c ( basal con glucemia de 148 mgmg//dldl):1,8 ):1,8 ngng/dl. P/dl. Pééptido c tras ptido c tras glucagglucagóónn: 4,1ng/dl.: 4,1ng/dl.AutoinmunidadAutoinmunidad: : AntiAnti tiroideos: negativo. tiroideos: negativo. AntigadAntigad: : <0,5<0,5.. AnticAnticéélulaslulas de islotes pancrede islotes pancreááticos negativos. ticos negativos. AntiinsulinaAntiinsulina: 6,34 : 6,34 μμUI/UI/mlml..

Caso Indice1.Exploraciones complementarias Caso Indice1.Exploraciones complementarias (2000)(2000)Fondo de ojoFondo de ojo: No retinopat: No retinopatíía diaba diabéética.tica.DiagnDiagnóóstico por imagen:stico por imagen:--EcoTiroideaEcoTiroidea: Bocio : Bocio multimicronodularmultimicronodular con con nnóódulos sdulos sóólidos bilaterales inferiores a 8 lidos bilaterales inferiores a 8 mm.mm.--Eco Abdominal: PEco Abdominal: Pááncreas con moderados ncreas con moderados signos de atrofia y atrofia renal derecha. signos de atrofia y atrofia renal derecha. --TAC Abdominal: RiTAC Abdominal: Riñóñón derecho atrn derecho atróófico con fico con hiperplasia compensadora renal hiperplasia compensadora renal izdaizda y y agenesia de porciagenesia de porcióón dorsal del pn dorsal del pááncreas.ncreas.

Caso Indice1.DiagnCaso Indice1.Diagnóóstico y Tratamiento (2000)stico y Tratamiento (2000)--Diabetes Diabetes MellitusMellitus desde los 27 adesde los 27 añños secundaria a os secundaria a cuadro cuadro malformativomalformativo congcongéénito consistente en nito consistente en agenesia de cuerpo y cola de pagenesia de cuerpo y cola de pááncreas y atrofia ncreas y atrofia renal renal derecha.Buenderecha.Buen control metabcontrol metabóólico y no lico y no retinopatretinopatíía diaba diabéética.tica.--MicroalbuminuriaMicroalbuminuria positiva por positiva por hiperfiltracihiperfiltracióónn. . --Tratamiento: Dieta sin azTratamiento: Dieta sin azúúcares cares solubles,hipograsasolubles,hipograsay sin sal y ejercicio fy sin sal y ejercicio fíísico aersico aeróóbico diario. bico diario. EnalaprilEnalapril5 15 1--00--0.(Pautado por nefrolog0.(Pautado por nefrologíía).a).--EvoluciEvolucióón: La paciente continn: La paciente continúúa control en Atencia control en Atencióón n Primaria (AP) con la recomendaciPrimaria (AP) con la recomendacióón de derivacin de derivacióón a n a nuestra unidad si deseo de gestacinuestra unidad si deseo de gestacióón.n.

Caso Indice1.DiagnCaso Indice1.Diagnóóstico Genstico Genéético (2007)tico (2007)--La paciente es remitida desde AP por La paciente es remitida desde AP por deseo de nueva gestacideseo de nueva gestacióón (Pareja actual con n (Pareja actual con estudio de tolerancia a la glucosa normal y estudio de tolerancia a la glucosa normal y sin AF de DM). sin AF de DM). --Se solicita estudio MODY con resultado de Se solicita estudio MODY con resultado de : : MUTACIMUTACIÓÓN DE STOPT EN EL EXON 4 de N DE STOPT EN EL EXON 4 de HNF 1 beta ( MODY 5):Q275XHNF 1 beta ( MODY 5):Q275X. . --Control actual de Diabetes Control actual de Diabetes MellitusMellitus con con dieta. dieta. HbA1cHbA1c:5,7%.No :5,7%.No RetinopatiaRetinopatiadiabdiabéética. tica. MicrMicr//cretcret: 8,52 : 8,52 mgmg/g. /g.

Familia 1.MutaciFamilia 1.Mutacióón de stop en el n de stop en el exexóónn 4 de 4 de HNF 1BETA(MODY 5): Q275XHNF 1BETA(MODY 5): Q275X

Madre 74 aMadre 74 añños os GBP(2006)117mg/GBP(2006)117mg/dldlEco Eco AbdAbd Normal.PteNormal.Pte

Padre 81 aPadre 81 añños os GBP(2005)122mg/GBP(2005)122mg/dl.Quistedl.Quiste renal renal izdoizdo de 9 cm. de 9 cm. CaCa de de prpróóstata.Ptestata.Pte

Hermano fallecido a los pocos meses de vida

Hija 12 aHija 12 aññososPortadora de la mutaciPortadora de la mutacióón MODY5 que n MODY5 que cursa en la actualidad con cursa en la actualidad con GBA(SOGGBA(SOGN) y quiste renal derecho simple( N) y quiste renal derecho simple( 1,1cm)1,1cm)

Caso Caso IndiceIndice 2.2.AnamnesisAnamnesisMujer de 50 aMujer de 50 añños en la actualidad. os en la actualidad. Diagnosticada de Diagnosticada de diabetes diabetes mellitusmellitus tipo 2 tipo 2 a a los los 41 a41 añños (1998)os (1998) ,desde a,desde añño 2000 con o 2000 con insulina por fracaso secundario a insulina por fracaso secundario a ADO.HbA1CADO.HbA1C actual 6,3%. Complicaciones actual 6,3%. Complicaciones microvascularesmicrovasculares: : nefropatnefropatííaa clclíínica nica multifactorial con IRC actual multifactorial con IRC actual --predialisispredialisis-- ( ( creatininacreatinina: 3,83 : 3,83 mgmg//dl,Microdl,Micro//cretcret:570,02mg/g). :570,02mg/g).

Caso Caso IndiceIndice 2.AP 2.AP --SindromeSindrome polimalformativopolimalformativo congcongéénito nito (cataratas cong(cataratas congéénitas bilaterales con nitas bilaterales con amaurosis,amaurosis,agenesiaagenesia renal renal izdaizda, amenorrea , amenorrea primaria con cariotipo 46 primaria con cariotipo 46 xxxx y ausencia de y ausencia de uteroutero en ecografen ecografíía con ovarios presentes.)a con ovarios presentes.)--Otros problemas: Osteoporosis asociada a Otros problemas: Osteoporosis asociada a hipogonadismo,hipotiroidismohipogonadismo,hipotiroidismo 11ºº subclsubclíínico nico no no autoinmunitario,HTAautoinmunitario,HTA, , dislipidemiadislipidemiacombinada e combinada e hiperuricemiahiperuricemia. .

Caso Caso IndiceIndice 2.2.AF AF --Hermana con amenorrea primaria y Hermana con amenorrea primaria y amaurosis. amaurosis. --Padre y madre con DM tipo 2. Padre y madre con DM tipo 2. --TTíío paterno con rio paterno con riñóñón n supernumerario. supernumerario. --Dos tDos tííos paternos y abuelo paterno os paternos y abuelo paterno con DM tipo 2.con DM tipo 2.

Caso Indice2.Caso Indice2.ExploraciExploracióón Fn Fíísica (2000)sica (2000)Peso: 61,4Kg. Talla:153 cm. Peso: 61,4Kg. Talla:153 cm. IMC: 26,22.IMC: 26,22.TA: 160/90. Fenotipo: Catarata TA: 160/90. Fenotipo: Catarata bilateral.Cuartobilateral.Cuarto metacarpiano corto, mamas metacarpiano corto, mamas grado2grado2--3,vello 3,vello axilaraxilar grado3, vello pubiano grado3, vello pubiano grado 5 normal. grado 5 normal. CYC: Tiroides normal. ACP: Normal. CYC: Tiroides normal. ACP: Normal. Abdomen: Blando, Abdomen: Blando, depresibledepresible, no doloroso, , no doloroso, no palpo masas ni no palpo masas ni megaliasmegalias. . EE: No edemas. Pulsos presentes. EE: No edemas. Pulsos presentes. Sensibilidad Sensibilidad monofilamentomonofilamento conservada.Piesconservada.Piescavoscavos..

Caso Indice2.DiagnCaso Indice2.Diagnóóstico Genstico Genéético (2006)tico (2006)--Se solicita estudio MODY con resultado de : Se solicita estudio MODY con resultado de : InserciInsercióón de una C en el n de una C en el intrintróónn 8 a 48 8 a 48 ntnt del del donordonorsitesite en el gen HNF 1 beta (MODY 5)en el gen HNF 1 beta (MODY 5). . --Control actual de Diabetes Control actual de Diabetes MellitusMellitus y resto de y resto de patalogpatalogííasas con el siguiente con el siguiente ttotto: Dieta de 1300 : Dieta de 1300 calorcaloríías.Levemiras.Levemir 00--00--00--24. 24. EutiroxEutirox 75 175 1--00--0. 0. AprovelAprovel 300 1300 1--00--0. 0. ManidonManidon HTA 1HTA 1--00--0. 0. SegurilSeguril 11--00--0. 0. DoxazosinaDoxazosina 4 04 0--00--2. 2. CarvedilolCarvedilol 6,25 16,25 1--00--1.1.AlopurinolAlopurinol 300 1300 1--00--0. 0. FosamaxFosamax/semanal. /semanal. TromalytTromalyt150 0150 0--11--0. 0. MasticalMastical 00--11--1. 1. LescolLescol prolibprolib 80 080 0--00--1. 1.

Familia 2.InserciFamilia 2.Insercióón de una C en el n de una C en el intronintron 8 8 a 48 a 48 ntnt del del donordonor sitesite en el gen HNF 1en el gen HNF 1--beta (MODY 5)beta (MODY 5)

Madre 72 aMadre 72 aññososDM tipo MODY 5 DM tipo MODY 5 ( 1977)( 1977)Eco Eco AbdAbd Normal Normal

Padre 75 aPadre 75 añños os DM tipo 2 (1983).No portador de DM tipo 2 (1983).No portador de mutacimutacióón n

Hermana de 45 aHermana de 45 añños. Portadora de la os. Portadora de la mutacimutacióón.Presentan.Presenta glucosa alterada en glucosa alterada en ayunas.Amaurosisayunas.Amaurosis por cataratas por cataratas congcongéénitas,amenorreanitas,amenorrea primaria e primaria e i.renali.renal((aclaraclar 34 34 mlml//minmin) )

Primeras descripciones de la diabetes Primeras descripciones de la diabetes del adulto de aparicidel adulto de aparicióón en la juventud n en la juventud ( MODY( MODY))

--CammidgeCammidge en 1928en 1928

--FajansFajans en los aen los añños sesenta y setentaos sesenta y setenta

--TattersallTattersall en 1974en 1974

Diabetes Diabetes Mellitus.JoslinMellitus.Joslin´́ss. 2005. 2005

DefiniciDefinicióón de la diabetes tipo MODYn de la diabetes tipo MODY--Es una diabetes asociada a una disfunciEs una diabetes asociada a una disfuncióón n de la cde la céélula beta que es consecuencia de una lula beta que es consecuencia de una mutacimutacióón especn especíífica en un gen relacionado fica en un gen relacionado con la MODY.con la MODY.--Criterios clCriterios clíínicos: nicos: ----Diabetes Diabetes MellitusMellitus no insulinodependiente de inicio no insulinodependiente de inicio precoz.precoz.----Herencia Herencia AutosAutosóómicamica Dominante Dominante ----Otras caracterOtras caracteríísticas. sticas.

Diabetes Diabetes Mellitus.JoslinMellitus.Joslin´́ss. 2005. 2005

Subtipos de MODYSubtipos de MODY--MODY1: Factor nuclear hepMODY1: Factor nuclear hepáático 4tico 4αα--MODY2: MODY2: GlucoquinasaGlucoquinasa--MODY3: Factor nuclear hepMODY3: Factor nuclear hepáático 1tico 1αα--MODY4: Factor 1 promotor de la insulina MODY4: Factor 1 promotor de la insulina --MODY5: Factor nuclear hepMODY5: Factor nuclear hepáático 1tico 1ββ--MODY6: Factor 1 de diferenciaciMODY6: Factor 1 de diferenciacióón n neurogneurogéénicanica--MODYX: Desconocido: 16MODYX: Desconocido: 16--45% de familias 45% de familias modymody

EndocrinolEndocrinol NutrNutr 2004;51(supl2):222004;51(supl2):22--30 30

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Subtipos de MODYSubtipos de MODYSubtipo de Subtipo de MODYMODY

GenGen FenotipoFenotipo LocalizaciLocalizacióónncromoscromosóómicamica

MODY 1 MODY 1 HNF4HNF4αα DisfunciDisfuncióón grave y progresivan grave y progresiva--------------20q 20q de la cde la céélula beta lula beta

MODY2 MODY2 GCK GCK HiperglucemiaHiperglucemia leve/moderadaleve/moderada--------------7p 7p

MODY3 MODY3 HNF1HNF1αα DisfunciDisfuncióón grave y progresivan grave y progresiva--------------12q 12q de la cde la céélula beta lula beta

MODY4 MODY4 IPF1 DisfunciIPF1 Disfuncióón grave y progresiva n grave y progresiva de la cde la céélula beta y agenesia lula beta y agenesia pancrepancreáática en homocigotostica en homocigotos------------------13q 13q

MODY5 MODY5 HNF1HNF1ββ DisfunciDisfuncióón grave y progresiva n grave y progresiva de la cde la céélula beta y anomallula beta y anomalíías as renales y genitalesrenales y genitales------------------------------17q17q

MODY6 MODY6 NeuroD1NeuroD1 DisfunciDisfuncióón grave y progresiva n grave y progresiva de la cde la céélula betalula beta------------------------------2q 2q

DistribuciDistribucióón de n de ModyMody en Reino Unido. en Reino Unido. Diabetes Diabetes 2001;50(supl1):942001;50(supl1):94--100100

0 20 40 60 80

MODY1

MODY2

MODY3

MODY4

MODY5

MODY6

MODYX

%

DistribuciDistribucióón de n de ModyMody en Espaen Españña. a. ClinicalClinicalEndocrinologyEndocrinology 2007;67:5382007;67:538--546546

0 20 40 60 80 100

MODY1

MODY2

MODY3

MODY4

MODY5

MODY6

MODYX

%

MODY 5.IntroducciMODY 5.IntroduccióónnSe definiSe definióó inicialmente como una Diabetes inicialmente como una Diabetes MellitusMellitus de comienzo temprano con de comienzo temprano con nefropatnefropatííaa asociada y causada por una asociada y causada por una mutacimutacióón en el gen del HNF n en el gen del HNF 11ββ .Se describi.Se describióópor primera vez en un sujeto japonpor primera vez en un sujeto japonéés(1997).s(1997).Es una causa infrecuente de Es una causa infrecuente de modymody..

EndocrinolEndocrinol NutrNutr 2004;51(supl2):222004;51(supl2):22--30 30

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MODY 5.GenMODY 5.Genéética Moleculartica MolecularEl HNF El HNF 11ββ es una protees una proteíína similar a HNFna similar a HNF11ααsalvo en la regisalvo en la regióón Cn C--terminalterminal y y se expresa se expresa en pen pááncreas ( ncreas ( celulascelulas ductalesductales embrionarias embrionarias y adultas), epitelio genitourinario , vy adultas), epitelio genitourinario , víía biliar a biliar y pulmy pulmóón.n.

EndocrinolEndocrinol NutrNutr 2004;51(supl2):222004;51(supl2):22--30 30

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MODY 5.FenotipoMODY 5.Fenotipo--Diabetes Diabetes MellitusMellitus no insulinodependiente de inicio precoz y no insulinodependiente de inicio precoz y con riesgo de desarrollo de complicaciones con riesgo de desarrollo de complicaciones microvascularesmicrovasculares..--Promedio de edad en el momento del diagnPromedio de edad en el momento del diagnóóstico es 23,6 stico es 23,6 aañños ( 10os ( 10--61 a61 añños).os).--AsociaciAsociacióón con alteraciones renales en un 70% (atrofia n con alteraciones renales en un 70% (atrofia renal, quistes renales, anomalrenal, quistes renales, anomalíías as pelvicalicialespelvicaliciales). Puede ). Puede aparecer aparecer nefropatnefropatííaa terminalterminal en un 50% de los pacientes en un 50% de los pacientes antes de los 45 aantes de los 45 añños.os.--AsociaciAsociacióón con anomaln con anomalíías genitourinarias en un 17% as genitourinarias en un 17% (anomal(anomalíías uterinas, as uterinas, hipospadiashipospadias, quistes de epid, quistes de epidíídimo y dimo y agenesia bilateral de conducto deferente).agenesia bilateral de conducto deferente).HiperuricemiaHiperuricemia en en un 20%.un 20%.--AsociaciAsociacióón con atrofia pancren con atrofia pancreáática en un 83% y elevacitica en un 83% y elevacióón n de enzimas hepde enzimas hepááticas en un 85% de la serie de 8 familias ticas en un 85% de la serie de 8 familias francesas de francesas de ChristineChristine BellannBellannéé--ChantelotChantelot( ( AnnAnn InternIntern MedMed.2004;140:510.2004;140:510--517)517)..

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MODY 5.FenotipoMODY 5.FenotipoSerie de 9 familias con malformaciones renales y/o uterinas Serie de 9 familias con malformaciones renales y/o uterinas y sin diabetes y sin diabetes mellitusmellitus conocida.Kidneyconocida.KidneyInternational,VolInternational,Vol.61(2002),pp1243.61(2002),pp1243--12511251

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MODY 5.ConclusiMODY 5.ConclusióónnMODY 5 presenta un amplio espectro clMODY 5 presenta un amplio espectro clíínico, variable nico, variable entre las familias y dentro de una misma familia. A entre las familias y dentro de una misma familia. A pesar de ser poco frecuente, estpesar de ser poco frecuente, estáá justificado justificado realizar pruebas de deteccirealizar pruebas de deteccióón para las mutaciones en n para las mutaciones en HNF1HNF1ββ en diaben diabééticos no obesos con ticos no obesos con nefropatnefropatííaa no no diabdiabéética lentamente progresiva, sobre todo cuando tica lentamente progresiva, sobre todo cuando existen malformaciones renales existen malformaciones renales óó genitales asociadas genitales asociadas sin tener en cuenta los antecedentes familiares.sin tener en cuenta los antecedentes familiares.

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Muchas gracias por vuestra atención