Development and future of « selective progesterone...
Transcript of Development and future of « selective progesterone...
Development and future of « selective progesterone receptor modulators »
Department of Gynecology and ObstetricsUniversity of Liege
M Nisolle, A Béliard and A Pintiaux
Mécanisme d’action SPRMs
Chabbert-Buffet et al Hum Reprod Update,2005
Mode d’action de Progestérone et des SPRMs
Bouchard et al Fertil Steril 2011
Famille SPRMs
CH3
CH3N
CH3
OHCH3
O
Mifepristone (RU 486) Onapristone (ZK 98 299)
Asoprisnil (J 867) Ulipristal (VA2914)
Comparaison P – PA - SPRM
Chawlisz et al, Endocrine Rev 2005
Effet anti-gonadotrope des SPRMs
RU486 Acetate Ulipristal
Acetate Ulipristal (Chabbert-Buffet 2007 )
2.5 mg/jour 5 mg/jour 10 mg/jour
Inhibition ovulation (Pg < 3 ng/ml)
5 mg/jour(Lakha 2007)81%
9.1% 81.8% 80%
Contr. urgence
10 mg1.7% Gss(Piaggo 2003)
30 mg1.6% Gss(Glasier 2010)
Effet endomètrial du LNG
Ravet et al Hum Reprod 2007
Fibres argyrophiles : Endomètre secrétoire -LNG
aSMA
vWF : cell endothéliales
A-SMA : péricyres
Effet endomètrial du LNG
Ravet et al Hum Reprod 2007
Fibres argyrophiles : Endomètre secrétoire -LNG
aSMA
vWF : cell endothéliales
A-SMA : péricyres
LNG: Fragilisation des vaisseaux
Effet endomètrial des SPRMs
Ravet et al JCEM 2008
HE: Endomètre secrétoire- 2,5-5-10 mg UA
Fibres argyrophiles : Endomère contrôle et UA
vWf et aSMA : maturation vaisseaux sous UA
VEGF-A
Effet endomètrial des SPRMs
Ravet et al JCEM 2008
HE: Endomètre secrétoire- 2,5-5-10 mg UA
Fibres argyrophiles : Endomère contrôle et UA
vWf et aSMA : maturation vaisseaux sous UA
VEGF-A
SPRMs : pas de fragilisation des vaisseaux
Modifications endométrialesPRM Associated Changes : PAEC
SPRMS EFFECT ON ENDOMETRIUM
Key Features of PAEC
Distinguished features of PAEC are
1) Low mitotic activity in both glands and stroma
2) Abortive subnuclear vacuoles
3) Apoptosis
4) Absence of stromal breakdown and glandular crowding
5) The cystically dilated glands are lined by flattened epithelium without nuclear pseudostratification
Novel and benign endometrial changes represent a new morphological category which has been referred to as PRM Associated Endometrail Change (PAEC)
Images Courtesy of Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School
Modifications endométriales
Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequencesFrances McFarland Horne and Diana L. Blithe
« The panel concluded that the biopsies did not reveal evidence of safety concern and that pathologists and investigators familiar with endometrail effects of chronic PRM exposure should consider working with the pharmaceutical companies and regulatory agencies to develop standard descriptions of PRM-associated endometrial changes … »
Human Reproduction Update, Vol. 13, No6 pp.567-580, 2007Advance Access Publication July 14, 2007
Progestatifs et Fibromes utérins
- Aménorrhée - Réduction de taille?
Nisolle et al Hum Reprod 1999
Fibromes et vascularisation
‒ Angiogenèse anormale: ‒ surface vasculaire et de la densité
vasculaire‒ Vx immatures: Absence de couche
musculaire lisse externe au niveau des vx des petits myomes
‒ Excès de facteurs anti-angiogènes ou déficience de facteurs pro-angiogènes
Fischer et al, Best Practice Clin Res Obstet Gynecol, 2008
Fibromes et cellules musculaires lisses
‒ Prolifération de cellules musculaires lisses et dépôt de matrice extracellulaire‒ Rôle des œstrogènes:
‒ rôle de ERvia des facteurs de croissance, des cytokines
‒ EGFR
‒ Rôle de la progestérone‒ EGF‒ Apoptose via Bcl-2
‒ Rôle des facteurs de croissance: TGF, EGF, bFGF, IGF-I, PTHrp, PDGF
Fischer et al, Best Practice Clin Res Obstet Gynecol, 2008
Progestérone et myomes
‒ Rôle clé dans le contrôle de la croissance des myomes
‒ Effet génomique: régulation des gènes via le récepteur nucléaire
‒ Effet non génomique: voies de signalisation activées directement par PR (p.ex. pAKT)
‒ Régulation des facteurs de croissance et de leurs récepteurs
Luo, Fertil Steril, 2010Kim and Stefton, Mol Cell Endocrinol 2011
Progestérone et myomes
‒ PRB IGF-I ‒ PRA inhibe PRB et inhibe ainsi l’action sur
IGF-I‒ Rapport PRA/PRB module l’effet de P sur
les myomes
Ying Gynecol Endocrinol 2009Ishikawa, Endocrinology 2010
SPRM in vitro: culture de cellules léiomyome
‒ Modulation du rapport PRA/PRB‒ Prolifération cellulaire‒ Induction de l’apoptose
‒ Bcl-2‒ capsase-3
‒ Action anti-fibrotique: suppression synthèse collagènes type I et III
‒ Facteurs de croissance‒ EGF – IGF-I, TGF‒ EGFR, IGF-IR, TGF RII
Luo et al, Fertil Steril 2010Croxtall, Drugs 2012
SPRM in vitro
‒ MMP‒ protéine MMP-1 et – 8‒ ARNm et activité des MMP- 1, -2, -3, -9‒ ARNm et protéine TIMP-1 et -2
Xu et al, Basic Science Reprod Med 2008Morikawa et al, Human Reprod 2008
Etude PEARL I‒ Etude randomisée contrôlée double aveugle
multicentrique de phase III‒ Durée: 13 semaines puis chirurgie si nécessaire‒ Patientes: 18-50 ans avec fibrome utérin 3-10cm‒ PBAC > 100 J1 à 8 des menstruations‒ Anémie: Hb ≤ 10.2 g/dl‒ Traitement: Acétate ulipristal 5 mg ou 10 mg/jour
vs placebo‒ Primary endpoint: contrôle saignement excessif
(PBAC ≤ 75) et réduction du volume du fibrome (IRM)
‒ Follow up: Semaine 17-26-38‒ Biopsie endomètre: s13 et s38 si pas de chirurgie
Donnez et al, NEJM 2012
PEARL I: screening, randomisation, suivi
462 Patientes screening + consentement
242 randomisées
220 exclues
Placebo : 4847 étude complétée
UA 5 mg: 95/9691 étude complétée
UA 10 mg: 9892 étude complétée
Chirurgie: 19 Chirurgie: 41 Chirurgie: 49
Résultats: PEARL I
UA 5 mg UA 10 mg Placebo
Contrôle saignement
91% 92% 19%
Aménorrhée 73% 82% 6%
Taille myome -21% -12% +3%
Hb (g/dl) base 9.32 9.46 9.55
Hb (g/dl) s13 13.5 13.6 12.6
Résultats PEARL I
‒ Retour des menstruations 30 jours après la fin du traitement avec UA
‒ Pas de différence dans les taux de E2, Glucose, ACTH, PRL entre les 3 groupes
‒ Pas de différence des tests hépatiques
Résultats PEARL I
Résultats PEARL I: endomètre
Placebo UA 5 mg UA 10 mg
s0 s13 s0 s13 s0 s13
Moyenne (mm) 8.25 8.22 6.77 8.67 7.89 8.46
≤ 4 mm 5/47 5/47 19/92 14/89 12/88 16/88
> 4 à < 16 mm 42/47 41/47 72/92 65/89 74/88 65/88
> 16 mm 0/47 1/47 1/92 10/89 2/88 7/88
Modifications non physiologiques
6% 62% 57%
PAEC: PR modulator Associated Change
Tolérance‒ Bonne tolérance pour UA:
‒ Principalement céphalées et mastodynie (pas plus fréquents que placebo)
‒ Peu de bouffées de chaleur avec UA < 3%
‒ Profil lipidique: légère augmentation HDLc et LDLc
‒ UA administré pendant 3 semaines contrôle efficacement les saignements excessifs provoqués par les fibromes utérins
‒ UA réduit la taille des fibromes
‒ UA améliore la symptomatologie (ménorragie/anémie)
‒ Excellente tolérance avec UA
Conclusions PEARL I
Etude PEARL II
‒ Etude randomisée, double aveugle, non infériorité, multicentrique de phase III
‒ Durée: 13 semaines‒ Patientes: 18-50 ans avec fibrome utérin 3-10
cm‒ Traitement: Acétate ulipristal 5 mg ou 10
mg/jour vs leuprolide acetate IM 3.75mg/mois‒ Primary endpoint: proportion de patientes
avec contrôle saignement excessif, marge de 20% de non infériorité
Donnez et al, NEJM 2012
PEARL II: screening, randomisation, suivi
400 Patientes screening + consentement
307 randomisées
93 exclues
UA 5 mg: 97/9895 étude complétée
UA 10 mg: 103/104100 étude complétée
LA 3.75 mg: 10195 étude complétée
Chirurgie: 50 Chirurgie: 55 Chirurgie: 52
Résultats: PEARL-II
UA 5 mg UA 10 mg LA 3.75 mg
Contrôle saignement
90% 98% 89%
Tps médian d’aménorrhée
7 jours 5 jours 21 jours
Taille myome -36% -42% -53%
Hb (g/dl) base 12.4 12.4 12.1
Hb (g/dl) s13 12.8 12.9 12.7
Retour règles s13 31 à 34 jours 43 jours
E2 S13 64 pg/ml 60.5 pg/ml 25 pg/ml
Résultats PEARL II
Résultats PEARL II
Résultats PEARL II: endomètre
UA 5 mg UA 10 mg LA 3.75 mg
Epaisseur 9.4 mm 10.7 mm 5.1 mm
Modifications non physiologiques
58% 59% 12%
Résultats PEARL II: tolérance
UA 5 mg UA 10 mg LA 3.75 mg
Bouffées de chaleur
11% 10% 40%
CTX (g/mmol CR)
175 158 258
PAEC (PRM-ASSOCIATED ENDOMETRIAL CHANGES)
Patients having PAEC (%)
PEARL I PEARL II
Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 5 mg UPA 10 mg GnRHa
Screening 0.0 % 6.5 % 1.3 % 2.6 % 3.8 % 2.5 %
Week 13 (end of treatment)
7.9 % 59.8 % 56.4 % 54.5 % 61.3 % 13.9 %
Week 38* 2.6 % 7.8 % 5.1 % 6.5 % 6.3 % 6.3 %
Benign and reversible changes in the endometrium, denoted as PAEC, were observed in approximately 60% of patients treated with UPA for 3 months (confirmed by at least 2 out of 3 pathologists)
PAEC changes were reversible after treatment cessation
ENDOMETRIUM BIOPSY RESULTS (PEARL III): NON_PHYSIOLOGICAL DESCRIPTIONS WHERE DIAGNOSES OF 2 OR 3 PATHOLOGISTS WARE IN AGREEMENT
Endometrium biopsy descriptions for subjects having not undergone surgery and having not continued in extension
Treatment Group
Placebo(N=103)
NETA(N=98)
Total(N=201)
Screening Non-physiological 3 (12.0%) 3 (11.1%) 6(11.5%)
Epithelial changes present 3 (12.0%) 3 (11.1%) 6(11.5%)
Extensive cyst formation - - -
Unusual vascular changes present 1 (4.0%) - 1(1.9%)
Visit 6 Non-physiological 4 (16.7%) 3 (12.5%) 7 (14.6 %)
Epithelial changes present 4 (16.7%) 3 (12.5%) 7 (14.6 %)
Extensive cyst formation 1 (4.2%) - 1 (2.1%)
Unusual vascular changes present 1 (4.2%) 2 (8.3%) 3 (6.3%)
Visit 7b Non-physiological 1 (5.6%) - 1 (2.6%)
Epithelial changes present 1 (5.6%) - 1 (2.6%)
Extensive cyst formation 1 (5.6%) - 1 (2.6%)
Unusual changes present - - -
‒ L’efficacité de UA n’est pas inférieure àcelle de LA‒ Contrôle des saignements liés aux fibromes
symptomatiques
‒ Meilleure tolérance de UA par rapport à LA
Conclusions PEARL II
Aménorrhée obtenue après 7-8 jours de traitement Peu effets secondaires Diminution de la taille des fibromes persiste à l’arrêt du
traitement Etudes cliniques « en cours » Etudes du mécanisme d’action sur le fibrome Vascularistion Matrice extracellulaire
Conclusions
Avant SPRM Après 18 mois d’UA
Avant SPRM Après 18 mois d’UA
Esmya 2014