DEFINIENDO EL CANDIDATO A RECIBIR ENZALUTAMIDA, INHIBIDOR DIRECTO DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS Dra....

DEFINIENDO EL CANDIDATO A RECIBIR ENZALUTAMIDA, INHIBIDOR

DIRECTO DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

Dra. Cristina SuárezHospital Universitari Vall d´Hebron-VHIO

(Vall d´Hebron Institute of Oncology)

mCRPC depends on AR signalling- Androgen deprivation therapy is the cornestone of

treatment for advanced or mestastatic prostate cancer

- 90% of patients respond to first line ADT but, ultimately, most prostate tumours will progress to CRPC despite ADT1,2

- Reactivation of the AR signalling pathway is a key driver in progression to CRPC3,4

- The AR is a logical target in the treatment of CRPC3,41. Hou X, Flaig TW. Adv Urol 2012;2012:978351.

2. Ryan CJ, Tindall DJ. J Clin Oncol 2011;29:3651–8. 3. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

4. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.

The AR signalling pathway is a logical therapeutic target in CRPC1,2

AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer; DHT=dihydrotestosterone; ERK=extracellular signal-regulated kinase; mTOR=mammalian target of rapamycin; PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase; T=testosterone.1. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308. 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

PI3K/AKT/ERK/mTOR

PI3K/AKT/ERK/mTOR

NUCLEUS

AR

T/DHT

Androgen production by adrenal glands

and prostate tumour2

AR overexpression2

AR splice variants2

AR mutants1,2

Signalling cross-talk1,2

Upregulation of AR co-factors1,2

Mutations and

overexpression of

the AR convert

bicalutamide to an

agonist

Overview of differences between enzalutamide and anti-androgens

Enzalutamide was rationally designed to target the AR signalling pathway in CRPC

• AR overexpression is: – A frequent molecular alteration in progressive CRPC1,2

– Implicated as a molecular cause of drug resistance3

• When ARs are overexpressed:– Currently available anti-androgens show agonist

properties3

AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer.1. Visakorpi T, et al. Nat Gen 1995;9:401–6.2. Holzbeierlein J, et al. Am J Path 2004;164:217–27.3. Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009;10:981–91.

The objective was to identify new generation AR antagonists with more favourable properties:

Lack of AR agonism + antagonism in cells overexpressing AR3

Enzalutamide was developed through a structure-guided drug discovery programme

• RU59063 was selected as a starting chemical scaffold based on high affinity and selectivity for AR

AR=androgen receptor; PK=pharmacokinetic.Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

c

Studies of structural relations and PK properties led to enzalutamide

(MDV3100) being selected for further

preclinical studies

200 derivatives screened for AR antagonism/agonism in human

prostate cancer cells overexpressing AR

c

Non-steroidal agonist scaffold

NCS

N N

OH

OF3C RU59063

cNCS

N N

OF3C

F O

NH

MDV3100

Enzalutamide binds AR potently • A preclinical competitive assay measured the relative AR-binding

affinity of enzalutamide, bicalutamide and a control ligand (FDHT)

IC50 was defined as the concentration of an inhibitor where the binding is reduced by half.AR=androgen receptor; Bic=bicalutamide; CRPC=castration-resistant prostate cancer; FDHT=fluoro-5a-dihydrotestosterone;IC50=half maximal inhibitory concentration.Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide bound AR with a

5–8-fold greater relative affinity

than bicalutamide in preclinical

CRPC models

IC50 ± SEM (nM)FDHT 11.5 ± 2.0Enzalutamide 21.4 ± 4.4Bicalutamide 160 ± 29

100

80

60

40

20

0

18F-

FDH

T bo

und

(%)

Competitor (nM)0.1 1 10 100 1000 10000

AR almost completely translocated to nucleus

AR predominantly in cytoplasm

AR predominantly in cytoplasm,nuclear translocation incomplete

AR almost completely

translocated to nucleus

*

Enzalutamide inhibits AR nuclear translocation

8

*R1881 is synthetic androgen control ligand. Cells used are castration-resistant LNCaP/AR human prostate cancer cells, engineered to express higher amounts of wild-type AR to mimic the clinical scenario.AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide inhibited AR nuclear translocation in preclinical CRPC models

Bicalutamide allowed AR nuclear

translocation in preclinical CRPC models

Enzalutamide impairs AR DNA binding• In AR-overexpressing cell lines:

– Enzalutamide impaired AR DNA binding and PSA mRNA production1

– Bicalutamide stimulated AR DNA binding and PSA mRNA production2

9AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer; mRNA=messenger RNA; PSA=prostate-specific antigen.1. Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009;10:981–91.2. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide impaired DNA binding and

activation in preclinical CRPC models1,2

0.6

0.4

0.2

0

AR D

NA

bind

ing

Untreate

d

1 nM R1881

10 µM bicalutamide

10 µM enzalutamide

4

3

1

0

PSA

mRN

A

Untreate

d

1 nM R1881

10 µM bicalutamide

10 µM enzalutamide

2

Enzalutamide directly targets three key stages of the AR signalling pathway1,2

AR=androgen receptor; DHEA=dehydroepiandrosterone.1. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

NUCLEUS

CYTOPLASM

Enzalutamide AR

AR

Enzalutamide

Enzalutamide

1. Blocks androgen binding to AR

2. Inhibits AR nuclear translocation

3. Impairs AR binding to DNA preventing modulation of gene expression

Testosterone DHEA

Enzalutamide: mode of actionAR signalling cascade Androgen

(e.g. DHT)Anti-androgen

(e.g. bicalutamide) Enzalutamide

AR binding Agonist Partial agonist Antagonist

Nuclear translocation Stimulation Stimulation Inhibition

DNA binding Stimulation Stimulation Inhibition

Gene transcription Stimulation Stimulation Inhibition

Functional consequence Proliferation Weak proliferation Apoptosis

Hoffman-Censit & Kelly. Clin Cancer Res 2013

Tratamiento de pacientes CPRC metastásico que han progresado durante o tras

tratamiento con docetaxel

Enzalutamida está indicado para:

Situación indicación enzalutamida

Fase III, AFFIRM: Enzalutamida en pacientes con mCRPC post-quimioterapia

n = 1199mCRPC

1 – 2 regímenes de quimioterapia

previos*

R2:1

Enzalutamida 160 mg/día (n = 800)

Placebo por día (n = 399)

*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se permitió, pero no se requirió)

• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Reclutamiento en 156 centros ,15 países, de 5 continentes, entre sept 2009 y nov 2010

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

AFFIRM: Supervivencia global

3 6 9 18 21 24 15

100

80

60

40

20

00

Supe

rviv

enci

a (%

)

Duración de la supervivencia global (meses)12

775 701 627 72 7 0211800 400Enzalutamida, n =

376 317 263 33 3 081399 167Placebo, n =

Placebo: 13,6 meses(IC del 95%: 11,3–15,8)

Enzalutamida: 18,4 meses(IC del 95%: 17,3–NA)

HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 – 0,75); p <0,001reducción del 37% en el riesgo de muerte

Diferencia de 4,8 meses en la mediana de la supervivencia

global

IC, intervalo de confianza; HR = Hazard ratio; NA, no alcanzado todavíaNo en

riesgo:


37% reducción del

riesgo de muerte

AFFIRM: SG por subgrupos

Supervivencia Global de Enzalutamida tras ajuste por factores pronósticos

AFFIRM: tiempo hasta la progresión del PSA

Enzalutamida, n = 800 603 287 145 68 27 7 1 0

Placebo, n = 399 107 12 5 2 1 0 0 0

Progresión del PSA definido según los criterios del Grupo de Trabajo del Cáncer de Próstada (PCWG2)

00

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 6 9 12 15 18 21 24

Sin

prog

resi

ón d

el P

SA (%

)

Tiempo hasta el acontecimiento (meses)

Placebo: 3,0 meses(IC del 95%: 2,9−3,7)

Enzalutamida: 8,3 meses(IC del 95%: 5,8−8,3)

HR = 0,25 (IC del 95%: 0,20−0,30) p <0,001

No en riesgo:

N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

75% reducción en el riesgo

de progresión del PSA

AFFIRM: tasa de respuesta de PSA

De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012.

Enzalutamida

Placebo

Disminución confirmada del PSA ≥ 90%: Enzalutamida 25%Placebo 1 %

Disminución confirmada del PSA ≥ 50%: Enzalutamida 54%Placebo 2 %

-100

Cam

bio

máx

imo

del P

SA (%

)

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

p < 0,001

p < 0,001

Análisis relativos a los pacientes con evaluaciones basales y posbasales


Supervivencia sin progresión radiográfica

Enzalutamida, n = 800 583 447 287 140 58 13 1 0

Placebo n = 399 176 86 46 20 7 3 0 0rPFS definida por RECIST 1.1 para los tejidos blandos y por Grupo de Trabajo del cáncer de próstata (PCGW2) para la enfermedad ósea

00

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 6 9 12 15 18 21 24

Supe

rviv

enci

a (%

)

Duración de la supervivencia global (meses)

Placebo: 2,9 meses(IC del 95%: 2,8−3,4)

Enzalutamida: 8,3 meses(IC del 95%: 8,2−9,1)

HR = 0,40 (IC del 95%: 0,35−0,47) p <0,001

IC, intervalo de confianza; HR = cociente de riesgos instantáneos

No en riesgo:


v

60% reducción en el riesgo

de progresión radiográfica

AFFIRM: Tasa de respuesta de tejidos blandos Respuesta (%)

Enzalutamidan = 446

Placebon = 208

Valor de p

Respuesta objetiva (RC o RP) 29 4 < 0,001

Mejor respuesta global para el estudio

Respuesta completa (RC) 5 1

Respuesta parcial (RP) 25 3

Enfermedad estable 39 29

Categorías de respuesta definidas por RECIST 1.1 (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos)

De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012.

Porcentajes relativos a los pacientes con evaluaciones basales y posbasales


Adverse events

Total (n=1199)

Enzalutamida (n=800)

Placebo (n=399) HR

Pacientes con ≥ 1 evento óseo (n,%) 448, 37% 287, 36% 161, 40%

Mediana aparición 1er evento óseo (meses)

16.7(14.6-19.1, 95% IC)

13.3(9.9-NA)

0.69p=0.0001

% pacientes libres de eventos óseos en 1 año

62(58.0-65.7, 95%CI)

52.9(46.8-58.7, 95% IC)

Reducción del 31% en el riesgo de aparición de eventos óseos

Análisis post-hoc demostró que pacientes con enzalutamida tenían un riesgo menor de sufrir un 1er evento óseo, independientemente de si tomaban bifosfonatos o corticoides al inicio del estudio

Será evaluable: Las entradas en el diario del dolor válidas durante ≥ 4 de 7 días en periodo basal preinclusión, y los 7 días anteriores a la visita de la Semana 13

Definición: Cualquier aumento de la puntuación media de dolor en la Semana 13 en comparación con el valor basal, evaluada mediante los diarios del dolor

Reducción del 44% en el tiempo a la progresión del dolor

Análisis post-hoc demostró que la reducción en el riesgo de progresión del dolor era independiente de si tomaban bifosfonatos o corticoides al inicio del estudio

In men with progressive mCRPC after docetaxel-based chemotherapy, enzalutamide is superior to placebo in health-related quality-of-life outcomes,

Sternberg et al. Ann Oncol 2014

Merseburgeret al. BJU 2014; Aug 14

Selecting patients….

Tum

our

vo

lum

e

Time

Death

First-line hormonal therapy/

castration

Docetaxel

Localtherapy

BicalutamideFlutamideNilutamide

EnzalutamideAbirateroneCabazitaxelRadium 223

Asymptomatic Symptoms

Non-metastatic Metastatic

Hormone sensitive Castration resistant

Sipuleucel-TAbiraterone

EnzalutamideRadium 223

Second-line

hormonal therapies

NATURAL HISTORY OF PROSTATE CANCER

Docetaxel

Denosumab

“THE EMBARRASSMENT OF RICHES”

Agent Status Control arm OS (months)

Hazard ratio p value

Sipuleucel-T QT naïve Placebo 25.8 0.78 0.03

Abiraterone-P QT naïve Prednisone 34.7 0.81 0.0033

Enzalutamide QT naïve Placebo 32.4 0.71 <0.0001

Docetaxel QT naïve Mitoxantrone 18.9 0.76 0.009

CABAZITAXEL Post-docetaxel Mitoxantrone 15.1 0.70 <0.0001

ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 15.8 0.74 <0.0001

ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 18.4 0.63 <0.0001

RADIUM 223 Pre&Post-docetaxel Placebo 14.9 0.70 <0.001

Denosumab* Bone mets Zoledronic 20.7* 0.82 0.008

Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22. Ryan CJ, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv255; Abstr 753. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. De Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147-54. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97. Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213-23. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377(9768):813-22..Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371(5):424-33.

Vogelzang NJ. J Clin Oncol 2006; 24:1:1-3

Coexistence of AR+ and AR- tumour cellsin a same patient at biopsy

Beltran H. Cancer Discovery 2011; 1: 487-495


Bahl et al. Cancer Treat Rev 2014

Sequencing therapies…


• 137 patients progressing following docetaxel and abiraterone

• Median time on enzalutamide: 3.2 months

• Median OS: 8.3 months

• PSA declines – >30% 38% – >50% 18%

• Poor PS and low Hb was negatively associated with OS.


• Patients who had more than 30% or 50% falls in PSA had improved survival compared with patients who had no such PSA fall (11.4 mo vs 7.1 mo; p = 0.001 and 12.6 vs 7.4 mo; p = 0.007, respectively)


- 10 publications

- 536 patients pretreated with docetaxel and abiraterone

- RR (reduction of PSA>50%): 22.9%

- Median PFS: 3.1 months

- Median OS: 8.3 months

- Greater benefit en patients who responded to abiraterone (RR

35% vs 21.5%)

Resistance to enzalutamide

AR SPLICE VARIANTS IN CRPCSchematic of AR and variant mRNA

Ware KE, et al. Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103

RECEPTOR ANDROGÉNICO

C-terminalN-terminal

Transcripción-activación Unión al ADN Unión al ligando

Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

N-terminal

Transcripción-activación Unión al ADN Unión al ligando


RECEPTOR ANDROGÉNICO VARIANTE SPLICE AR-V7

EPI-001

CLINICAL AND BIOLOGICAL RELEVANCE OF AR VARIANTS

Ware KE, et al. Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103


Detection of mRNA for full-length AR and AR-V7 by qRT-PCR at circulating tumor cells (CTC)

N = 62, 31 p with enzalutamide and 31 p with abiraterone

Splice variant AR-V7 confers primary resistance to Abi-Enz

Enzalutamide Abiraterone


Enzalutamide Abiraterone

AR-V7 + AR-V7 - p AR-V7 + AR-V7 - p

AR-V7 + 12/31 (39%) 6/31 (19%)

ORR, % 0% 53% 0.004 0% 68% 0.004

PSA-PFS, mo 1.4 6.0 <0.001 1.3 NR <0.001

Rx-PFS, mo 2.1 6.1 <0.001 2.3 NR <0.001

OS, mo 5.5 NR 0.002 10.6 NR 0.006


CONCLUSIONES• Enzalutamida demostró una eficacia significativa en el paciente

con mCPRC tras quimioterapia:• Supervivencia Global: 37% reducción del riesgo de

muerte. (HR= 0,63).– Mediana de la Supervivencia Global: 18.4 meses versus

13.6 meses en placebo, p<0.001• Supervivencia Libre de Progresión Radiológica: : 60% de

reducción del riesgo de progresión radiográfica o muerte (HR= 0,40).

– Mediana 8.3 meses versus 2.9 meses en placebo, p<0.001

– Mejora de la Calidad de Vida y reducción del dolor– Generalmente bien tolerado en la mayoría de los pacientes

CONCLUSIONES• Es necesario conocer los mecanismos de resistencia

para estratificar pacientes y seleccionar y secuenciar los fármacos

• Enzalutamida parece mantener cierta eficacia tras docetaxel y abiraterona

• Teniendo en cuenta el desarrollo continuo de cambios moleculares y resistencia adquirida a lo largo de la evolución de la enfermedad, se ha de considerar la práctica de biopsia, sólida y líquida, en los momentos de progresión y para monitorizar la respuesta.

Muchas gracias…

DEFINIENDO EL CANDIDATO A RECIBIR ENZALUTAMIDA, INHIBIDOR DIRECTO DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS Dra....

Documents

Transcript of DEFINIENDO EL CANDIDATO A RECIBIR ENZALUTAMIDA, INHIBIDOR DIRECTO DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS Dra....