Imagerie fonctionnelle

de l’angiogénèse tumroale

C A Cuénod

HEGP, Paris

ca@cuenod.net

Détection des petites masses

Seuil de détection

= 1cm

La prolifération cellulaire entraîne de

nombreuses conséquences

Concept d’angiogénèse en oncologie

1971 Judah Folkman

New England Journal of Medecine

Phase prévasculaire ===>Switch ==> Phase vasculaire

Architecture

chaotique

Jain RK. Science. 2005, 307(5706): 58-62

Propriétés des

vaisseaux tumoraux

Remodelage Maturation

• Griebel et Brix (Neuhenberg)

Microcirculation des tumeurs

(fonction)

• GR ralentis,

• Diminution brutale de flux,

• Stagnation, flux inversé,

• Obstruction de vx d’alimentation (périphérie ++)

• Vasomotion artériolaire spontanée absente

• Hypoxie tissulaire ( Nécrose/Angiogénèse)

• Hyperperméabilité (macromolécules) oedème

Dynamic Contrast Enhanced MRI

DCE-MRI

PRE RV RV - PA

LV +250 sec +500 sec

Images from a dynamic T1w sequence

PRE RV RV - PA

LV +250 sec +500 sec

Images from a dynamic T1w sequence

0

5

10

15

20

0 50 100 150 200 250 300

Delt

a 1

/T1 (

sec-1

)

t (sec)

Cinétiques de rehaussement

(s)

AIF

Arterial input function

Interstitium

Plasma

Tissue qT = qpc + qi

Décomposition du

rehaussement tissulaire

Agents de contraste diffusants dans

l’interstitium

Ne diffusent pas dans les cellules +++

IN

OUT

Paramètres de microcirculation

Regional blood perfusion (ml/min/100ml)

Fractional Blood volume

(%)

Permeability

x surface (ml/min/100ml)

Dependent on tracer

Fractional intersitial volume (%)

Paramètres de microcirculation

IN

OUT

FT (ml/min/100ml)

BV (%)

PS (ml/min/100ml)

Dependent on tracer

Ve (%)

Mean Transit time TTM= VB/FT

Wash-out => malignant

Resolution temporelle faible (1i/60s)

Acquisition longue (8 min)

Résolution temporelle élevée (1i/2s)

Acquisition courte (90s)

DCE-MRI

Qualitative

Measurements

Quantitative - Physiological

Measurements

Critères dynamiques

Profil « malignité » ….. « bénignité » Kuhl Eur. Radiol.2000;10:46-58

57% des K 34 % des K 9% des K 5% des L.Bénignes 12% des LB 83% des LB

Kuhl Eur. Radiol.2000;10:46-58

Semi-quantitative approach

Peak Height (PH)

Slope

Time to peak (TTP)

Empirical enhancement descriptions

Ct t C0 1 e t e t

Bi-exponential

S(t) = A / (1 + (B/t)C)

Hill function

Ovarian tumors

Benign Borderline Invasive

NS

<0.05

<0.05

NS NS

<0.05

Max Amplitude Half rising time Max slope

Thomassin et al Radiology 2008

Quantification process

acquisition

I t

I

calibration

+

c

= t

c

t

adjustment

Arterial input

function

106 patients

• True individual AIF

• Mean AIF

• Synthetic AIF

Large variety of models …..

Perfusion models - First pass models Axel

Maximal gradient Miles

Gamma variate

Ostergaard-Sorensen

Permeability models Tofts and Kermode / Kety / Larsson/ Knopp

Patlak Shames-Brash

Extended Kety

Comprehensive models St Lawrence-T Lee

Brix

Cuenod and de Bazelaire

• • •

FTB

Artery (AIF) Tissue

Plasma

artery

red cells

interstitium

vpc

qpc

vi

qi

Plasma

capillary

red cells

tissue cells

PS

vRC

0

vCell

0

1-Hct

qpa

FTp

FTB

FTp

VT =1

qT

Hct

0

long acquisition time

high temporal resolution

PS

Ve

VB

FT

Intermediate acquisition time

Back flow from interstitum not

detectable

PS

Ve

VB

FT

Short acquisition time (1st pass)

Leak into the interstitium is not detectable

PS

Ve

VB

FT

Ultra-short acquisition time Venous out-flow is neglected

PS

Ve

VB

FT

1 image/ 10 sec 1 image / 1 min

Sampling rate

1 image/ 10 sec 1 image / 1 min

Peak is missed

Slope is wrong

Steady state good

Unified Theory of Microvascular imaging

Acquisition

Sampling

rate

Short

60s

Intermediate

1-5min

Long

8-12 min

high

1-3 s

FT VB

-- --

First pass

FT VB

PS --

FT VB

PS Ve

Comp. Model

intermediate

-- VB

KPS --

Patlak

-- VB

Ktrans Ve

Extend. Kety

low

30-60s

DCE-MRI

Problèmes spécifiques

Sequence Optimisation

Without superior

saturation band

Without inferior saturation

band

Sequence optimisation

flip angle : dynamique range and linearity

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

-10 0 10 20 30 40 50 60 70

90°

60°

30° 10°

SI[a

.u]

Gado[mM]

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

Flip angle

EA

rt m

ax (

%)

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Peak Height in vivo SI vs [Gd] in vitro

Tumor Heterogeneity and volume acquisition

25.33 ml/min 21.87 ml/min

14.25 ml/min 12.31 ml/min

Hakimé et al. Radiology.2007; 243: 712-719. CT Perfusion for Determination of Pharmacologically Mediated Blood Flow Changes.

Time

z

More slices or larger coverage

FTB

Artery (AIF) Tissue

Plasma

artery

red cells

interstitium vi

qi

Plasma

capillary

red cells

tissue cells

PS FTp

FTB

FTp

AIF Delay

FTB

Artery (AIF) Tissue

Plasma

artery

red cells

interstitium vi

qi

Plasma

capillary

red cells

tissue cells

D

PS FTp

FTB

FTp

ROI

Fonctional maps

Perfusion

Fractional

blood volume

Permeability x

surface

Heterogeneity : histogram

DCE-MRI

Applications

Evaluation de tt

antiangiogéniques

Traitées (n=13) Placebos (n=17)

0

5

10

15

20

0 50 100 150 200 250 300

Delt

a 1

/T1 (

sec-1

)

t (sec)

Permeability

Blood Volume

Blood Flow

TREATED UNTREATED

Blood volume variations

Untreated

Untreated

treated

median

Untreated treated

• Padhani et al Prediction of Clinicopathologic Response of Breast Cancer to Primary Chemotherapy at CE MRI Radiology 2006:361-374

Responding to mitoxantrone and methotrexate Non Responding

C1 C1

C2 C2

BL BL

Copyright ©2006 American Association for Cancer Research

Muruganandham, M. et al. Mol Cancer Ther 2006;5:1950-1957

• human lung tumor xenografts

• in nude mice

• RO0281501: inhibitor of

tyrosine kinase receptors (VEGF,

FGF PDGF)

vehicle

RO0281501

différentes méthodologies...

Nécessité d’établir des standardisations de mesure et

d’évaluation dans les études multicentriques(Padhani et al. 2005)

Quel paramètre et quand ?

Pas de consensus …

Choix de la cible fonctionnelle

>1, 5 cm

pas trop grosse / pas trop nécrosée

La moins mobile possible

(pelvis, cou, extremités),

rétropéritoine, péritoine, paroi thoracique

poumon

pas dans le foie (circulation bi-modale)

Pas dans l’os

Limites

• Mouvements (recalage, sortie de coupe)

• Représentativité de la Cible fonctionnelle ?

ASL

Arterial Spin Labeling

Irradiation de marquage

Plan de coupe

Spin Labeling

Spin labeling (traceur endogène)

Saturation

Artère afférente

Tissu

Délai

Coupe

Spin labeling (traceur endogène)

S0

S

Sans marquage Avec marquage

-

Perte de signal Flux sanguin

- Image de marquage Image de contrôle

Soustraction Intensité de signal # Perfusion

Spin Labeling Artériel

Spin Labeling Contrôle de l’efficacité d’un traitement antiangiogénique sur des métastase pulmonaires d’un cancer du rein

Echec thérapeutique Succès thérapeutique

Bazelaire C et al. Acad Radiol, 2005. 12(3): p. 347-57

VSI

vessel size imaging

I. Troprès et al. (2001) Magn Reson Med 45:397-408.

I. Troprès et al. (2003) Magn Reson Med

VSI Acquisition simultanées d’images pondérées en T2 et en T2*

• Contrast agent: Sinerem®

– Dextran coated iron particles ( = 20 nm)

– Intravascular long blood half-life

5 gradient echo images

1 spin echo image

before after IV injection

R2*

R2

Principe

R2* = ( B0) 0 4

3 BV

R2 = 0.694 (2 B0) 2/3 D1/3

0 VSI-2/3

0 • VSI = [ R

-2/3 f (R) dR]

-3/2

VSI = 0.42 ( )1/2( )3/2 D

B0 R2

R2*

VSI

R2

Gliome C6

before injection BV map VSI map

(n = 7) BV (%) VSI (µm)

Cortex 4.3 ± 0.3 4.5 ± 0.8

Striatum 2.5 ± 0.5 4.8 ± 0.7

Tumor border 4.0 ± 0.3 7.5 ± 0.6

Non-necrotic tumor 2.0 ± 0.7 20 ± 6.3

BOLD et Oxygénation

BOLD : Blood Oxygen Level Dependency

• La déoxyhémoglobine paramagnétique augmente la relaxivité transversale R2* de l’eau.

• BOLD est sensible à la pO2 dans les vx et dans les tissus contiguës.

• Le contraste en imagerie pondérée en susceptibilité est dépendant de :

– La perfusion tissulaire

– Le niveau d’oxygénation des globules rouges

– Des composantes tissulaires statiques: myoglobine, fibrose, ligaments (exemple adénome de la prostate, ligament suspenseur des seins…)

Quantification BOLD (exemple prostate)

• Sequence EG TR 100ms, TE variable

• Ln(STE)=Ln(S0) - R2*xTE

• Effets d’entrée de flux minimisés.

FLAIR (TR=7s, TI=2s, TE=80ms,

256 x 256 in plane resolution FOV

240 mm)

For the BOLD study multiple repeat echo-planar images

(TR=4s, TE=45ms, 900, 3.75 x

3.75 x 10 mm resolution)

Green through red = signal enhancement

purple through blue = signal loss.

Karen L Fink+, Zerrin Yetkin*, Roddy

McColl* and Ralph P. Mason*Departments

of +Neurology and *Radiology, University

of Texas Southwestern Medical Center,

Dallas,

IRM de diffusion

DWI

Mol Cancer Ther 2003;2:581-7

DWI et

efficacité

thérapeutique

Astrocytome traité par radiothérapie

Oligodendrogliome traité par radiothérapie

Imagerie de ciblage

de motifs membranaires

Ciblage de l’angiogénèse

(Integrins) Carcinome V2 (Lapin)

Ciblage Endothélial

Double marquage :

• Avidine couplée au

Liposome

• Couplage Avidine -

Ac Biotinylé

Sipkins et al. Nat Med 1998

Application :Ciblage de l’angiogénèse Carcinome V2 (Lapin)

Sipkins et al. Nat Med 1998

24 heures après

injection de

Liposome-Gd :

Rehaussement

Tumoral

« Spécifique »

Imagerie fonctionnelle des cancers

• Microcirculation

• Oxygénation

• Cellularité

• Rigidité

• Composition

• Motifs de surface

• Métabolisme

• Réactivité

Diffusion

PET-TDM

Spectroscopie

DCE IRM, CT, US VSI-T2/T2* IRM

BOLD RPE F-miso

IRM RPE TEP

IRM

Elastographie IRM, US

IRM

Imag ciblée, PdC IRM, US

TEP

Pharmaco-imagerie IRM,US

Imagerie de la réponse au traitement

• sélection des patients

• fenêtre idéale d’administration

• ajustement de la dose

• ajustement au cours du temps

INDIVIDUALISATION DE LA PRISE EN CHARGE

Non-antigenic

Non-proliferative

Growth Factor

Independent

Autocrine

Growth-loop

Metastatic

Tumor “stem-cell”

TUMOR HETEROGENEITY

Non Invasive Tool

Non-antigenic

Non-proliferative

Growth Factor

Independent

Autocrine

Growth-loop

Metastatic

Imagerie Pixel/Pixel et Hétérogénéité

« Histologie virtuelle in vivo»