Dapoxetina on demand nel trattamento …Premature ejaculation (PE) is the most frequent sexual...

January 2010 Volume 10 Number 1 Trends in Medicine 13

Review

Dapoxetina on demand nel trattamentodell’eiaculazione precoce

Aldo Franco De RoseClinica Urologica “Luciano Giuliani”Via Donato Somma 77/916167 Genova

Dapoxetine on demand for the treatment of premature ejaculation

SummaryPremature ejaculation (PE) is the most frequent sexual complaint. Its prevalence approaches 30% of theadult male population. Self-help remedies and psychotherapy continue to be widely used with modest resul-ts. Due to the role of the serotonin system in the pathophysiology of ejaculation, selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) have emerged during the last two decades as drugs capable of delaying ejaculation.Nevertheless none of them has been licensed for the treatment of PE due to their undesirable side effects inchronic administration. On this basis, a rapid-acting short half-life SSRI (dapoxetine) has been studied in theon-demand treatment of premature ejaculation. In double-blind, placebo-controlled trials, dapoxetine ad-ministered on demand (1-3 hours prior to intercourse) was seen to improve the intravaginal ejaculatorylatency time (IELT) and the perception of control over ejaculation (two pivotal endpoints in clinical trials).Dapoxetine appeared to be safe and did not interfere with other drugs used in sexual complaints, such asPDE-5 inhibitors. More trials are needed to quantify the real long-term impact of on-demand use of this drugon the quality of life of patients and their partners.

De Rose AF, Coppola L, Gentile V. Dapoxetine on demand for the treatment of premature ejaculation. Trends Med2010; 10(1):13-25.©2010 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:ejaculationprematureserotonininhibitor*dapoxetine

I l disturbo da eiaculazioneprecoce (Premature Ejacu-

lation -PE-) è stato descrittosin dall’antichità ma solo apartire dalla metà degli anni’40, è stato oggetto di studi cli-nici1,2. Fino ad allora venivaconsiderato solo un “aspettoprivato” della vita sessualemaschile e per questo relega-to ad un ruolo secondario neitrattati di medicina. La dimen-sione privata del disturbo ècomprovata dal fatto che finoall’indagine di Masters e John-son (1970) non esisteva nep-pure una definizione di eiacu-lazione precoce, ed ancoraoggi non vi è univocità3-7. Ne-gli ultimi decenni, in conco-mitanza con i movimenti diemancipazione sessuale, la PEè divenuta prima un “proble-ma soggettivo”, poi di coppiae successivamente ha acquisi-

to dignità clinica, sino a dive-nire un capitolo importantedell’Andrologia (approccioprevalentemente funzionale) edella Sessuologia Clinica (ap-proccio prevalentemente psi-cologico).Una prova ulteriore di quan-to il disturbo sia stato orfanodi attenzioni scientifiche è cheancora oggi le sue basi fisio-patologiche non sono total-mente note e la patogenesirimbalza da cause organiche afattori psicologici, con pre-ponderanza delle prime o deisecondi in funzione del tera-peuta. Fortunatamente, glistudi di fisiopatologia condottinelle ultime due decadi han-no delucidato alcuni aspettineurofisiologici con la possi-bilità, per la prima volta, di in-terventi concreti su base far-macologica8,9.

Aldo Franco De Rose1,Lamberto Coppola2, VincenzoGentile3

1Clinica Urologica “Luciano Giuliani”Genova2Centro Medico Biologico TECNOMED,Nardò (LE)3Dipartimento di Urologia “U. Bracci”,Università La Sapienza, Roma

14 Trends in Medicine January 2010 Volume 10 Number 1

A.F. De Rose, L. Coppola, V. Gentile

Definire la PE

Per quantificare la prevalenzadel disturbo nella popolazio-ne generale è necessario defi-nire in modo univoco cosadebba intendersi per eiacula-zione precoce. Sino al 2008,quando è stata introdotta ladefinizione ISSM (Internatio-nal Society for Sexual Medici-ne) di eiaculazione precoce, ledefinizioni erano di tipo so-stanzialmente qualitativo, nondefinivano cioè un valore so-glia per la precocità, in questodocumento tale valore è statofissato come <1 minuto7.Il disturbo può essere defini-to come primario (lifelong) osecondario (acquired), ovveroacquisito in un qualche mo-mento della vita adulta in unsoggetto sino a quel momen-to “normale”. Le definizionidi PE attualmente disponibili

Fonte (anno) Definizione

ICSED-II (2003)5 Eiaculazione più rapida di quanto desiderato con stimolazione minima,prima o immediatamente dopo la penetrazione, che generi insoddisfa-zione e stress e sfugga ad un adeguato controllo volontario da partedel soggetto.

DSM IV (2000)4 Eiaculazione che, pur con stimolazione minima prima della penetra-zione, avvenga sempre o spesso più rapidamente di quanto desiderato,prima durante o immediatamente dopo la penetrazione, con marcatodisagio interpersonale e stress.

AUA (2004)6 Eiaculazione che avviene troppo presto rispetto a quanto desiderato,sia prima che immediatamente dopo la penetrazione, e che sia fontedi stress ed insoddisfazione per uno o entrambi i partner.

ISSM (2008)7 Eiaculazione che avviene sempre o quasi sempre entro 1 minutodalla penetrazione vaginale; il soggetto è inoltre incapace di ritardarel’eiaculazione in tutte o quasi tutte le penetrazioni, con conseguentestress psicologico come disagio, nervosismo, frustrazione e/oevitamento del rapporto sessuale.

Legenda: DSM IV-TR=Diagnostic and Statistic Manual of mental disorders 4th Edition-Text Revision;ICSED-II= Second Internatinal Consulatation on Sexual ed Erectile Dysfunction; AUA=AmericanUrological Association; ISSM= International Society for Sexual Medicine.

Tabella 1. Definizioni di eiaculazione precoce in vari documenti di consenso: in corsivo sono evidenziatele varie componenti (cliniche, psicologiche e relazionali) che concorrono a formare il profilo del pazienteaffetto da PE.

Il disturbo da eiaculazioneprecoce è frequente in tut-te le fasce di età ed impat-ta psicologicamente sia ilsoggetto colpito sia la cop-pia.

sono quattro, ma quella mag-giormente adottata sino adoggi negli studi clinici è la de-finizione contenuta nel DSMIV-TR, disponibile sin dal 2004(tabella 1). Nonostante talunedifferenze tutte queste defini-zioni presentano alcuni aspet-ti comuni: 1) mancanza dicontrollo sul riflesso eiacula-torio; 2) eccessiva rapidità del-l’eiaculazione rispetto a quan-to desiderato 3) stress psicolo-gico per uno o entrambi i part-ner; 4) insoddisfazione per ilrapporto sessuale.

IELT e controllodell’eiaculazione

Per quantificare i tempi di eia-culazione normale e patologi-ca, Waldinger e collaboratorihanno proposto l’uso di uncronometro manuale, inmodo da misurare il tempo

che intercorre dall’inizio del-la penetrazione all’eiaculazio-ne: questo intervallo è defini-to tempo di latenza intravagi-nale (Intravaginal EjaculatoryLatency Time -IELT-)10. Lamisura dello IELT è stata uti-lizzata per la prima volta intrial con inibitori selettivi del-la ricaptazione della serotoni-na (Selective Serotonin Reup-take Inhibitor -SSRI-) in pa-zienti con PE lifelong e IELT<1 minuto11,12. In questi ed inaltri studi lo IELT è risultatouna misura oggettiva e ripro-ducibile, anche se di comples-



sa esecuzione, della precocitàeiaculatoria. Sulla base di rile-vamenti epidemiologici e cli-nici effettuati dallo stessoWaldinger, e successivamenteda altri Autori, lo IELT èmediamente <1.0 minuto neisoggetti con PE e pari a circa3-6 minuti nei controlli senzaPE (figura 1B). Inoltre, con loIELT è possibile classificareanche la gravità del disturbo,come molto severo se il T<1minuto e moderato se T com-preso fra 1 e 2 minuti.La PE è però una condizionemultifattoriale di cui lo IELTè solo una delle componentiche, se utilizzata da sola, non èesaustiva della gravità del vis-suto psicologico. Un altro pa-rametro rilevante è la percezio-ne di controllo sull’eiaculazio-ne. Il controllo sull’eiaculazio-ne assume grande importanzasia perchè il tempo di latenza(IELT) è diversamente perce-pito dai vari soggetti, sia per-chè le due curve hanno aree disovrapposizione, mentre tuttilamentano la mancanza di con-trollo come un forte limite aduna performance accettabile.La presenza di aree di sovrap-posizione fra pazienti PE e con-

trolli evidenzia che lo stessoIELT è ritenuto soddisfacenteper alcuni ma non per altri13,14.Il ruolo fondamentale del con-trollo nel definire la gravitàdella PE è stato confermatorecentemente da Shabsigh, cheha anche dimostrato come unmigliorato controllo influenzidirettamente anche altri para-metri della PE, come l’autosti-ma e la soddisfazione per ilrapporto sessuale15.

Dimensioni del proble-ma

E evidente che se la misuradello IELT con un timer èproponibile negli studi clini-ci, in cui un ridotto campionedi coppie accetta di compiere

tale misurazione, essa non èpraticabile in studi epidemio-logici, nei quali la misurazio-ne coinvolge migliaia di cop-pie. In questi casi è più maneg-gevole la somministrazione diquestionari appositamente ela-borati. Un’indagine di questotipo è stata condotta negliUSA su un campione di 1.158maschi eterosessuali adulti, cuiera stata posta la domanda seritenevano di essere affetti daPE definita secondo lo stan-dard DSM-IV-TR; il questio-nario conteneva inoltre nume-rose altre domande circa gliaspetti psicologici del distur-bo13. Lo studio ha evidenzia-to che quasi un terzo degli in-tervistati era affetto da PE, macon impatto psicologico assai

Figura 1. Valutazione del tempo di latenza intravaginale (IELT) in una popolazione (n=110) affetta da PElifelong definita secondo i criteri DSM-IV-TR (A). L’area sotto la gobba della curva (IELT <1 minuto)include oltre il 90% dei soggetti, mentre l’80% eiacula entro 30 secondi. Questi dati sono stati confermatida altri studi comparativi con popolazioni di controllo senza PE, evidenziando una sovrapposizione fra ledue curve (B). (Dati da Waldinger 199816 e Patrick 200513).

Disturbo Frequenza (%)

Eiaculazione precoce

-si 32.6

-no 67.4

Impatto psicologico

-E’ un problema poco o per nulla rilevante 49

-E’ un problema rilevante 51

Tabella 2. Prevalenza ed impatto psicologico del disturbo daeiaculazione precoce. (Dati da Patrick DL et al 200513).

30

20

10

00 20 40 60 80 100 120 140 160 180

IELT (s)

Pazie

nti (

n°)

20

16

12

8

4

0

Pazie

nti (

%)

0 4 8 12 16 20 24

IELT (min)

PE

Non PE

A B80%

90%



diverso (tabella 2). La richie-sta di cure è risultata associatanon solo alla brevità delloIELT, quanto alla percezionesoggettiva di incapacità di con-trollo dell’eiaculazione o di ina-deguatezza nei confronti dellapartner, due fattori che assumo-no quindi un ruolo cruciale nelprofilo clinico del disturbo.Questi dati suggeriscono chesu una popolazione adulta di100 maschi il disturbo è pre-sente in circa un terzo dei sog-getti; di questi solo la metà (16individui) ritiene che il distur-bo sia un problema da risolve-re assolutamente. La discrepan-za fra grande disagio psicolo-gico e richiesta di cura risiedeappunto nel modo di vivere ildisturbo da parte del soggettoe/o della coppia. Sotto il pro-filo quantitativo questi daticonfermano precedenti studi

sui disturbi della sfera sessua-le che mostrano tassi di pre-valenza simili nella popolazio-ne adulta, con sostanzialeomogeneità fra le diverse fa-sce di età (25-35%) e con bas-so tasso di remissione una vol-ta che il problema si è manife-stato (figura 2A).Nel più recente studio PEPA(PE Prevalence and Attitude)condotto su un campione(n=12.133) di maschi adulti(18-70 anni) in USA, Germa-nia ed Italia (figura 2B) è stataconfermata una prevalenzamedia pari al 22.7% con pic-cole variazioni fra le tre po-polazioni studiate17. Sulla basedi questi rilevamenti e di stu-di comparativi con altre pato-logie della sfera sessuale, l’eia-culazione precoce risulta esse-re il disturbo sessuale di granlunga prevalente.

Diagnosi e interazionedella PE con altridisturbi sessuali

La diagnosi di eiaculazioneprecoce è semplice e si basa sulcolloquio con il paziente edeventualmente con la part-ner. Come suggerito dalleLine Guida AUA, non è ne-

cessario alcun esame obietti-vo se non per escludere pato-logie concomitanti o favoren-ti, come la disfunzione eret-tile (DE) o una sindrome pro-statica cronica. Dati utili perla valutazione diagnostica e lascelta della terapia sono: 1) ladurata (congenito o acquisi-to) e la frequenza del distur-bo; 2) se esso è presente soloin alcuni casi e/o con una cer-ta partner; 3) se il soggettopresenta disturbi concomi-tanti ed assume farmaci chepossano interferire con il ri-flesso eiaculatorio; 4) l’impat-to sulla qualità di vita, sogget-tiva e di coppia. In figura 3 èriportato un questionario diautovalutazione, con scorecompreso fra 0 e 20, di sem-plice compilazione, che con-sente non solo di porre dia-gnosi di PE (score ≥11) maanche di valutare l’atteggia-mento psicologico nei con-fronti della malattia. Posta di-sgnosi di PE è però necessa-rio fare valutazioni cliniche dicarattere più generale sullabase delle quali impostare laterapia. Di seguito riportiamouna proposta di algoritmodiagnostico-terapeutico ela-borato sulla base dei dati at-

Figura 2. Stratificazione per fascia di età del disturbo da eiaculazione precoce (A). In (B) prevalenzaregistrata in vari Paesi. (Dati da Laumann EO 199918 e Porst H 200717).

35

30

25

20

Pazie

nti (

%)

18-29 30-39 40-49 50-59

Età (anni)

A

USA Germania Italia Globale

25

20

15

10

5

0

B

Pazie

nti (

%)

La PE si presenta come unapatologia multicomponen-te dove ad un ridotto IELTsi affiancano l’inadeguatocontrollo sull’eiaculazione,il disagio psicologico e lascarsa soddisfazione ses-suale.



Figura 3. Eiaculazione precoce: questionario di autovalutazione. (Dati da Symonds 200714 ewww.prolutssh.com20).

tualmente disponibili in let-teratura circa la patogenesi, lemodalità di presentazione,l’impatto psicologico e le pos-sibili opzioni terapeutiche (fi-gura 4). Inoltre, molto utileai fini del monitoraggio neltempo è ricostruire il PEP delpaziente (Premature Ejacula-tion Profile), in modo da va-lutare quanto sia importanteper il soggetto ciascuna delle4 principali problematiche as-sociate dell’eiaculazione pre-coce, i cosiddetti Patients Re-ported Outcomes (PROs): 1)controllo sull’eiaculazione; 2)soddisfazione per il rapportosessuale; 3) disagio personale;4) disagio con la partner13,14,19.La valutazione dei PROs èeseguita attraverso l’uso di unquestionario a 4 items, conpunteggio per ciascuna do-manda da 0 a 4, con 0 (pro-blema massimo) e 4 (nessun

Figura 4. Proposta di un algoritmo per la gestione ottimale del pa-ziente con eiaculazione precoce. (Adattata ed aggiornata daMcMahon 200521 e Morales 200722).

Paziente conprobabile PE

Valutazione (soggettiva/coppia)

• Questionario autovalutazione (figura 3)• IELT• Storia psicosociale• Storia clinica• Esame fisico

Presenti DE o altrecondizioni associate?

Trattare causaprimaria

Acquired Lifelong

SI NOTrattamento

• Dapoxetina• SSRI* ±• Terapia comportamentale ±• Counselling di coppia*Non approvati per l’eiaculazione precoce



Figura 5. Eiaculazione precoce: questionario di monitoraggio e valutazione del trattamento (Patient-reported Global Impression of change). (Da Patrick et al 200513, Giuliano et al 200819 e Patrick et al200923).

PROs

Controllo Come è stato il suo controllo sull’eiaculazionedurante il rapporto sessuale?

Quanto grande è il disagio a causadell’eiaculazione precoce durante il rapportosessuale?

Quanta è stata la sua soddisfazione peril rapporto sessuale?

Quanto grande è il disagio che l’eiaculazioneprecoce le procura con la sua partner?

q 0 Molto scarso

q 1 Scarso

q 2 Discreto

q 3 Buono

q 4 Molto buono

q 0 Estremamente

q 1 Molto

q 2 Moderatamente

q 3 Lievemente

q 4 Per nulla

Disagio personale

Soddisfazione per il rapporto

Disagio con la partner

q 0 Molto scarsa

q 1 Scarsa

q 2 Discreta

q 3 Buona

q 4 Molto buona

q 0 Estremamente

q 1 Molto

q 2 Moderatamente

q 3 Lievemente

q 4 Per nulla

PGI

Variazione della PE Rispetto all’inizio dello studio leidescriverebbe oggi la sua condizionecome...

q -3 Assai peggiorata

q -2 Peggiorata

q -1 Leggermente peggiorata

q 0 Nessuna variazione

q 1 Un po’ meglio

q 2 Meglio

q 3 Molto meglio

problema) (figura 5). Utilizza-to negli studi clinici è in real-tà di semplice compilazione epotrebbe anche essere usatonella consulenza ambulatoria-le fornendo un follow-up ac-curato della risposta al tratta-mento. Recentemente il suouso è stato validato su un va-sto campione23. La risposta è

misurabile anche con un que-stionario a domanda singola(PGI) con 7 possibilità di ri-sposta (figura 5).

Impatto sulla qualità divita

L’impatto psicologico dellaPE è in alcune coppie deva-stante. Il disturbo determina

insicurezza e riduzione del-l’autostima nella metà dei sog-getti e ciò induce ansia antici-patoria, che compromette ul-teriormente il controllo sul-l’eiaculazione con comporta-menti di evitamento del rap-porto sessuale. Lo stato ansio-so può in questi casi alterarel’erezione, mimando un di-



sturbo erettile. Quando i duedisturbi coesistono, sulla basedelle linee guida AUA, la DEva trattata prima6. Se diagno-sticate patologie favorenti inun paziente con forma acqui-red, queste dovranno essere ri-mosse prima di iniziare qua-lunque piano terapeutico perla PE24.Nelle coppie in formazione lapresenza di PE può essere unabarriera importante alla co-struzione di un rapporto ma-turo e durevole poiché, diver-samente da altri disturbi dellasfera sessuale, l’eiaculazioneprecoce non induce empatianella partner, che solo nellametà dei casi raggiunge l’orga-smo e solo per il 38% si dichia-ra soddisfatta della propriavita sessuale13. Esistono casidocumentati nei quali la PE hacontribuito al fallimento delrapporto sia nella fase di co-struzione sia successivamen-te25,26. Inoltre, in presenza diquesti traumi raramente si cer-ca una nuova compagna, evi-tando relazioni stabili e dura-ture.

Alterazioninell’eiaculazioneprecoce

Allo stato attuale delle acqui-sizioni i meccanismi alla basedel riflesso eiaculatorio e lerelative alterazioni sono soloin parte note. Per comprende-re le principali alterazioni sot-tese al disturbo è utile esami-nare le fasi della curva eccita-toria maschile (figura 6). Lequattro fasi della risposta ses-suale (erezione, mantenimen-to, eiaculazione, detumescen-za) sembrerebbero coinvolge-re prima l’attivazione di cir-cuiti periferici (recettori sen-soriali penieni e vie afferenti),poi aree sensoriali talamiche e

corticali (area mediale preop-tica, nuclei paraventricolari,nuclei paragigantocellulari,corteccia frontale), dove i se-gnali sono processati ed inte-grati, quindi le vie efferenti dicomando del riflesso eiacula-torio27-29. La maggior partedelle aree coinvolte nei proces-si di generazione e trasmissio-ne dei segnali nervosi sono aprevalente mediazione seroto-ninergica, e ciò spiega l’impat-to dei farmaci attivi sul siste-ma della serotonina nel con-trollo del riflesso eiaculatorio.L’eiaculazione vera e propriaè un processo coordinato dinotevole complessità, che ini-zia con la contrazione ritmi-ca della muscolatura lisciadelle vescicole seminali e deideferenti, segue deposizionedel fluido seminale nell’ure-tra posteriore e successivacontrazione del collo vescica-le per prevenire il flusso re-

Figura 6. Risposta sessuale nel maschio sano (curva verde) e nelpaziente affetto da PE (curva rossa). La curva tratteggiata rappresen-ta la risposta nei soggetti trattati con triciclici (TCA) o SSRI alle stessedosi utilizzate per il disturbo depressivo, mentre quella a puntini rap-presenta la risposta mediamente osservata (IELT ~3.8 min) doposomministrazione di dapoxetina on demand ed è quella che si avvi-cina maggiormente alla risposta fisiologica. (Dati da Kim 199830,Waldinger 200431).

100

00 2 4 6 8 Tempo (min)

Eccitazio

ne (

%)

Rispostaprecoce Risposta fisiologica

SSRI/TCA

DPX

trogrado; dopo questa fase siha l’apertura dello sfintere ure-trale esterno con espulsionepulsatile del contenuto uretra-le. Questi aspetti sono statistudiati in vari modelli animalicon complesse tecniche en-dourologiche32-35. Nel sogget-to con PE l’analisi delle curvedi figura 6 evidenzia alterazio-ni a carico delle prime due fasi,con un’impennata più rapidadella fase eccitatoria iniziale edun plateau più breve primadell’eiaculazione.

Ruolo della serotoninanella PE

Benché siano coinvolti nume-rosi neurotrasmettitori ed or-moni (dopamina, acido γ-ami-nobutirrico, noradrenalina edossitocina), il ruolo della se-rotonina sembra preminentenella corretta modulazionedei segnali a livello centra-le36,37. Sulla base di studi con-



dotti su modelli animali e sul-l’uomo, è stato ipotizzato chel’accorciamento della rispostaeiaculatoria sia mediato daridotta sensibilità della subu-nità 2c del recettore per laserotonina (5-HT2c), piutto-sto che da esagerata rispostadella subunità 1a dello stessorecettore (5-HT1a), o in alter-nativa dall’alterazione di en-trambi i siti recettoriali. Que-ste varianti, geneticamentetrasmesse, renderebbero piùbassa la soglia eiaculatoria38.La componente genetica è sta-ta recentemente confermatain soggetti con mutazioni delgene che codifica per la pro-teina di membrana prepostaal reuptake della serotonina(genotipo LL), nei quali loIELT si riduce sensibilmenterispetto ai soggetti con geno-tipo SS o SL (IELT normaleo poco alterato), e ciò è statoosservato in diverse etnie39,40.Il coinvolgimento crucialedella serotonina nella trasmis-sione del segnale è avallatodall’osservazione trentennaleche il trattamento con i vec-chi antidepressivi (imiprami-na, clomipramina) o con inuovi SSRI (fluoxetina, ser-tralina, etc) che incrementa-no il tono serotoninergico,rallentano il riflesso eiacula-torio41,42.

Il trattamento ideale

Il farmaco ideale dovrebbesoddisfare tutti i requisiti chedefiniscono il disturbo da PE,ovvero:1. aumentare lo IELT;2. aumentare il controllo vo-

lontario;3. ridurre il disagio psicologico;4. aumentare la soddisfazione

sessuale;5. essere maneggevole nell’as-

sunzione e ben tollerato.

Figura 7. Assorbimento ed eliminazione di dapoxetina alle dositerapeutiche (A). Si noti la sovrapponibilità della curva relativa alladose singola rispetto alle dosi multiple. In (B) comparazione dellacinetica di dapoxetina (60 mg) con paroxetina (40 mg) e sertralina(100 mg). (Dati da Andersson KE et al 200648).

1000

800

600

400

200

0

60 mg (dose singola)

60 mg (x 5 gg)

Concentr

azio

ne (

ng/m

L)

0 2 4 6 8 10 12

Ore dalla somministrazione

100

80

60

40

20

0

Concentr

azio

ne d

i pic

co

(% m

assim

a)

0 4 8 12 16 20 24

Ore dalla somministrazione

Dapoxetina 60 mg

Sertralina 100 mg

Paroxetina 40 mg

A

B

Inoltre, questi obiettivi do-vrebbero essere raggiunti (pos-sibilmente) con: 1) una soladose ad esordio relativamentebreve (1-3 ore) e coperturatemporale adeguata; 2) rapidaclearance (poche ore): 3) assen-za di tachifilassi recettoriale epredisposizione ad una nuovaassunzione al bisogno.

Limiti degli SSRI tradizio-nali nella PE

Data la natura della malattiala correzione del complessomeccanismo neurofisiologicoalla base del riflesso eiaculato-rio non dovrebbe essere otte-nuta con una terapia cronica,

come si è fatto sin dai primianni ’90 con farmaci che in-crementano lentamente (alme-no 3 settimane) le concentra-zioni intrasinaptiche di sero-tonina, (TCA e SSRI) a causadei numerosi eventi avversinell’uso cronico di questemolecole.Benché sia i TCA che gli SSRIabbiano dimostrato di au-mentare lo IELT, il loro usopresenta limitazioni oggetti-ve43. La clomipramina è or-mai utilizzata con parsimoniaanche nella depressione mag-giore per i suoi effetti avver-si, numerosi ed importanti,ivi compreso un aumentato



rischio di diabete mellito44.Per gli SSRI l’incremento deivalori pressori osservato nel-l’uso cronico costituisce unlimite oggettivo nei pazienticon aumentato rischio cardio-vascolare45,46. Inoltre pochitrial, condotti in modo spo-radico (off label) e con cam-pioni esigui, hanno dimostra-to che per ottenere risultatiapprezzabili sono necessarimolti giorni per raggiungerelo steady state e quando talecondizione è raggiunta com-paiono tutti gli effetti avversitipici di questa classe: inson-nia, ipereccitazione, iperidro-si, nausea, vomito, diarrea/stipsi e riduzione della libido,fino alla disfunzione erettile .Sono inoltre frequente i casidi consistente aumento delpeso corporeo43,47. Se tali ef-fetti indesiderati possono es-sere compensati dai beneficiin pazienti con disturbo de-pressivo maggiore (rischio divita), il loro peso è giudicatosproporzionato nella PE e,per tali motivi, non sono maistati autorizzati in questa pa-tologia.

Dapoxetina

Dapoxetina è un inibitore se-lettivo del trasporto della se-rotonina ma diverge profon-damente dagli SSRI conven-zionali per struttura chimica(nessun residuo alogenato) ecaratteristiche farmacocineti-che (rapide concentrazioni dipicco e rapida clearance rena-le). Sotto l’aspetto terapeuti-co essa soddisfa i più impor-tanti requisiti per la gestioneottimale del paziente PE. Lepeculiarità del farmaco, che lorendono realmente innovati-vo, sono correlate al rapido as-sorbimento della molecola,alla pronta attivazione dei re-cettori bersaglio ed alla suarapida clearance, che si com-pleta nell’arco di 12-24 ore (fi-gura 7).

Effetti di dapoxetina sultempo di latenza (IELT)

Le peculiari caratteristiche far-macologiche evidenziate in fi-gura 7 suggeriscono che dapo-xetina possiede molte dellecaratteristiche del farmacoideale per la PE. Questa im-

pressione è in effetti suffraga-ta dagli studi clinici che han-no fornito eccellenti risultatisui vari end-point, inclusiIELT, capacità di controllo esoddisfazione psicologica.Dopo gli studi di dose-findingche hanno individuato in 30 e60 mg on demad il dosaggio ot-timale, sono stati condotti varitrial volti a verificare l’impat-to del trattamento sugli obiet-tivi prima menzionati. In untrial di registrazione, 2.614maschi adulti con diagnosi diPE secondo il DSM IV-TR(IELT medio 0.9 minuti) fu-rono randomizzati a ricevereplacebo (n=870), dapoxetina30 mg (n=874) o dapoxetina60 mg (n=870) on demand (1-3 ore prima del rapporto) perla durata di 12 settimane, alfine di verificare la risposta siaalla prima sia alle successivedosi49. End-point primariodello studio era lo IELT e glieffetti sono apparsi ampi e si-gnificativi (figura 8).La somministrazione di dapo-xetina on demand ha triplica-to il tempo di latenza rispettoai valori basali già alla doseminima (30 mg), arrivandoquasi a quadruplicare questoparametro alla dose di 60 mge con un guadagno al netto del-l’effetto placebo superioreall’80%. Se si esamina la curvadi figura 1B, si può rilevare cheoltre il 50% dei soggetti “sani”ha uno IELT compreso fra 2.5e 5 minuti: ciò significa che iltrattamento con dapoxetina ha

Figura 8. Effetti del trattamento con dapoxetina sul tempo di latenzaintravaginale. (Dati da Pryor et al 200649).

4

3

2

1

0Placebo Dapoxetina

30 mgDapoxetina

60 mg

IELT

(m

in)

Basale

∆=+83%

Dapoxetina on demand(~2 ore prima) è rapida-mente assorbita ed effica-ce, con effetto perduranteper le successive 4-6 ore edeliminazione renale com-pleta entro le successive12-24 ore.



Dapoxetina migliora tuttele componenti della PE:IELT, controllo, frustrazionee difficoltà relazionali.

sostanzialmente normalizzatoil parametro oggettivo dellamalattia, avvicinando la curvadei pazienti PE a quella dei sog-getti non PE (figura 6). Inol-tre, in questo trial i risultati ot-tenuti con la prima dose sisono mantenuti per tutta ladurata dello studio, eviden-ziando come ciascuna assun-zione on demand sia indipen-dente dalle altre sotto il profi-lo farmacologico, senza effet-ti da accumulo o di riduzionedella risposta.

Effetti di dapoxetinasull’autocontrollo

Dapoxetina è in grado di mi-gliorare la capacità di autocon-trollo, un’importante fonte difrustrazione per il pazientePE. Gli effetti di dapoxetinasono in questo contesto sia ditipo diretto, ovvero correlatialle proprietà farmacodinami-che di dapoxetina, sia di tipoindiretto e cioè correlati allacrescente consapevolezza delsoggetto di essere in grado dicontrollare l’eiaculazione,consapevolezza che si autorin-

forza con la ripetizione diesperienze positive. In figura9A si nota come circa il 40%dei pazienti che hanno assun-to dapoxetina riferisca un con-trollo buono o molto buonodell’eiaculazione15.Questi dati sono stati ottenu-ti da Kaufman su una popola-zione di 1.238 adulti con dia-gnosi di PE (DSM IV-TR) per-sistente da almeno 6 mesi etrattati per 9 settimane con tredistinte schedule: dapoxetina60 mg u.i.d. vs placebo on de-mand; dapoxetina 60 mg ondemand vs placebo u.i.d.; pla-cebo u.i.d. vs placebo on de-mand15. Al momento, lo stu-dio riporta solo i risultati delbraccio dapoxetina on de-mand verso placebo, mentrequelli relativi al braccio dapo-xetina 60 mg u.i.d, sono attesia breve. Risultati altrettantopositivi sono stati ottenutianche sulla soddisfazione ses-suale (figura 9B) e sull’end-point combinato costituito dalcontrollo più distress sogget-tivo (figura 9C).E’ utile ricordare che gli effet-

Figura 9. Effetti di dapoxetina 60 mg on demand sul controllo dell’eiaculazione (A), sulla soddisfazionesessuale (B) o sull’end point integrato costituito da controllo più stress soggettivo al termine del trial (C).(Dati da Kaufman JM et al. 200915).

40

30

20

10

0

Soggett

i (%

)

60

50

40

30

20

10

0

Soggett

i (%

)

50

40

30

20

10

0

Soggett

i (%

)

Legenda: B=basale; F=finale; PLA=placebo; DPX=dapoxetina

B F B FPLA DPX

60 mg

B F B FPLA DPX

60 mg

PLA DPX60 mg

Controllo dell’eiaculazionemolto buono

buono

Soddisfazione sessualemolto buona

buona

A B C

ti sul controllo sono stati os-servati sin dalle prime assun-zioni, laddove interventi psi-cologico-comportamentali(start/stop, squeezing, etc)condotti sin dalla metà deglianni ’70 avevano impiegato di-verse settimane prima di rag-giungere un certo controllo,comunque più modesto e suun numero minore di sogget-ti; inoltre, i risultati così con-seguiti sono stati raramentemantenuti per più di due annise il soggetto non era sottopo-sto a training costante50.

Dapoxetina susoddisfazione sessuale efrustrazione

Come sopra riportato, la per-cezione di una buona perfor-mance sessuale origina sia daldato oggettivo, lo IELT, siadalla consapevolezza di posse-dere un buon controllo sul ri-

Controllo + stress



flesso eiaculatorio, tanto èvero che questi due PROssono i driver più forti nellaricerca di cure da parte delpaziente PE51. Un ruolo cru-ciale è svolto anche dalla sod-disfazione sessuale e dal disa-gio soggettivo che il disturboinduce, sicché migliorare que-ste due componenti significamigliorare complessivamentela malattia. I risultati del trialdi Kaufman prima citato di-mostrano che dapoxetina mi-

gliora tutte le componenti deldisturbo, inclusa la frustrazio-ne e le difficoltà relazionaliPE-associate (figura 10).

Dapoxetina: comodità,sicurezza e tollerabilità

Il profilo di sicurezza e latollerabilità della molecola, dasola o in associazione ad altrifarmaci potenzialmente utiliz-zabili nel paziente PE, sonostati oggetto di opportune in-dagini. Trattandosi di una pa-

tologia che affligge tutte le fa-sce di età, è stato in primo luo-go valutato se l’assorbimento,la distribuzione e l’eliminazio-ne di dapoxetina siano influen-zate dall’età, non rilevandosi intal senso alcuna differenza si-gnificativa fra soggetti giovanied anziani, così come nessunainfluenza si rileva se l’assunzio-ne avviene in concomitanzacon un pasto grasso52.

Interferenze farmacologiche

Poichè fra i pazienti con PEpuò coesistere il disturbo eret-tile, è stata testata l’eventualeinterferenza con inibitori del-la PDE-5: la farmacocineticadi dapoxetina non è stata in-fluenzata dall’assunzione di si-ldenafil o tadalafil ai dosaggiapprovati per la disfunzioneerettile (figura 11).

Reazioni avverseGli effetti avversi di dapoxe-tina sono quelli tipici di tutti ifarmaci ad azione serotoniner-gica, ma con ridotta frequenzae gravità sia per le caratteristi-che intrinseche della molecolasia per la diversa modalità diassunzione (al bisogno vs cro-nica). Nello studio di Pryorprecedentemente citato, lasomministrazione della com-pressa da 30 mg ha determina-to nausea nel 8.7% dei sogget-ti, seguita da cefalea (5.9%),nervosismo (<4%) ed altri ef-fetti minori per frequenza edintensità. L’incidenza è risulta-ta dose-dipendente. Comples-sivamente quindi l’assunzioneon demand di dapoxetina si di-mostra comoda per il pazien-te, con pochi effetti avversi edi entità modesta.

Conclusioni

L’eiaculazione precoce è unacondizione ad elevata preva-

Figura 11. Assenza di interazioni fra dapoxetina (60 mg) ed etanolo(0.5 g/Kg) e sidenafil (100 mg) o tadalafil (20 mg). (Dati da Modi NB200653 e Dresser MJ 200654).

500

400

300

200

100

0

Dapoxetina 60 mg

Dapoxetina 60 mg + placebo

Dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg

Dapoxetina 60 mg + sildenafil 100 mg

0 2 4 6 8 10 12

Tempo dalla somministrazione (ore)

Concentr

azio

ne d

i dapoxetina

(ng/m

L)

Figura 10. Frustrazione (A) e difficoltà interpersonali (B) dopo trat-tamento con dapoxetina. La quota di pazienti “poco frustrati” o con“poche difficoltà interpersonali” al basale è molto bassa. Dopo trat-tamento la quota di soggetti con poco o completamente liberi dalproblema è aumentata sensibilmente. (Dati da Kaufman JM et al200915).

60

50

40

30

20

10

0

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Frustrazioneper niente

poco

Difficoltà interpersonaliper niente

poco

Basale End-point Basale End-point

Soggett

i (%

)

Soggett

i (%

)

A B



lenza nella popolazione ma-schile di ogni fascia di età. I casinoti costituiscono la punta diun iceberg la cui base contamolti milioni di persone poten-zialmente accessibili con untrattamento on demand che sidimostrasse realmente efficace.La disponibilità di un farmacoattivo al bisogno renderà visi-bile quella importante quota di

pazienti che, sino ad oggi, nonhanno chiesto assistenza nellaconsapevolezza di non vedereesaudite le proprie aspettative.Dapoxetina si presenta comel’unico farmaco approvato perla PE, con un profilo assai si-mile al trattamento ideale, persemplicità di utilizzo, assenzadi effetti avversi legati all’usocronico e risposta certa e pre-

vedibile nella grande maggio-ranza dei trattati. I beneficidell’uso a lungo termine po-trebbero andare oltre quantoatteso sulla base della rispostadopo poche assunzioni, graziealla maggiore consapevolezzadi possedere un maggior con-trollo sull’eiaculazione, in uncircuito virtuoso di rinforzopositivo.

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