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Transplantation d’organes prélevés sur des donneurs décédés après arrêt cardiaqueCoordinateur : B. Barrou

Tableau. Classification de Maastricht : classification des donneurs décédés après arrêt cardiaque (selon G. Kootstra et al. [3]).

Catégorie I Patient en arrêt cardiaque lors de l’arrivée des secours

Catégorie II Arrêt cardiaque en présence des secours et échec de réanimation

Catégorie III Arrêt de soins

Catégorie IV Arrêt cardiaque chez un patient en mort encéphalique

Transplantation pulmonaire à partir de donneurs décédés après arrêt cardiaqueLung transplantation from non-heart-beating donors

● D. Van Raemdonck*, G.M. Verleden**

* Division de chirurgie thoracique, univer­sité catho lique de Louvain et département de chirurgie thoracique, hôpital universitaire Gasthuisberg, Louvain, Belgique.

** Division de pneumologie, université catho­lique de Louvain et département de pneumo­logie, hôpital universitaire Gasthuisberg, Louvain, Belgique.

L a transplantation pulmonaire est limitée par le nombre de donneurs décédés de mort encéphalique

(DDME) satisfaisant aux critères habi-tuels. Différentes stratégies ont été appliquées pour augmenter le nombre de donneurs potentiels. Certains centres se sont lancés dans l’utilisation des poumons provenant de donneurs en arrêt circulatoire, encore appelés donneurs à cœur non battant (1) ou donneurs décédés

après arrêt cardiaque (DDAC) [2]. Parce que la plupart des patients décèdent d’un arrêt cardiaque, l’utilisation d’organes provenant de DDAC pourrait permettre de répondre entièrement à la demande.

Lors du premier International workshop on NHBD’s, organisé par G. Kootstra et al. à Maastricht (30 et 31 mars 1995), 4 catégories de donneurs ont été indi-vidualisées (3). Les catégories I (décès à l’arrivée) et II (échec de réanimation) correspondent aux donneurs “incon-trôlés”. Les catégories III (attente de l’arrêt cardiaque après arrêt des soins) et IV (arrêt cardiaque chez un patient en mort encéphalique) correspondent aux donneurs dits “contrôlés” (tableau).

La première transplantation pulmonaire, réalisée par J. Hardy en 1963 (4), l’a été à partir d’un DDAC après infarctus du myocarde. À cette époque, le recours au DDAC était une nécessité, car le concept de mort cérébrale n’était pas encore établi légalement. Dès que celui-ci a été accepté dans les années 1970, tous les organes ont été prélevés sur des DDME à cœur battant.

Cet article présente les différentes catégories de donneurs décédés après arrêt cardiaque, les données expérimentales qui justifient l’emploi de greffons pulmo-naires prélevés chez ces donneurs et l’expé rience clinique internationale. Les critères d’évaluation ainsi que les techniques de prélèvement et de préserva-tion sont passés en revue. L’utilisation potentielle en pratique clinique de la perfusion ex vivo des poumons est discutée.

Mots-clés : Transplantation pulmonaire – Donneurs décédés après arrêt cardiaque – Perfusion pulmonaire ex vivo.

Lung transplantation – Non-hear t -beat ing donors – Ex vivo lung perfusion.

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Le regain d’intérêt pour ce type de donneurs provient des travaux de l’équipe de T.M. Egan au début des années 1990 (6, 7). Cette équipe démontra que les cellules pulmonaires restaient viables un certain temps après arrêt circulatoire (8, 9). Le poumon est le seul organe solide à ne pas être dépendant de sa perfusion pour assurer un méta bolisme aérobie, car il existe un mécanisme de diffusion passive des substrats à travers la paroi alvéolaire. De nombreuses autres études se sont atta-chées à explorer les possibilités de greffe de poumons à partir de DDAC (10, 11).

En pratique clinique, la première descrip-tion explicite de l’emploi de poumons de DDAC (n = 3) a été rapportée par R.B. Love et al. en 1995 [12]. Leur expé-rience de greffe de poumons de donneurs de catégorie III de Maastricht a été réac-tualisée en 2003 (n = 20) [13]. En 2001, S. Steen et al. ont rapporté l’expérience d’une greffe réussie de poumons prélevés sur un donneur de catégorie II, décédé à l’hôpital après échec de réanimation au décours d’un infarctus du myocarde (14). En 2004, l’équipe d’A. Varela à Madrid a publié les 2 premiers cas de trans-plantation pulmonaire à partir d’un donneur de catégorie I (donc décédé en dehors de l’hôpital) [15]. Cette expé-rience a été réactualisée en 2005 et en 2007 par les équipes de P. Gámez et de D.G. de Antonio (n = 17) [16, 17]. Plusieurs centres dans le monde ont maintenant intégré dans leur pratique quotidienne un programme de greffe de poumons à partir de DDAC. Toutes les séries rapportées concernent des donneurs contrôlés après arrêt de soins (catégorie III) [18-23]. Nous avons récemment rapporté notre expérience de 5 transplantations réalisées à l’hô-pital universitaire de Gasthuisberg à Louvain (24). Aucune différence n’a pu être mise en évidence lorsque nous avons comparé les résultats avec ceux d’un groupe contrôle apparié trans-planté à partir de DDME. La plus grande expérience a été publiée en 2008 par D.P. Mason et al. qui rapportent une série cumulative de 36 patients transplantés

aux États-Unis (25). L’expérience mondiale cumulée de greffes pulmo-naires à partir de DDAC de catégorie III est désormais pratiquement de 100 cas.

Les critères d’acceptation, l’évaluation et les méthodes de prélèvement et de préservation des poumons de DDAC sont détaillés dans les paragraphes suivants, ainsi que le rôle potentiel de la perfusion pulmonaire ex vivo.

CRITÈRES D’ACCEPTATION DES POUMONS

Ces critères ne devraient pas différer des critères standard (encadré) actuellement utilisés pour les DDME (26, 27). Ces critères largement admis sont davantage fondés sur des impressions cliniques que sur des démonstrations rigoureuses. La décision d’accepter ou non un donneur est prise après l’analyse au cas par cas de facteurs individuels tant du donneur que du receveur. Pour les DDAC, la raison de l’arrêt cardiaque (28) et la durée de la phase agonique (29) peuvent être délétères pour la qualité des organes avant toute mesure de préservation. Ces facteurs doivent donc être intégrés lors de la décision d’acceptation d’un DDAC. Tous les patients pour lesquels une décision d’arrêt de soins peut être

prise ne sont pas des donneurs poten-tiels de catégorie III, car certains ont été hospitalisés et ventilés depuis plusieurs jours et présentent des risques d’infec-tion, notamment pulmonaires.

DÉTERMINATION DE LA QUALITÉ DES POUMONS

Pour les donneurs de catégorie  III, elle peut être faite au cours des heures précédant l’arrêt de soins, comme c’est le cas durant la réanimation des DDME. Les registres de donneurs peuvent être consultés et le consentement des proches, obtenu. Des prélèvements sanguins sont réalisés pour contrôle du groupe sanguin et examens dans le cadre de la sécurité sanitaire. Une radiographie du thorax permet d’exclure les anomalies paren-chymateuses ou pleurales évidentes. Il n’est pas rare qu’un scanner thoracique ait été réalisé au cours de la réanima-tion du patient. Une fibroscopie bron-chique peut être réalisée pour éliminer une infection ou une anomalie anato-mique. Enfin, la valeur fonctionnelle des poumons peut être évaluée par des gaz du sang après épreuve d’oxygénation.

Pour les donneurs non contrôlés (caté-gories I et II de Maastricht), la situa-tion est différente puisqu’aucune de ces informations n’est disponible au moment de l’arrêt circulatoire. Elles doivent être recherchées, ainsi que l’autorisation légale et le consentement de la famille durant les heures suivant le décès. Pendant ce temps, les poumons peuvent être l’objet d’un refroidissement de surface par la mise en place de drains thoraciques par lesquels on infuse une solution de préservation froide (30, 31). L’évaluation de la qualité du greffon est alors indispensable pour ne greffer que des organes de bonne qualité. La qualité des échanges gazeux peut être évaluée in situ sur des poumons ventilés soit en injectant un bolus de 300 ml de sang veineux hépariné si le patient est sous ECMO artérioveineuse (17), soit en utili-sant une ventilation ex vivo et un circuit de reperfusion décrit ci-dessous (14).

Encadré. Critères standard des donneurs de poumons (d’après Van Raemdonck D et al. Eur Respir Mon 2004;29:89-112).

✓ Âge < 55 ans✓ Radiographie du thorax normale✓ Gazométrie artérielle normale

(PaO2 > 300 mmHg sous FiO2 = 1,0, PEEP 5 cm H2O)✓ Absence de traumatisme thoracique✓ Absence d’argument en faveur d’une inhalation

ou d’un sepsis✓ Absence de sécrétions purulentes à la

bronchoscopie✓ Absence d’organisme à la coloration de Gram✓ Absence d’antécédent de maladie pulmonaire ou

d’infection pulmonaire active ✓ Tabagisme inférieur à 20 paquets-années ✓ Groupe ABO compatible ✓ Appariement de taille entre donneur et receveur

Figure 1. Circuit de perfusion pour évaluation ex vivo des greffons pulmonaires. Le perfusat est aspiré à partir du réservoir (a) par une pompe centrifuge (b) au travers d’un fi ltre à leucocytes (c) et d’un oxygénateur de membranes (d) pour perfuser ensuite le greffon. Un échangeur thermique (f) est connecté à l’échangeur à membranes. Les gaz du sang et le débit dans l’artère pulmonaire sont enregistrés de manière continue au moyen d’un analyseur placé sur le circuit (g) et d’un débitmètre électromagnétique (h) [d’après Van Raemdonck D et al.].

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La dernière étape, mais la plus impor-tante avant d’accepter un poumon de DDAC, est l’examen macroscopique permettant d’évaluer la compliance et de s’assurer de l’absence de maladie intrinsèque, de contusion, d’infi ltrats pulmonaires d’œdème ou de nodules.

Prélèvement pulmonaireÀ la différence des DDME, une période d’ischémie chaude va s’ajouter à la période d’ischémie froide. Le poumon d’un donneur non touché peut tolérer une ischémie chaude de 60 minutes (32). Cette durée est suffi sante pour insérer les drains thoraciques permettant d’initier le refroidissement de surface chez les donneurs non contrôlés et pour ouvrir le sternum, puis le péricarde et installer la perfusion in situ chez les donneurs contrôlés.

Pour les donneurs de catégorie IV, lorsque l’arrêt cardiaque survient de façon inopinée avant clampage aortique et cardioplégie lors d’un prélèvement, une canule peut être rapidement insérée dans l’artère pulmonaire pour perfusion in situ.

Pour la catégorie III, l’arrêt de soins est réalisée par arrêt du ventilateur (ou l’ex-tubation) et l’arrêt cardiaque spontané peut être attendu soit au bloc opératoire soit en réanimation en prévoyant un transport immédiat au bloc opératoire dès que le décès est prononcé. L’injection d’héparine avant l’arrêt circulatoire est réalisée par certaines équipes mais cela ne semble pas être un problème majeur dans les cas où cette injection n’est pas autorisée (19). Une période d’observation sans aucune intervention d’une durée de 3 à 5 minutes est requise par la plupart des protocoles pour s’assurer de l’ab-sence de reprise spontanée d’une activité cardiaque. Le décès est alors constaté par un (ou plusieurs médecins) indépen-dants de l’équipe de transplantation. Les pratiques peuvent varier grandement d’un pays à l’autre compte tenu des différents impératifs d’ordre légal et éthique (33).

Pour les donneurs des catégories I et II de la classification de Maastricht, en

cas d’échec de la réanimation et après signature du certificat de décès, des drains thoraciques sont mis en place pour refroidissement de surface des poumons (14, 17). Une circulation extracorporelle de type ECMO peut être mise en place au moyen des vaisseaux fémoraux pour la préservation des organes abdominaux.

Après réintubation du donneur et sterno-tomie, les poumons sont rapidement examinés. Le péricarde est ouvert, l’artère pulmonaire principale est sectionnée et sa lumière est explorée pour retirer d’éven-tuels caillots. Une canule est alors insérée et fi xée, puis utilisée pour une perfusion antégrade de 60 ml/kg de Perfadex® (Vitrolife AB, Gothenburg, Suède) alors que les poumons sont ventilés. Le cœur est alors explanté et une deuxième perfusion rétrograde est réalisée par les 4 veines pulmonaires avec un litre de la même solution pour évacuer les éven-tuels microthrombi. Les poumons sont explantés, réexaminés soigneusement sur table puis conditionnés dans 3 sacs stériles. La transplantation est réalisée

avec une technique identique à celle des poumons prélevés sur DDME. La période d’ischémie s’étend depuis l’arrêt circu-latoire (ou lorsque la pression artérielle systolique est inférieure à 40 mmHg) jusqu’à la reperfusion des poumons.

PERFUSION EX VIVO DES POUMONS

La perfusion ex vivo des poumons est une nouvelle technique qui permet une inspection soigneuse des poumons, des mesures hémodynamiques et ventila-toires, et une évaluation de la qualité des échanges gazeux. Le système utilisé dans notre laboratoire pour évaluer les poumons humains refusés pour transplan-tation est présenté dans la figure 1. Le circuit, fermé, contient un réservoir de sang, une pompe centrifuge, un fi ltre à leucocytes, un échangeur de gaz, un appa-reil à gaz du sang en ligne et un échangeur thermique. Une sonde endotrachéale est mise en place ainsi que 2 canules, l’une permettant de perfuser du sang veineux dans l’artère pulmonaire, l’autre de

Figure 2. Le bloc bipulmonaire humain est placé dans une enceinte en plexiglas pour la perfusion ex vivo et la ventilation. La canule d’entrée (a) est mise en place dans l’artère pulmonaire ; elle amène le sang désaturé aux poumons. La canule de sortie (b) draine le sang oxygéné de l’oreillette gauche vers le réservoir. Les 2 poumons sont ventilés au moyen d’une sonde trachéale (c) [d’après Van Raemdonck D et al.].

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récupérer le sang saturé au niveau de l’oreillette gauche. Les poumons sont ensuite placés dans une chambre en plexi-glas (figure 2). La ventilation avec 50 % d’02 débute lorsque la température des poumons atteint 32 °C. La perfusion des poumons à une pression égale ou infé-rieure à 20 mmHg est réalisée avec un mélange à 37 °C associant la solution de Steen (Vitrolife AB, Gothenburg, Suède) et un concentré de globules rouges dont l’hématocrite est de 15 %. L’évaluation fonctionnelle est réalisée sur une période de 2 heures avec mesure des échanges gazeux, de paramètres hémodynamiques et aérodynamiques et d’indicateurs d’œdème pulmonaire.

Notre équipe a rapporté une première étude de faisabilité avec l’analyse de 20 greffons humains bipulmonaires (34). D’autres équipes ont également rapporté leur expérience avec des systèmes de reperfusion similaires (35, 36).

À côté de l’évaluation fonctionnelle des greffons, la perfusion ex vivo des

poumons pourrait avoir d’autres appli-cations qui permettraient d’élargir le nombre de greffons disponibles et de changer les pratiques cliniques, telles que la perfusion ex vivo de poumons initialement refusés (37, 38), le recon-ditionnement ex vivo de poumons ayant initialement souffert (39-41), l’allonge-ment des durées tolérables de préserva-tion (42, 43), ou le conditionnement ex vivo des greffons pour prévenir le rejet d’allogreffe.

D’autres études sont nécessaires afi n de répondre aux questions sur la meilleure technique et la meilleure solution pour reperfuser des poumons humains pendant plusieurs heures tout en évitant l’œdème. Des machines portables, similaires aux systèmes d’assistance cardiaque récem-ment développés (44) sont actuellement en cours d’élaboration pour que ces appli-cations potentielles deviennent une réalité clinique. Des données tant expérimen-tales que cliniques sur la faisabilité et la sécurité de ces machines sont toujours attendues. ■

Ce travail a été fi nancé par une bourse OT/35/35 de l’université catholique de Louvain, et par une bourse G.3C04.99 du Fonds pour la recherche scientifi que en Flandres.La solution de Steen a été donnée par Vitrolife AB, Gothenburg, Suède.

R é f é R e n c e s

b i b l i o g R a p h i q u e s

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