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Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0)

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LAPOIRIE (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1

FACULTE DE MEDECINE LYON EST

Année 2016 N°

FACTEURS PRONOSTIQUES DE REMISSION POST-OPERATOIRE PRECOCE DANS L’ACROMEGALIE :

A PROPOS D’UNE SERIE DE 63 PATIENTS

THESE D’EXERCICE EN MEDECINE

Présentée à l’Université Claude Bernard Lyon 1

Et soutenue publiquement le 16 septembre 2016

En vue d’obtenir le titre de Docteur en Médecine

Par

Marion LAPOIRIE

Née le 8 avril 1987 à Epinal (88)

Sous la direction du Pr Gérald RAVEROT



FACULTE DE MEDECINE LYON EST

Année 2016 N°



THESE D’EXERCICE EN MEDECINE

Présentée à l’Université Claude Bernard Lyon 1

Et soutenue publiquement le 16 septembre 2016

En vue d’obtenir le titre de Docteur en Médecine

Par

Marion LAPOIRIE

Née le 8 avril 1987 à Epinal (88)

Sous la direction du Pr Gérald RAVEROT


2


Président François-Noël GILLY

Président du Comité de François-Noël GILLY

Coordination des Etudes Médicales

Directeur Général des Services Alain HELLEU

Secteur Santé

UFR de Médecine Lyon Est Doyen : Jérôme ETIENNE

UFR de Médecine Lyon Sud- Doyen : Carole BURILLON

Charles Mérieux

Institut des Sciences Pharmaceutiques Directrice : Christine VINCIGUERRA

Et Biologiques (ISPB)

UFR d’Odontologie Directeur : Denis BOURGEOIS

Institut des Sciences et Techniques Directeur : Yves MATILLON

De Réadaptation (ISTR)

Département de Biologie Humaine Directrice : Anne-Marie SCHOTT

Secteur Sciences et Technologie

UFR de Sciences et Technologies Directeur : Fabien de MARCHI

UFR de Sciences et Techniques des Directeur : Yannick VANPOULLE

Activités Physiques et Sportives (STAPS)

Polytech Lyon Directeur : Emmanuel PERRIN

I.U.T. Directeur : Christophe VITON

Institut des Sciences Financières Directeur : Nicolas LEBOISNE

Et Assurances (ISFA)

Observatoire de Lyon Directrice : Isabelle DANIEL

Ecole Supérieure du Professorat Directeur : Alain MOUGNIOTTE

Et de l’Education (ESPE)


3

Faculté de Médecine Lyon Est

Liste des enseignants 2015/2016

Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 2

Cochat Pierre Pédiatrie

Cordier Jean-François Pneumologie ; addictologie

Etienne Jérôme Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière

Gouillat Christian Chirurgie digestive

Guérin Jean-François Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale

Mauguière François Neurologie

Ninet Jacques Médecine interne ; gériatrie et biologie du vieillissement ; médecine générale ; addictologie

Philip Thierry Cancérologie ; radiothérapie

Rivoire Michel Cancérologie ; radiothérapie

Rudigoz René-Charles Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 1

Blay Jean-Yves Cancérologie ; radiothérapie

Borson-Chazot Françoise Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ;

gynécologie médicale

Claris Olivier Pédiatrie

Denis Philippe Ophtalmologie

Disant François Oto-rhino-laryngologie

Douek Philippe Radiologie et imagerie médicale

Finet Gérard Cardiologie

Gaucherand Pascal Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Guérin Claude Réanimation ; médecine d’urgence

Lehot Jean-Jacques Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Lermusiaux Patrick Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

Martin Xavier Urologie

Mellier Georges Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Michallet Mauricette Hématologie ; transfusion

Miossec Pierre Immunologie

Morel Yves Biochimie et biologie moléculaire

Mornex Jean-François Pneumologie ; addictologie

Moulin Philippe Nutrition

Neyret Philippe Chirurgie orthopédique et traumatologique

Nighoghossian Norbert Neurologie

Ninet Jean Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

Obadia Jean-François Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

Ovize Michel Physiologie

Ponchon Thierry Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

Pugeat Michel Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ;

gynécologie médicale

Revel Didier Radiologie et imagerie médicale

Rode Gilles Médecine physique et de réadaptation

Terra Jean-Louis Psychiatrie d’adultes ; addictologie

Thivolet-Bejui Françoise Anatomie et cytologie pathologiques

Vandenesch François Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière


4

Zoulim Fabien Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Première classe

André-Fouet Xavier Cardiologie

Barth Xavier Chirurgie générale

Berthezene Yves Radiologie et imagerie médicale

Bertrand Yves Pédiatrie

Beziat Jean-Luc Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie

Boillot Olivier Chirurgie digestive

Braye Fabienne Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ;

brûlologie

Breton Pierre Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie

Chassard Dominique Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Chevalier Philippe Cardiologie

Colin Cyrille Epidémiologie, économie de la santé et prévention

Colombel Marc Urologie

Cottin Vincent Pneumologie ; addictologie

D’Amato Thierry Psychiatrie d’adultes ; addictologie

Delahaye François Cardiologie

Devouassoux Mojgan Anatomie et cytologie pathologiques

Di Fillipo Sylvie Cardiologie

Ducerf Christian Chirurgie digestive

Dumontet Charles Hématologie ; transfusion

Durieu Isabelle Médecine interne ; gériatrie et biologie du

vieillissement ; médecine générale ; addictologie

Edery Charles Patrick Génétique

Fauvel Jean-Pierre Thérapeutique ; médecine d’urgence ; addictologie

Guenot Marc Neurochirurgie

Gueyffier François Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie

clinique ; addictologie

Guibaud Laurent Radiologie et imagerie médicale

Herzberg Guillaume Chirurgie orthopédique et traumatologique

Honnorat Jérôme Neurologie

Kodjikian Laurent Ophtalmologie

Krolak Salmon Pierre Médecine interne ; gériatrie et biologie du

vieillissement ; médecine générale ; addictologie

Lachaux Alain Pédiatrie

Lina Bruno Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière

Mabrut Jean-Yves Chirurgie générale

Mertens Patrick Anatomie

Mion François Physiologie

Morelon Emmanuel Néphrologie

Mure Pierre-Yves Chirurgie infantile

Négrier Claude Hématologie ; transfusion

Négrier Marie-Sylvie Cancérologie ; radiothérapie

Nicolino Marc Pédiatrie

Picot Stéphane Parasitologie et mycologie

Roy Pascal Biostatistiques, informatique médicale et

technologies de communication

Ruffion Alain Urologie

Ryvlin Philippe Neurologie

Schaeffer Laurent Biologie cellulaire

Scheiber Christian Biophysique et médecine nucléaire

Schott-Pethelaz Anne-Marie Epidémiologie, économie de la santé et prévention


5

Tilikete Caroline Physiologie

Truy Eric Oto-rhino-laryngologie

Turjman Francis Radiologie et imagerie médicale

Vallée Bernard Anatomie

Vanhems Philippe Epidémiologie, économie de la santé et prévention

Vukusic Sandra Neurologie

Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Seconde Classe

Allaouchiche Bernard Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Argaud Laurent Réanimation ; médecine d’urgence

Aubrun Frédéric Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Badet Lionel Urologie

Bessereau Jean-Louis Biologie cellulaire

Boussel Loïc Radiologie et imagerie médicale

Calender Alain Génétique

Chapurlat Roland Rhumatologie

Charbotel Barbara Médecine et santé au travail

Chêne Gautier Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Cotton François Radiologie et imagerie médicale

Dargaud Yesim Hématologie ; transfusion

Dubernard Gil Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Ducray François Neurologie

Dumortier Jérome Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

Fanton Laurent Médecine légale

Faure Michel Dermato-vénéréologie

Fellahi Jean-Luc Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Ferry Tristan Maladie infectieuses ; maladies tropicales

Fourneret Pierre Pédopsychiatrie ; addictologie

Gillet Yves Pédiatrie

Girard Nicolas Pneumologie

Gleizal Arnaud Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie

Guyen Olivier Chirurgie orthopédique et traumatologique

Henaine Roland Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

Hot Arnaud Médecine interne

Huissoud Cyril Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Jacquin-Courtois Sophie Médecine physique et de réadaptation

Janier Marc Biophysique et médecine nucléaire

Javouhey Etienne Pédiatrie

Juillard Laurent Néphrologie

Jullien Denis Dermato-vénéréologie

Lejeune Hervé Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; gynécologie médicale

Merle Philippe Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

Michel Philippe Epidémiologie, économie de la santé et prévention

Monneuse Olivier Chirurgie générale

Nataf Serge Cytologie et histologie

Peretti Noël Nutrition

Pignat Jean-Christian Oto-rhino-laryngologie

Poncet Gilles Chirurgie générale

Raverot Gérald Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ;

gynécologie médicale Ray-Coquard Isabelle Cancérologie ; radiothérapie

Richard Jean-Christophe Réanimation ; médecine d’urgence

Rossetti Yves Physiologie

Rouvière Olivier Radiologie et imagerie médicale

Saoud Mohamed Psychiatrie d’adultes


6

Souquet Jean-Christophe Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

Thaunat Olivier Néphrologie

Thibault Hélène Physiologie

Wattel Eric Hématologie ; transfusion

Professeur des Universités - Médecine Générale

Letrilliart Laurent

Moreau Alain

Professeurs associés de Médecine Générale

Flori Marie

Lainé Xavier

Zerbib Yves

Professeurs émérites

Baverel Gabriel Physiologie

Bozio André Cardiologie

Chayvialle Jean-Alain Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

Daligand Liliane Médecine légale et droit de la santé

Descotes Jacques Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie

Droz Jean-Pierre Cancérologie ; radiothérapie

Floret Daniel Pédiatrie

Gharib Claude Physiologie

Neidhardt Jean-Pierre Anatomie

Petit Paul Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Sindou Marc Neurochirurgie

Touraine Jean-Louis Néphrologie

Trepo Christian Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

Trouillas Jacqueline Cytologie et histologie

Viale Jean-Paul Réanimation ; médecine d’urgence

Maîtres de Conférence – Praticiens Hospitaliers Hors classe

Benchaib Mehdi Biologie et médecine du développement et de la

reproduction ; gynécologie médicale

Bringuier Pierre-Paul Cytologie et histologie

Dubourg Laurence Physiologie

Germain Michèle Physiologie

Jarraud Sophie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière

Jouvet Anne Anatomie et cytologie pathologiques

Le Bars Didier Biophysique et médecine nucléaire Normand Jean-Claude Médecine et santé au travail

Persat Florence Parasitologie et mycologie

Pharaboz-Joly Marie-Odile Biochimie et biologie moléculaire

Piaton Eric Cytologie et histologie

Rigal Dominique Hématologie ; transfusion

Sappey-Marinier Dominique Biophysique et médecine nucléaire

Streichenberger Nathalie Anatomie et cytologie pathologiques

Timour-Chah Quadiri Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie

clinique ; addictologie


7

Voiglio Eric Anatomie

Maîtres de Conférence – Praticiens Hospitaliers Première classe

Ader Florence Maladies infectieuses ; maladies tropicales

Barnoud Raphaëlle Anatomie et cytologie pathologiques

Bontemps Laurence Biophysique et médecine nucléaire

Chalabreysse Lara Anatomie et cytologie pathologiques

Charrière Sybil Nutrition

Collardeau Frachon Sophie Anatomie et cytologie pathologiques

Cozon Grégoire Immunologie

Escuret Vanessa Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière

Hervieu Valérie Anatomie et cytologie pathologiques

Kolopp-Sarda Marie Nathalie Immunologie

Lesca Gaëtan Génétique

Lukaszewicz Anne-Claire Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence

Maucort Boulch Delphine Biostatistiques, informatique médicale et


Meyronet David Anatomie et cytologie pathologiques

Pina-Jomir Géraldine Biophysique et médecine nucléaire

Plotton Ingrid Biochimie et biologie moléculaire

Rabilloud Muriel Biostatistiques, informatique médicale et


Ritter Jacques Epidémiologie, économie de la santé et prévention

Roman Sabine Physiologie

Tardy Guidollet Véronique Biochimie et biologie moléculaire

Tristan Anne Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière

Vlaeminck-Guillem Virginie Biochimie et biologie moléculaire Maîtres de Conférences – Praticiens Hospitaliers Seconde classe

Casalegno Jean-Sébastien Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière

Confavreux Cyrille Rhumatologie

Curie Aurore Pédiatrie

Duclos Antoine Epidémiologie, économie de la santé et prévention

Phan Alice Dermato-vénéréologie

Rheims Sylvain Neurologie

Rimmele Thomas Anesthésiologie-réanimation ;

médecine d’urgence

Schluth-Bolard Caroline Génétique

Simonet Thomas Biologie cellulaire Vasiljevic Alexandre Anatomie et cytologie pathologiques

Venet Fabienne Immunologie

Maîtres de Conférences associés de Médecine Générale

Farge Thierry

Figon Sophie


8

Le Serment d'Hippocrate

Je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la médecine.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination.

J’interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur

dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de

l’humanité.

J’informerai les patients des décisions envisagées, de leur raisons et de leurs conséquences. Je ne

tromperai jamais leur confiance

Je donnerai mes soins à l’indigent et je n’exigerai pas un salaire au dessus de mon travail.

Admis dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma conduite ne

servira pas à corrompre les mœurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai

délibérément la mort.

Je préserverai l’indépendance nécessaire et je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je

perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert

d’opprobre et méprisé si j’y manque.


9

Composition du jury

Président :

Monsieur le Professeur Gérald RAVEROT

Membres :

Madame le Professeur Françoise BORSON-CHAZOT

Monsieur le Professeur Emmanuel JOUANNEAU

Madame le Professeur Jacqueline TROUILLAS

Directeur de thèse :

Monsieur le Professeur Gérald RAVEROT


10

Remerciements

A Monsieur le Professeur Gérald Raverot,

Je vous remercie pour la confiance que vous m’avez accordée pour la réalisation de ce travail, ainsi

que pour votre soutien, votre disponibilité (et votre réactivité !) sans failles, qui m’ont accompagnée

tout au long de la réalisation de cette thèse. Votre implication dans l’enseignement d’endocrinologie

nous est précieuse, et je me réjouis de continuer à apprendre à vos côtés lors de mon clinicat.

A Madame le Professeur Françoise Broson-Chazot,

Je vous remercie d’avoir accepté de participer à mon jury de thèse. Votre écoute, vos conseils et votre

aide m’ont permis de concrétiser l’ensemble des projets qui me tenaient à cœur au cours de cet

internat. Je vous en suis réellement reconnaissante. Merci également pour la confiance que vous

m’accordez en me permettant de poursuivre ma formation dans votre service.

A Monsieur le Professeur Emmanuel Jouanneau,

Je suis très honorée que vous ayez accepté de participer à mon jury et de juger mon travail. Merci de

nous faire partager votre expertise lors des RCP hypophyses, toujours avec écoute et bienveillance.

Soyez assuré de ma sincère gratitude et de mon profond respect.

A Madame le Professeur Jacqueline Trouillas,

Je vous remercie sincèrement de m’avoir accompagnée dans ce travail, pour toutes ces après-midi

passées ensemble au CPBE à relire ces lames, sans quoi ce projet n’aurait pas été possible. La passion

mise dans votre profession, votre disponibilité, votre pédagogie et votre expérience sont une source

d’inspiration et des exemples à suivre. J’ai énormément appris à vos côtés, dans la bonne humeur,

avec beaucoup d’enthousiasme et d’indulgence de votre part (quand mes réponses tombaient à

côté !). Merci pour ces échanges, pas seulement sur la médecine, mais sur la vie en général, et pour

vos précieux conseils. Je vous souhaite une très belle retraite (même si je doute que ce terme fasse

partie de votre vocabulaire), remplie de voyages, de belles découvertes, et bien sûr, je vous souhaite

de brûler les planches au théâtre !


11

A ma famille,

A mes parents,

Merci pour votre soutien, votre générosité et votre bienveillance tout au long de ce parcours éreintant

des études de médecine. Merci pour votre écoute, vos bons conseils, votre simplicité et votre joie de

vivre. Parce que vous ne nous jugez pas, que vous avez toujours été là pour nous, prévenants, tout en

nous laissant vivre notre vie, vous êtes un modèle pour moi. J’espère un jour pouvoir vous ressembler !

Je vous aime fort et c’est toujours avec autant de bonheur que je retourne à la maison. Merci d’avoir

su me rassurer dans les moments de doutes. Merci pour tout.

A mon frère Pierre (ce frère !) et Finouche, Jules et Gabin, qui nous remplissent de joie et de bonheur

à chacune de nos visites dans les Vosges.

A mes oncles et tantes, cousins, cousines auprès de qui il a fait bon grandir, et que je retrouve toujours

avec autant de plaisir lors de nos réunions de famille. Michel, je pense fort à toi. Claire, j’espère que la

robe te plaira, même si effectivement, on a fait bien pire ! Et encore toutes mes félicitations pour ce

beau mariage. Mamie, merci pour ta générosité, tes attentions et ton franc parler durant toutes ces

années, et pour tous ces beaux moments fêtés ensemble à Granges où nous nous sommes tous tant

régalés.

A mes grands-parents, papy Granges, mamie et papy Laveline, merci de m’avoir transmis le goût des

choses simples, je pense fort à vous et ne vous oublie pas.

A Françoise et Christophe, mes beaux-parents adorés, merci pour tous ces bons moments passés

ensemble, pour les vacances à La Londe et partout ailleurs, l’initiation à la plongée, les escapades en

bateau, les discussions et parties de jeux animées (et parfois même carrément houleuses) mais qui

nous font progresser. Merci aussi à vous pour votre générosité et votre bienveillance. A Ben et Cha-

cha, parce que vous êtes carrément trop cools et qu’on rigole toujours aussi bien avec vous (« J’ai les

chocottes en avion… », « Mr Chicolliniii ! »…).


12

Au personnel médical et paramédical,

Aux Infirmièr(e)s, aides-soignant(e)s, diététiciennes et secrétaires auprès de qui on apprend toujours

énormément.

Aux confrères et consœurs médecins avec qui j’ai pu travailler et apprendre durant ces années

d’internat, merci de m’avoir transmis votre savoir et vos connaissances, le plus souvent dans la bonne

humeur malgré des conditions de travail parfois difficiles. A Bérénice pour ce super semestre à l’unité

10, à Myriam, et au Dr Sylvie Villar-Fimbel. A toute l’équipe du service de Néphrologie de Bourg en

Bresse, Jean-Claude, Stéphanie, Catherine (vive la piscine !) et Nabil, grâce à vous ce semestre restera

gravé dans ma mémoire ! Entre fous rires et sérieux, votre travail en équipe est un exemple pour ma

vie professionnelle future. Encore merci pour tous ces bons moments passés ensemble, j’ai appris

énormément à vos côtés. Et à Lucie et Mathieu, les meilleurs CCA de médecine interne !

Au Pr Hervé Lejeune, au Dr Ingrid Plotton et au Dr Frédérique Dijoud. Merci pour votre encadrement,

votre écoute et votre disponibilité durant cette année de Master 2. A tous les techniciennes et

techniciens du CBPE : merci pour les centaines de lames recoupées, d’abord pour ma thèse puis pour

mon master… Promis, j’arrête là !

A toute l’équipe de l’Aide aux Jeunes Diabétiques, Charline, Carine, et à l’équipe de Postofort à Crozon,

Matthieu, Hélène, Gaëlle, Yannick, et à tous les animateurs et monos de voile : merci pour ces deux

séjours forts en émotions, aux 5e, aux sorties en mer et pour votre bonne humeur à toute épreuve ! Je

rempile avec plaisir l’an prochain !


13

A mes amis,

A Lucille, Fabien, mes premiers colocs nancéens (avec Madame Alexandre !). Merci pour ces belles

années à Jean-Lurçat, puis au 17 rue Jeanne d’Arc (où j’ai pu vivre avec la quasi-totalité des Grenot et

des Hentzy en 2 ans) et pour les étés à Callian… Vous savez à quel point vous comptez pour moi, merci

Lulue d’être toujours présente après toutes ces années.

A Biloute et Pauline, Jacky et Grand’Anne (et le petit bout qui se prépare !) parce qu’on ne s’ennuie

jamais avec vous et que vous êtes vraiment des sacrés numéros (JNKKT en témoigne…).

Aux nancéens, parfois loin des yeux, mais jamais loin du cœur,

A Fanny et François, mes deux compères adorés, mon anchois et mon hoki, merci pour ces francs

moments de rigolades (les fous rires réprimés en amphi, n’est-ce pas François ?), les sous-colles ECN

(avec Mitsu en fond sonore et les cravates du prof de gastro), les virées en Twingo hawaïenne, le

camping en Gaspésie, les week-ends au Cap Nègre ou à droite à gauche (« qu’est-ce qui se

maaange ? »). Merci d’avoir toujours été là, dans les bons comme dans les mauvais moments. Longue

vie à notre amitié !

A Ruben, parce que tu es un modèle de persévérance, et parce que tu es carrément trop sympa, merci

pour les pauses cafés de 1h (vive le M2) à discuter de tout et de rien (mais un peu de médecine quand

même). Je te souhaite une brillante carrière et j’espère de tout cœur que tu atteignes ton objectif.

A Blaise (Bignamite ;), Tobo et Elise, merci pour ces supers années colocs, les soirées, les petites

bouffes, et pour tous ces bons moments partagés ensemble. Blaise, j’ai hâte de parcourir les 133m qui

sépareront nos deux bureaux pour les 6 prochains mois !

A Pépé et PO, merci d’être à l’initiative (la plupart du temps, sauf quand vous êtes dans l’hémisphère

sud !) de nos week-ends et semaines retrouvailles nancéennes, qui sont toujours de supers moments

passés tous ensemble. Et merci pour toutes ces belles soirées dans la maison au fond du jardin, qui ont

participé à rendre cet externat inoubliable et haut en couleur !

A Célinou et Matthieu, merci pour votre joie de vivre (et pour les sourires jusqu’aux oreilles de Céline

ainsi que ses déguisements toujours très… recherchés). Je vous souhaite le meilleur à la Réunion,

comptez sur nous pour squatter votre canapé !

A Mathilde (barbecue bouuuule), merci pour ces discussions toujours enrichissantes et pour cet œil

acéré sur le monde, pour ton humour parfois caustique (que j’adore).


14

A Sandra, ma collègue glandologue grenobloise préférée, et à Vivien. Que de chemin parcouru depuis

notre premier partiel côte à côte en P1 ! Bravo pour ton parcours et j’espère qu’on n’exercera pas trop

loin l’une de l’autre plus tard !

A Matthieu et Lisa, pour les bières en terrasses lyonnaises, les petits repas et les brunchs délicieux.

Bravo buddy pour ta progression en trail, bientôt tu rattraperas même les bouquetins.

A Elodie, Mathias, Sasha et Malo, hâte de découvrir la frimousse de notre petit ardéchois !

Aux amis lyonnais,

A Ruben (la chance, tu es 2 fois dans les remerciements !) et à Claire, pour ton humour décapant. A

Camille (et à la petite Maya !), merci pour ces apéros/restau/soirées passés ensemble avec Lucien, qui

sont toujours de supers moments. A Victor et Marine, Renan et Marianne, Lauriane, Edouard et leur

petit caneton (tic-tac, tic-tac ;). A Alex, (à quand le prochain sauna-bière ?). A Zoé, je te souhaite un

très beau retour à Nancy, après ces 5 chouettes années lyonnaises. A Flora (peaufine ton bronzage, on

arrive bientôt !).

A mes supers co-internes,

A Aurélita, the best one, l’unique (je repense encore avec émotion à notre désarroi devant Cristalnet

le 2 Novembre 2011… suivi de notre premier fou rire !). Merci pour les 3040 sms, même si mon record

a dû être battu depuis ;), pour notre complicité, nos séances zumba/potins avec Laetitia (malgré un

manque total d’assiduité pour ma part), et pour tout ce que tu as fait pour nous. Je t’adore.

A Lucien (Pr Marchand), merci pour ce super semestre passé ensemble à l’unité 10, pour ton humour

(parfois limite, il faut l’avouer), les partages de ragots, les sticks et schnaps devant Groland à 2h du

mat’ (mythique), Salomon, tes polos, et parce qu’on peut compter sur toi. Tu es un gars en or et je suis

vraiment contente d’avoir croisé ta route (même si je n’ai toujours pas réussi à te faire admettre que

les Vosges c’est bien mieux que l’Alsace).

A Guigui, merci de m’avoir transmis le virus de l’AJD, merci pour nos petits repas du midi M2/stage

recherche et pour toutes ces péniches lyonnaises entre co-internes ;) !! Merci également pour tes mots

rassurants (ou pas) à propos de la maison du Drevet, qui ont sans nul doute participé à nous faire

signer !

A Nicolaïte, merci d’être toi, pour ton ouverture d’esprit, pour nos discussions dépaysantes loin de la

médecine, et pour m’avoir fait découvrir le yoga et les nouilles vivantes. Je suis très contente de passer

les 6 prochains mois à Paris avec toi.


15

A Katia et Anaïs, nos super co-internes stéphanoises pétillantes et rigolotes ; Anaïs merci de faire une

bise à Roger l’an prochain de ma part.

A Vovo, Emilie et Olivier, une équipe de choc pour un service au top, merci pour ce semestre en

médecine interne, où nous avons pu constater que la pluridisciplinarité avait vraiment du bon ! Je

garde un excellent souvenir de ces 6 mois.

Aux internes et CCA d’endoc, Laetitia, Pauline, Cécile, Hélène, Charlotte, Marie, Lucile, Audrey, Julie et

les plus jeunes, je vous souhaite le meilleur tant sur le plan personnel que professionnel !

A Nico (le meilleur pour la fin),

Déjà 13 ans passés à tes côtes, à rigoler, à pleurer parfois, mais jamais très longtemps… Merci pour ton

soutien et ton réconfort, indéfectibles, et pour m’avoir remotivée tant de fois, en trouvant toujours

les bons mots (même quand ils ne font pas plaisir à entendre !) tu es quelqu’un d’extraordinaire et j’ai

vraiment une chance inouïe de vivre à tes côtés. Merci pour ta patience, notamment pour toutes ces

fois où la médecine a pris un peu trop de place dans nos vies… ou lors de mes questions existentielles

(assez fréquentes ces derniers temps) ! J’ai vraiment hâte de voir se concrétiser tous nos beaux projets

et qu’on découvre encore plein de nouvelles choses ensemble. Merci pour tout.

Et un grand Merci aux Broken teeth d’avoir accepté d’animer cette soirée ! Continuez comme ça, votre

musique est top (et je ne dis pas ça parce que je suis votre fan n°1 !!)


16

Sommaire

LISTE DES ABREVIATIONS………………………………………………………………………………………………………...…..p.17

INTRODUCTION………………………………………………………..……………………………………………………………….….p.18

PREDICTIVE FACTORS OF SURGICAL OUTCOMES IN ACROMEGALY: WHAT’S NEW IN 2016?.........p.25

Abstract…………………………………………………………………………………………………….………………………p.26

Introduction………………………………………………………………………………………………………………………p.27

Subjects and methods……………………………………………………………………………………………….………p.27

Results………………………………………………………………………………………………………………………….…..p.30

Discussion…………………………………………………………………………………………………………………………p.32

Tables……………………………………………………………………………………………………………………………….p.35

References…………………………………………………………………………………………………………………….….p.38

DISCUSSION…………………………………………………………………………………………………………………………………..p.43

CONCLUSIONS……………………………………………………………………………………………………………………………...p.48

BIBLIOGRAPHIE……………………………………………………………………………………………………………………….…...p.50


17

LISTE DES ABREVIATIONS

ACTH : Adrenocorticotropic Hormone

AS : Analogue de la somatostatine

DG : Densely Granulated

FSH : Follicle Stimulating Hormone

GH : Growth Hormone

GHRH : Growth Hormone Releasing Hormone

HGPO : Hyperglycémie provoquée orale

IC : Intervalle de confiance

IGF-1 : Insulin-like Growth Factor 1

IRM : Imagerie par résonance magnétique

LH : Luteinizing Hormone

OR : Odds Ratio

PRL : Prolactine

SG : Sparsely Granulated

SMR : Standardized Mortality Ratio

SSTR : somatostatin receptor

TSH : Thyroid Stimulating Hormone


18

INTRODUCTION

L’acromégalie

Décrite pour la première fois par Pierre-Marie en 1886, l’acromégalie est une pathologie rare, liée à

une hypersécrétion chronique d’hormone de croissance (Growth Hormone – GH) et d’IGF-1, entrainant

une augmentation significative de la morbi-mortalité (1). La prévalence de la maladie, difficile à

estimer, serait de 36 à 60 cas par millions d’habitants, avec un sex-ratio proche de 1:1 (2). Son évolution

est insidieuse, ayant pour principale conséquence un retard diagnostic (5 à 10 ans après le début

supposé de la pathologie), porté en moyenne vers l’âge de 40 ans (3). Plus de 95% des cas

d’acromégalie sont de cause hypophysaire, dus à une tumeur sporadique sécrétant de la GH dont la

physiopathologie reste mal connue (2). Dans de plus rares cas, l’acromégalie peut être familiale, de

cause monogénique, associée ou non à d’autres manifestations endocriniennes (Tableau 1).

Récemment, l’équipe du Pr Beckers a également découvert une deuxième cause de FIPA, nommé

syndrome X-LAG (X-linked acrogigantism), due à la duplication du gène GPR101 situé sur le

chromosome X, entrainant un gigantisme de début précoce (avant l’âge de 3 ans) par sécrétion

hypophysaire de GH (hyperplasie et/ou adénome) (4). Les cas paranéoplasiques par sécrétions de

GHRH sont quant à eux exceptionnels (tumeurs neuroendocrines pancréatiques ou pulmonaires), de

même que les sécrétions de GH tumorales extra-pituitaires (cancer de l’ovaire, pancréas ou ovaire

principalement) (5),(6).

Tableau 1. Syndromes génétiques avec acromégalie. D’après C.Capatina et J.A.H Wass. (60 years of

Neuroendocrinology - Acromegaly, Journal of Endocrinology 2015) (2).


19

Diagnostic et complications

L’acromégalie peut être suspectée devant un syndrome dysmorphique, touchant principalement la

face et les extrémités, des signes généraux et fonctionnels (hyperhidrose, à prédominance nocturne),

un syndrome tumoral, ou encore devant une complication liée au syndrome sécrétant. Elle est associée

à une mortalité globale plus élevée que la population générale (rapport standardisé de mortalité

moyen (RSM) = 1.72 (1), principalement due aux complications cardiovasculaires.

Les complications les plus fréquentes sont l’hypertension artérielle, le syndrome d’apnées du sommeil,

les complications métaboliques (intolérance au glucose et diabète de type 2) et les complications

musculo-squelettiques (arthropathie périphérique diffuse, arthralgies, syndrome du canal carpien), qui

contribuent grandement à la diminution de la qualité de vie de ces patients (7).

Le diagnostic sera confirmé par une élévation de l’IGF-1 (standardisée sur l’âge et le sexe), associée à

un nadir de GH au cours d’une HGPO supérieur à 1 μg/L (3mUI/l), voire supérieur à 0.3 µg/l (0.9 mUI/l)

en cas de dosage de GH ultrasensible (7),(8).

Stratégie de prise en charge initiale

Les objectifs du traitement sont multiples : normaliser rapidement les taux de GH et d’IGF-1, réduire

voire neutraliser la tumeur, éviter sa récidive et maintenir une fonction hypophysaire normale, dans

le but d’atténuer les symptômes et de réduire la mortalité (1),(9). Pour atteindre ces objectifs, trois

alternatives thérapeutiques s’offrent au clinicien, souvent utilisées de manière combinées : la

chirurgie, les traitements médicamenteux et la radiothérapie. Chacun de ces traitements possède ses

propres avantages et inconvénients (2). Les recommandations françaises et internationales sont

régulièrement mises à jour pour permettre une utilisation la plus optimale possible de ces traitements

(7),(8),(10),(11).

Le traitement médical de l’acromégalie a beaucoup progressé ces dernières années, grâce au

développement du pegvisomant et des analogues de la somatostatine : mise au point de formes à

libération prolongée (octréotide, lanréotide) (10), développement de nouveaux analogues

(pasiréotide) à haute affinité de liaison pour les récepteurs 1, 2, 3 et 5 de la somatostatine(12),(13).

Toutefois, malgré leur relative bonne tolérance, ces traitements ne restent que suspensifs et

conservent un problème de taille : leur coût au long cours (14).

La chirurgie transsphénoïdale est le traitement de choix pour les microadénomes intra-sellaires, les

macroadénomes non invasifs et les tumeurs compressives, car elle reste le seul traitement qui autorise

une guérison rapide et définitive de l’acromégalie (11),(7),(15). Les taux de rémission après chirurgie


20

sont très variables selon les études (16),(17),(18),(19); il est préférable de se baser sur des séries

récentes, au vu des améliorations techniques de ces dernières années (endoscopie versus

microchirurgie) (20), et de l’utilisation de seuils plus stricts de GH au cours de l’HGPO pour la définition

de la rémission (basée à présent sur une GH inférieure à 0.4 µg/l [1.2 mUI/l]) (21),(17). Actuellement,

pour des équipes entrainées (plus de 50 chirurgies hypophysaires par an (7)), le taux de rémission se

situe entre 75 et 100% en cas de microadénomes et entre 40 et 60% pour les macroadénomes

(22),(23),(24). Les macroadénomes sont malheureusement beaucoup plus fréquents que les

microadénomes dans cette pathologie (entre 70 et 85% des cas, en fonction des études) (2).

Selon les recommandations actuelles, le traitement médical peut être indiqué en première intention

en cas de refus de la chirurgie par le patient, contre-indication (cardiomyopathie ou insuffisance

respiratoire sévère, voire absence de chirurgien spécialisé) ou en cas de faibles chances de guérison

chirurgicale (sans atteinte chiasmatique) (8),(7),(11).

Le résultat de la chirurgie sera évalué au 3e mois post-opératoire. En cas de non guérison (taux de GH

et d’IGF-1 non normalisés, GH/HGPO > 0.4 µg/l [1.2 mUI/l]) (21), un traitement complémentaire

médicamenteux est indiqué, par analogue de la somatostatine dans la grande majorité des cas. La

radiothérapie n’est discutée qu’en cas d’intolérance majeure ou de résistance au traitement médical

bien conduit (Fig.1) (8).


21

Figure 1. Prise en charge de l’acromégalie, d’après Katznelson et al. (Acromegaly : An Endocrine Society Clinical

Practice Guideline, JCEM 2014) (8).

Facteurs prédictifs de guérison chirurgicale

Toute la difficulté réside dans cette question : comment sélectionner et identifier les meilleurs

candidats à une chirurgie première ? Afin d’optimiser les chances de guérison, et ainsi éviter un

traitement médical inutile et couteux, plusieurs études ont cherché à définir les facteurs prédictifs de

guérison chirurgicale dans l’acromégalie (25),(22),(26),(27). En dehors de l’invasion des sinus

caverneux, qui semble être un paramètre essentiel, des résultats contradictoires ont été rapportés

pour différentes données clinico-biologiques (âge, sexe, taux de GH ou d’IGF-1 pré-chirurgical, durée

d’évolution de la maladie ou encore, existence d’un traitement pré-chirurgical ou non)

(18),(25),(22),(26),(27). La taille tumorale est également un paramètre important à prendre en compte

au vu de la différence des taux de rémission entre micro- et macroadénomes. Cependant, l’existence

d’une valeur seuil de taille tumorale au-delà de laquelle les chances de guérison diminuent fait toujours


22

débat (15 mm ? 20 mm ?); Pour évaluer ces facteurs, l’IRM occupe une place fondamentale dans le

bilan initial de la pathologie hypophysaire (28). Réalisée à visée diagnostique mais également

pronostique, elle apporte des informations essentielles : taille et localisation de la tumeur, degré

d’extension (inférieur, pour le sinus sphénoïdal, latéro-sellaire pour les sinus caverneux, et supra-

sellaire (rapport de la tumeur avec le chiasma optique)) (29). Depuis quelques années, plusieurs études

tendent à montrer que l’intensité du signal T2 (hypo, iso ou hypersignal) serait corrélée à certaines

caractéristiques cliniques des tumeurs à GH, comme la taille ou l’invasion, voir à certains aspects

histologiques (granulation), et permettrait également de prédire la réponse aux analogues de la

somatostatine, avant ou après traitement chirurgical (30),(31),(32).

Place de l’analyse histologique dans la prise en charge de l’acromégalie

L’analyse histologique en cas de chirurgie hypophysaire permet dans un premier temps de confirmer

le diagnostic de tumeur hypophysaire à GH, et d’en préciser le type : tumeur à GH pure (60% des cas)

ou mixte : GH-prolactine (GH/PRL) le plus souvent, ou GH-thyréostimuline (GH/TSH) plus rarement (3).

Historiquement, les tumeurs sécrétant de la GH ont été classées en deux sous types, initialement selon

leur aspect en micropsie électronique, puis en microscopie optique : les tumeurs paucigranulaires (ou

sparsely granulated - [SG]) présentent une immunoréactivité punctiforme, en « boule golgienne » pour

la cytokératine alors que les tumeurs granulaires (ou densely granulated - [DG]) possèdent un motif de

distribution perinucléaire, cytoplasmique diffus de la cytokératine (Fig.2) (33),(34). Un troisième type,

« intermédiaire » avec répartition à la fois cytoplasmique et punctiforme de la cytokératine a

également été décrit, mais présente les même caractéristiques clinico-biologiques que les adénomes

granulaires et doit donc être considéré comme tels (33).

A B

Figure 2. Immunomarquage CK 18 – Tumeurs à GH ; A : Densely granulated ; B : Sparsely granulated ;

Grossissement x40.


23

Ces tumeurs sparsely et densely granulated, présentent des caractéristiques clinico-biologiques

différentes (35),(36). Les tumeurs paucigranulaires sont des tumeurs souvent plus larges (37),(35), plus

invasives pour les sinus caverneux (34), touchent des patients plus jeunes (34),(38), et répondent

moins bien au traitement par analogues de la somatostatine (AS) que les tumeurs granulaires (39),

probablement du fait d’une expression plus faible des récepteurs à la somatostatine (40),(41). D’autre

part, les mutations somatiques Gsalpha sont plus fréquentes dans les tumeurs densely granulated (42).

L’analyse histologique de la tumeur permet également d’évaluer et de quantifier l’expression des sous

types de récepteurs de la somatostatine, notamment les types 2 et 5, aide précieuse pour la prédiction

de la réponse au traitement médical par AS en cas de non rémission après la chirurgie (Fig.3) (43),(44).

A B

Figure 3. Immunomarquage sstr2 et sstr5 – Tumeurs à GH ; A : Expression forte (>75%) sstr2 ; B : Expression

forte (>75%) sstr5 ; Grossissement x40.

Enfin, l’utilisation d’une classification clinico-pathologique basée sur le diamètre tumoral (micro,

macro ou géant), le type tumoral en immunohistochimie (GH, PRL, ACTH, FSH/LH, TSH) et le grade

tumoral (déterminé en fonction de l’invasion et de la prolifération) permet également de prédire la

rémission post-opératoire à court terme et le risque de progression tumorale à long terme (45) (Fig.4).

Figure 4. Les 5 grades de la classification d’après Trouillas et al. (A new prognostic clinicopathological

classification of pituitary adenomas: a multicentric case–control study of 410 patients with 8 years post-operative

follow-up, Acta Neuropathol, 2013) (45).


24

L’invasion est retenue en cas de signes histologiques, radiologiques et/ou per-opératoires d’invasion

du sinus sphénoïdal ou des sinus caverneux.

Une tumeur est considérée proliférante quand 2 des 3 critères suivants sont présents : Ki-67 ≥ 3%,

mitoses > 2/10 High Power Field, p53 positif ;

Objectifs de l’étude

Afin de préciser les facteurs prédictifs de guérison chirurgicale dans notre centre et ainsi identifier les

meilleurs candidats à une chirurgie première dans l’acromégalie, nous avons étudié de manière

rétrospective, à partir de notre cohorte de patients acromégales opérés entre 2009 et 2015, les

facteurs clinico-biologiques et radiologiques associés à la rémission post-opératoire précoce dans cette

pathologie. Notre objectif secondaire était d’étudier l’influence des facteurs histologiques sur la

guérison chirurgicale. Cette étude nous a permis de discuter la place de la chirurgie dans le traitement

de l’acromégalie en 2016.


25

PREDICTIVE FACTORS OF SURGICAL OUTCOMES IN ACROMEGALY: WHAT’S NEW IN 2016?

Authors :

Lapoirie M1,7, Vasiljevic A2,3, Rabilloud M4, Lapras V5, Chinezu L6, Borson-Chazot F7, Trouillas J2,

Jouanneau E3,8, Raverot G1,3,7,*

1 Université Claude Bernard Lyon 1, Faculté de Médecine Lyon-Est, Lyon, France

2 Hospices Civils de Lyon, Centre de Biologie et de Pathologie Est, Service de Pathologie et de Neuropathologie, Groupement

Hospitalier Est, Bron, France

3 Inserm U1052, CNRS UMR5286, Centre de recherche en cancérologie de Lyon, Lyon, France

4 Université Claude Bernard Lyon 1, Service de Biostatistique, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France

5 Service de Radiologie, Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Pierre Bénite, France

6 Department of Histology, University of Medicine and Pharmacy, Tirgu Mures 540139, Romania

7 Fédération d’Endocrinologie, Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Est, Bron, France

8 Service de Neurochirurgie, Groupement Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France

* Corresponding author:

Pr Gérald Raverot

Key words:

Acromegaly – Transsphenoidal surgery – Pituitary tumor – Personalized medicine – Prognosis

Clinicopathological Classification


26

Abstract

Introduction: in the era of personalized patient management in acromegaly, transsphenoidal surgery

remains a treatment of choice in cases where surgical cure can be expected. In order to better target

these patients and to assess the risk of persistence/progression of disease, we evaluated clinical,

hormonal, radiological and pathological predictors of surgical outcome in acromegaly.

Patients and Methods: a single-institution retrospective study from 2009 to 2015 was performed. From

a cohort of 79 acromegalic patients operated by a single operator, 63 patients with complete pre- and

postoperative work-up, magnetic resonance imaging (MRI) blinded evaluation with T2-weighted MRI

signal analysis and pathological examination with prognostic clinicopathological classification were

studied.

Results: three months after surgery, remission rate defined by normal age-adjusted IGF-1 level and a

random GH < 1µg/l or nadir GH in oral glucose tolerance test < 1.2 mUI/l (0.4µg/l) was 51 %. In

univariate analysis, no clinical or biological parameter was predictive of poor outcomes. MRI-results:

tumor diameter greater than 20 mm (p<0.01) and intracavernous extension (Knosp ≥ 3) (p<0.05) were

associated with a higher probability of not being cured. T2-weighted MRI signal (n=36) was not

associated with post-operative remission. For pathological assessment, grade 2a and 2b tumors were

predictive of persistent disease (p<0.01). In multivariate analysis, intracavernous invasion remained

the major predictors of poor surgical outcome (OR 3.8 ; IC [0.9;16.5]).

Conclusion: this study confirms that intracavernous invasion and tumor size seem to be the strongest

predictive surgical outcome parameters. Moreover, prognostic clinicopathological classification helps

to predict immediate post-operative remission.


27

Introduction

Acromegaly is a chronic disease with multiple complications, high long-term morbidity and increased

mortality (1). Management of patients with GH-secreting tumors has changed over the last years, and

medical therapy is sometimes used as first-line treatment, when patients refuse surgery, have a low

probability of surgical cure, or in case of medical contraindications (2),(3). However, in expert hands,

transsphenoidal surgery is the treatment of choice for most microadenomas and non-invasive tumors,

with a very low rate of complications and short-term hospitalizations (4). When using current

biochemical remission criteria, surgical remission rate is greater than 80% for microadenomas but is

lower for macroadenomas: 40-60 % (5),(6),(7). Apart from invasion status, several predictors of surgery

outcomes have been studied with conflicting results concerning biological and clinical parameters,

length of disease or the existence of surgical pre-treatment (8),(9),(10). MRI is a major tool for

documenting tumor size and extension (11). More specifically, T2-weighted signal may be correlated

to tumor consistency and as such, could be an independent predictive factor of surgery outcome (12).

Acromegaly management is challenging because it is difficult and costly, and requires individual patient

approach (13). Therefore, guidelines have been published and are regularly updated to provide the

most relevant patient care (4),(2). The aim of this study was to review the predictive factors of surgery

outcome in a group of 63 patients with acromegaly, operated between January 2009 and December

2015 in our department. We also tried to determine whether immunohistochemical tumor profiles

were similar in patients with or without surgical remission, and if our prognostic clinicopathological

classification could assess the risk of persistence of disease in these patients.

Subjects and methods

Patients

Subject records were identified by computerized GH-pituitary tumor research from our pathological

register. Plurihormonal pituitary tumors were excluded. From 2009 to 2015, 79 patients with active

acromegaly underwent transsphenoidal surgery at Lyon University Hospital. Sixty-three patients with

complete pre- and postoperative investigation, including hormonal assessment, magnetic resonance

imaging (MRI) evaluation and pathological analysis were selected for this retrospective study.

Acromegaly diagnosis was confirmed with MRI evidence of pituitary tumor alongside elevated age/sex-

adjusted IGF-1 level and/or non-suppressed GH levels in response to an oral glucose test (OGTT) (4),(2).

Patients were pre-treated or not for their disease, with SA, pegvisomant, dopamine agonists or a

combination of treatments.


28

Biochemical measurements

Growth Hormone and IGF-1 levels were measured preoperatively and three months after surgery.

Plasma GH was measured by immunoradiometric assay (IRMA) with the CIS-Bio International kit (hGH-

RIACT) until 2014, then using Quantitative Chemiluminescent Immunoassay (Immunodiagnostic

Systems; Isys technologies). GH is standardized to the 2nd World Health Organization international

standard (WHO IS) 98/574 (1µg=3mUi/L). IGF-1 level was determined using immunoradiometric assay

with the CIS-Bio International kit (IGF-1-RIACT) until 2014, then using Quantitative Chemiluminescent

Immunoassay (Immunodiagnostic Systems; Isys technologies) with detection level of 1 µg/L. IGF-1 was

standardized to WHO international standard 02/254. Remission was defined by normal age-adjusted

IGF-1 level and a random GH < 3 mUI/l (1µg/l) or nadir GH in oral glucose tolerance test < 1.2 mUI/l

(0.4µg/l), according to the 2009 consensus guidelines (4),(14). IGF-1 levels were calculated and

reported as percentages above the upper limit of normal (%ULN), matched for age.

MRI evaluation

Patients were investigated by MRI of pituitary region before and three months after surgery, with T1-

weighted sequences in sagittal and coronal planes, usually with intravenous contrast (gadolinium). MRI

images were retrospectively evaluated on a PACS (Picture archiving communication system) by the

same radiologist (V.L), who was blinded for clinical data and unaware of the surgical outcome. Tumor

maximum diameter, tumor volume, lateral invasion of the cavernous sinus and inferior extension

(sphenoid sinus) were systematically recorded. Tumor volume was calculated using formula: 0.5 x

width x length x height (mm3). Tumors were categorized as microadenomas (<10 mm) or

macroadenomas (≥ 10 mm). Macroadenomas were subcategorized based on size into three groups:

[10-20 mm], [20.1-30 mm] and greater than 30 mm. According to Knosp classification, tumor with a

grade ≥ 3 was considered invasive (15). When T2-weighted sequence was available (n=36), MRI signal

intensity of the tumor was compared with normal pituitary tissue and was classified as follows:

hypointense when MRI signal was lower than normal pituitary tissue, isointense in case of identical

signal, hyperintense when signal was higher than normal pituitary tissue, and heterogeneous in case

of mixed signal (12). When normal pituitary was not visible, the pituitary tumor signal was compared

with the temporal lobe gray matter (12).

Surgical procedure

All patients were operated by the same neurosurgeon (E.J), by purely endoscopic endonasal

transsphenoidal approach. No transcranial surgery was used. All cases were primary surgery.

Stereotactic image guidance was used in most of cases. Peroperative invasion of the cavernous sinus


29

and sphenoid sinus were recorded. Peri- and postoperative complications were recorded (epistaxis,

diabetes insipidus, infectious and thromboembolic complications, cerebrospinal fluid (CSF) leak and

hyponatremia by syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)).

Pathological analysis

Pituitary tumors were studied in the Centre of Pathology Est, at Lyon University Hospital. Tissues were

fixed in zinc-formalin solution and embedded in paraffin. Tumor immunohistochemical staining was

performed using an automated immunhistochemical system (Benchmark XT, Ventana Medical Systems

Inc., Tucson, AZ, USA) with antibodies against anterior pituitary hormones (GH, PRL, ACTH, βFSH, βLH,

βTSH), cytokeratin (KL1 or CK18) (references previously described Trouillas et al., (16)), SSTR2 and

SSTR5 (SSTR2A : clone UMB-1 reference 3582-1, SSTR5 : clone UMB-4 reference 3619-1; CliniSciences,

Nanterre, France). The GH tumors were classified in pure GH secreting tumors and mixed GH/PRL cell

tumors when 5% or more of cells showed immunoreactivity for prolactin (PRL). Tumors were classified

according to Obari et al., as densely granulated (DG) or sparsely granulated (SG) (17). Intermediate-

phenotypes are included in DG group and CK negative tumors are classified as SG (17). To evaluate the

expression of SSTR, GH tumors were classified into 3 groups, taking into account the % of

immunoreactive (IR) cells but not the intensity of the staining: group 1, less than 25% of IR cells; group

2, 25% to 75% of IR cells; and group 3, more than 75% of IR cells (18). Proliferative rate (mitoses and

Ki-67 index) and expression of p53 were also evaluated (19),(20).

Clinicopathological classification of pituitary endocrine tumors

Using pituitary MRI and/or surgical invasion status (cavernous or sphenoid sinus invasion),

proliferation status (presence at least two of the three criteria : Ki-67 ≥3%, mitoses > 2/10 HPF, p53

positive (>10 strongly positive nuclei/10 HPF)), GH-secreting tumors were classified into five grade

(grade 1a: non-invasive, 1b: non-invasive and proliferative, 2a: invasive, 2b: invasive and proliferative,

and 3: metastatic), according to the classification of Trouillas et al (16).

The adenoma analyses were performed by three independent pathologists (J.T, A.V, L.C), who were

blinded to the clinical data.

Statistical analysis

Categorical data are expressed as number (percentage) and continuous data as median (and

interquartile range) due to skewed distributions. Statistical analyses of categorical variables were

carried out using χ2 and Fisher’s exact tests as appropriate. Statistics of median were carried out using

the Mann-Whitney U non-parametric test. Logistic regression was used to analyze predictors of initial


30

surgical outcome. Odds ratios and 95% confidence intervals were calculated using univariate logistic

regression analysis. Clinical covariates predicting remission with a univariate p<0.1 were included in

the multivariable logistic regression analysis, with age and sex. P<0.05 was considered statistically

significant. The statistical analyses were performed by the statistical software package SPSS for

Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Results

Patient characteristics and effect of biochemical parameters on remission

Median age of the 63 patients was 46.5 [37.7; 57.5] at the time of surgery, with a female/male ratio of

1.1/1 (33 women, 52.4%) (Table 1). Twenty-four patients (38.1%) had prior medical treatment, mainly

by somatostatin analogs alone (16/24) (Table 2). Three months after surgery, biochemical remission

was achieved in 32 patients (51%). Remission was based on both IGF-1 levels and GH/OGTT in 22

patients and IGF-1 levels and random GH levels for all others (Table 3). Among the 31 patients who

failed to attain remission, seven patients had discordant results, with elevated IGF-1 levels but

appropriately suppressed GH during OGTT. Delay between diagnosis and surgery, age at diagnosis, age

at surgery and sex were not found to be predictive of remission. Patients with surgical failure were

more often pretreated than patients with surgical remission (54.8 vs 21.9%; p=0.007), most often by

somatostatin analogs alone. Eight patients had several successive treatments (dopamine agonists

and/or pegvisomant and/or somatostatin analogs). Length of surgical pre-treatment did not differ

between patients with or without remission. Preoperative IGF-1, random GH levels, nadir GH/OGTT

and prolactin levels were not predictive of poor outcomes (Table 2).

MRI evaluation

Effect of tumor size on remission

Microadenomas were found only in 5 patients (7.9%), and macroadenomas in 58 patients (92.1%)

(Table 4). Biochemical remission was achieved in 4 of 5 patients with microadenomas (80%) and was

48.3% in macroadenomas. Six tumors were larger than 30 mm, including one giant tumour larger than

40 mm. Patients achieving remission had significantly smaller tumors compared with those who failed

to attain remission (median diameter 14 vs 17 mm; p=0.031), with a lower volume (median volume

1.014 vs 1512 mm3; p= 0.057). Among the 58 macroadenomas, remission was attained in 25 of 43

tumors measuring between 10 and 20 mm (50%), only one of 9 tumors between 20.1 and 30 mm

(11.1%), and two of 6 tumors larger than 30 mm (33.3%). Tumors greater than 15 mm had a

significantly lower rate of remission compared with smaller tumors (37.5 vs 64.5 %, p=0.03). Patients


31

with presurgical treatment had larger tumors than patients without treatment (20.6 vs 15.9 mm,

p=0.046).

Effect of invasion on remission

Intracavernous invasion (Knosp ≥ 3) was associated with a higher probability of persistent disease

(p=0.017) (Table 5). Knosp grade ≤ 2 tumors were associated with significantly higher rates of remission

(28 of 47, 59.6%) compared with Knosp grade ≥ 3 tumors (4 of 16, 25%) (p=0.02) and were smaller than

invasive tumors (23.63 vs 15.63 mm, p=0.002). Infrasellar invasion (five patients) was not predictive of

poor outcome.

T2-weighted signal

T2-weighted sequence was available in 36 patients (57.1%) and was not predictive of poor outcome

(Table 5).

Surgical analysis

Peroperative observation of infrasellar and intracavernous invasion was associated with a lower

probability of surgical remission (22.6 vs 3.1%; p=0.02 and 41.9 vs 6.3%; p=0.001, respectively). Post-

operative complications were low, with 14.3% of transient postoperative diabetes insipidus (< three

days), 6.3% of CSF leaks, requiring therapeutic lumbar puncture and 7.9% of epistaxis. There were no

definitive diabetes insipidus and no thromboembolic complications. There was only one case of

meningitis, with favorable outcome after adequate antibiotherapy and one case of transient SIADH.

Pathological analysis

There were 42.9 % of pure GH tumors and 57.1 % of mixed, GH-PRL tumors. A majority (58.7%) of

tumors was densely granulated (DG), and 41.3 % tumors were sparsely granulated (SG). Granulation

correlate neither with T2-weighted signal, nor with tumor type (GH or GH/PRL tumor) and were not

associated with surgical outcome. Fifty-two percent of tumors strongly expressed SSTR2 (more than

75% of immunoreactive cells), but only 32 % strongly expressed SSTR5. Using our prognostic

clinicopathological classification, thirty-three tumors were grade 1a (56%), six were grade 1b (10%),

twelve were grade 2a (20%) and eight were grade 2b (14%). Patients with or without surgical control

had the same immunohistochemical profiles, apart from tumor grade (Table 6). Patients with surgical

failure were more often grade 2b than patients with surgical remission (20.7 vs 6.7%) and most patients

with grade 1a tumors were cured after surgery (73.3 vs 37.9 %) (p=0.009).


32

Multivariate analysis

Multivariate analysis showed that Knosp grade (intracavernous extension) [odds ratio (OR) 3.8, 95%

confidence interval (CI) 0.9-16.5, p=0.08)] was associated with surgical remission (Table 7).

Discussion

Among 79 patients operated between 2009 and 2015, 63 were included in our retrospective study

reviewing predictive factors of surgery outcome in acromegaly. For all, there was a first surgery.

Patients were operated either for curative purposes or for debulking, by the same surgeon and the

same technique. There was therefore no bias in patient selection. Age and sex distribution were similar

to those reported in previous studies (21). The overall rate of remission in our study using the 2009

criteria for remission was 51%, regardless of tumor size. In case of microadenomas, a remission rate

of 80% was found, contrasting with 48.3% for macroadenomas with or without lateral or inferior

extension. Multiple reports in treatment of GH tumors with microscopic transsphenoidal surgery, using

the 2000 consensus guidelines to define remission have been published, showing an overall remission

rate of 44-72% (8),(22),(23),(24). When using current biochemical remission criteria (2009), the best

reported rates for micro- and macroadenomas were 81-100% and 42-61% respectively (5),(7),(6). This

illustrates the variability of remission rates, which depends on proportion of macroadenomas and

invasive tumors. In fact, in our study, the percentage of macroadenomas (92%) was very high.

A number of studies have investigated the preoperative factors predictive of outcome in acromegaly,

with conflicting results for clinical and biological parameters. Some authors have shown that high

preoperative IGF-1 and GH levels, younger age and male sex were predictive of poor outcome while

others studies have not confirmed these results (8),(5),(25),(9),(10). In our series, age, sex, delay

between diagnosis and surgery were not found to be predictive of remission, nor preoperative IGF-1,

random GH, nadir GH/OGTT or prolactin levels. Patients with surgical failure were more often

pretreated than patients with surgical remission, probably due to a larger tumor diameter (20.1 vs.

15.3 mm, p=0.069), and more invasive tumors. A proportion of these patients had a poor surgical

prognosis and may have been operated on for debulking to improve sensitivity to somatostatin analogs

(26).

Multiple studies reported lower rates of remission for larger and more invasive tumors especially for

cavernous sinus (8),(5),(9). In recent studies using 2009 criteria for remission and Knosp classification

system on preoperative MR images to determine cavernous sinus invasion, endocrine remission was

achieved in 74-82% tumors of Knosp grade 0-2 and 10-40% of patients with Knosp grade 3-4 (7),(5),(6).

In our series, noninvasive tumors (Knosp grade 0-2) were also associated with significantly higher rates


33

of remission (59.6%) compared with Knosp grade 3 to 4 tumors (25%). In multivariate analysis, patients

with invasive tumors were 3.8 times less likely to be cured by surgery, emphasizing the validity of Knosp

grade as a strong and significant predictor of outcome. Tumor size predicted remission in our series,

with a significantly lower remission rate for tumors greater than 15 mm. Although Bourdelot et al.

reported similar results, in our study tumor size was not a final predictor in multivariable analysis, as

was found in previous studies (8),(5). The exact influence of tumor size on surgical outcome is still

uncertain. For these reasons, it remains difficult to establish a predictive tumor size threshold for

surgical outcome.

More recently, several studies have investigated the correlation between T2-weighted signal of GH

secreting pituitary tumors and some of patient characteristics. Potorac et al. reported that T2-

hypointense tumors were smaller, less invasive in the cavernous sinus and had higher IGF-1 levels than

T2-iso- or hyperintense tumors (12). Moreover, Puig-Domingo et al. showed T2-hypointense tumors

were more sensitive to somatostatin analogs (27). Heck et al. also reported that T2-hypointense

weighted MRI signal intensity correlates with response to SA treatment and histological granulation

pattern. According to them, sparsely granulated tumors had a higher T2 intensity than densely tumors

and showed lower response to octreotide (28),(29). In our series, we found no correlation between

MRI signal and histological granulation pattern or tumor type (pure GH or GH/PRL tumors), and T2-

weighted signal was not predictive of surgical outcome. However, T2-weighted sequence of MRI were

available for only 36 of the 63 patient of our cohort, and among them six patients could not be

classified as hypo-, iso- or hypersignal because of a mixed tumor composition. Study of T2-MRI signal

could provide clinicopathological information before surgery in case of GH tumors but these results

must be confirmed by large scale studies.

Many studies have investigated the correlation between pathological features and clinical

characteristics of GH tumors (17),(30),(31). SG-type tumors have been reported to show different

clinical and biochemical features compared with DG-type tumors in terms of tumor size,

aggressiveness and age at time of discovery (32),(30),(33),(34). According to Obari et al., SG-type

tumors occur in younger patients, are larger and more invasive than DG-type tumors (17). In another

study, Kiseljak et al. reported DG-type tumors had a higher rate of surgical remission and a better

response to octreotide treatment (35),(36). The best prognosis of these tumors could be explained by

their smaller size and lower invasion compared to SG-type tumors (13). Nevertheless, in our series,

tumor profiles in patients with or without surgical remission were identical in relation to their

histological granulation pattern. The expression of somatostatin receptors (SSTR2 and SSTR5), which

determines response to somatostatin analogs treatments (37),(38),(39),(40) was also similar between

the two groups. On the other hand, according to the clinicopathological classification of Trouillas at al.,


34

patients without surgical remission had higher grade and more aggressive tumors for invasion and

proliferation status. These results confirm the usefulness of this classification, which helps to predict

short-term post-surgical remission (16).

Even in case of invasive tumor, primary surgical approach keeps its place in acromegaly management,

allowing a rapid reduction of tumor size, especially in case of threat to the visual pathways. Several

studies have shown an increased efficacy of somatostatin analogs if prior debulking surgery was carried

out (26). Moreover, if radiation treatment is necessary, surgery provides target volume reduction and

reduces the radiation exposure of surrounding structures. In expert hands, transsphenoidal surgery

has a very low rate of complications and requires only a short-term hospitalization. In our series,

complication rate was similar or even lower than those in previous studies (24),(5),(8),(10). There is

always a debate on the endoscopic versus microscopic approach for these patients (41),(42). Some

studies report better outcomes for the endoscopic approach with fewer complications

(23),(43),(44),(45) while others find no significant difference in remission rates (46). The endoscopic

approach gives a wide exposure of the tumor and the surrounding structures allowing a more radical

resection, especially in cases of invasive tumor. So, the choice currently depends on the preference

and expertise of the surgical team, and longer term follow-up studies are needed to evaluate long-

term remission after endoscopic surgery (47). Effects of presurgical treatment with SA on surgical

outcome and postoperative complications have been assessed in many studies. Some authors have

concluded that pretreatment with SA can improve remission rate after surgery and shorten the

hospitalization duration (48),(49),(50), but these findings were not confirmed by others (51),(52).

There is currently insufficient evidence to recommend medical treatment before surgery for improved

surgical remission or reduced postoperative complications. However, for patients with severe

pharyngeal thickness and sleep apnea, or high-output heart failure, medical therapy with SA can be

used to reduce surgical risk from severe comorbidities (2). In our series, the use of medical

pretreatment does not increase the chances of surgical remission.

Recommendations on identifying which tumors are suitable targets for surgical cure in acromegaly

remain difficult. However, intracavernous invasion and tumor size seem to be the strongest predictive

surgical outcome parameters. The usefulness of the T2 weighted MRI signal in the management of

acromegalic patients must be confirmed by large scale studies. Prognostic clinicopathological

classification helps to predict immediate post-operative remission: patients who fail to achieve surgical

remission had higher grade and more aggressive tumors for invasion and proliferation status. In view

of its lower comparative costs, low complications rates and its efficacity, transsphenoidal surgery

remains the recommended primary treatment for most patients.


35

Tables


36


37


38

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43

DISCUSSION

Intérêt de l’étude

L’acromégalie est une pathologie rare mais sa prise en charge est toutefois bien codifiée, grâce à des

consensus français et internationaux régulièrement mis à jour. Une des difficultés dans la prise en

charge de cette pathologie réside dans le choix de son traitement initial : chirurgie ou traitement

médical? Malgré des recommandations claires, la notion de « patient avec faible chance de guérison

chirurgicale » reste à préciser afin de pouvoir proposer la meilleure alternative thérapeutique possible.

Plusieurs études ont tenté par le passé de définir les facteurs prédictifs de guérison chirurgicale dans

l’acromégalie, dans le but d’identifier les meilleurs candidats à une chirurgie première et d’éviter la

prescription d’un traitement médical couteux au long cours. Plusieurs facteurs ont été avancés, avec

des résultats parfois contradictoires selon les études. Nous avons tenté à notre tour de répondre à

cette question complexe, à partir de notre série de patients acromégales.

La principale limite de notre étude réside dans son caractère rétrospectif. Cela nous a exposé à des

difficultés dans le recueil des informations, avec un certain nombre de données manquantes. Nous

disposons toutefois d’un nombre de patient non négligeable pour une maladie rare. Sur les 79 patients

avec acromégalie clinique opérés entre janvier 2009 et décembre 2015, 63 ont été inclus dans notre

étude. Pour tous les patients, il s’agissait d’une première intervention, réalisée soit à visée curative,

soit dans un but de réduction tumorale (debulking). Les cas n’ont donc pas été préalablement

sélectionnés pour notre étude. Les dossiers des 16 patients exclus n’étaient pas exploitables, par

manque de données.

L’ensemble des images IRM ont été relues par le même radiologue, qui ne connaissaient ni les

caractéristiques clinico-biologiques initiales des patients, ni leur statut post-chirurgical. Tous les cas

ont été opérés par le même chirurgien, selon la même technique (approche endoscopique). Enfin,

toutes les tumeurs ont bénéficié d’une étude histologique complète, standardisée, selon le même

protocole de lecture.

Données générales

Dans notre étude, l’âge médian à la chirurgie était de 46,5 ans (extrêmes : 18-81 ans), avec un sex-

ratio F/M de 1.1/1, ce qui est conforme aux données de la littérature (2). Le taux de rémission global

basé sur la normalisation de l’IGF-1 avec GH de base inférieure à 3 mUI/l (<1µg/l) ou un nadir de

GH/HGPO inférieur à 1.2 mUI/l (<0.4 µg/l) (21), était de 51%. Ce taux s’élève à 80% en cas de

microadénomes mais chute à 48.3 % pour les macroadénomes, qu’ils soient intra- ou extrasellaires

(invasifs pour les sinus caverneux et/ou sphénoïdal). Le taux de rémission passe à 59.6 % en cas de


44

macroadénomes non invasifs. Ces résultats sont conformes à ceux attendus pour un centre de

référence en pathologie hypophysaire (15),(2). De plus, dans notre série, un certain nombre de patient

a bénéficié d’une chirurgie de réduction tumorale afin d’améliorer la sensibilité au traitement médical.

La guérison n’était donc pas attendue pour ces cas. Le taux de macroadénomes dans notre série était

très élevé (92.1%), ce qui a également pu influencer le taux de guérison global de notre série.

Analyse univariée

Paramètres clinico-biologiques

Dans l’étude de Bourdelot et al., un âge jeune et des taux de GH et d’IGF-1 élevés en pré-opératoire

étaient prédictifs de non guérison chirurgicale (25). Jane et al. et Kaltsas et al. ont rapporté des

résultats similaires pour les paramètres biologiques (22),(46). D’autres équipes n’ont en revanche pas

montré d’effet des taux pré-opératoires de GH et d’IGF-1 sur l’issue chirurgicale (27),(26). Dans notre

étude, le sexe, l’âge au diagnostic ou l’âge à la chirurgie étaient similaires dans les deux groupes. Le

délai moyen entre le diagnostic et la chirurgie n’était pas non plus prédictif de l’issue post-opératoire

à 3 mois. Concernant les paramètres biologiques, le taux de GH basal et le nadir de GH au cours d’une

HGPO en pré-opératoire étaient plus élevés chez les patients non guéris par la chirurgie. Ces résultats

n’étaient toutefois pas significatifs, probablement du fait du manque de puissance de notre étude, liée

aux données pré-opératoires manquantes (en particulier pour le nadir de GH sous HGPO, n=31/63). En

revanche, les taux d’IGF-1 étaient similaires dans les deux groupes. Le taux de PRL en pré-opératoire

semblait plus élevé pour les patients non guéris par la chirurgie, avec un résultat proche de la

significativité (p=0.059). Pourtant, les patients des deux groupes présentaient des types tumoraux

identiques (GH et GH/PRL) et les tailles entre les tumeurs mixtes GH/PRL et GH pures étaient

comparables (17.9 vs 17.3 mm). Dans une précédente étude, le taux de PRL en pré-opératoire était

également plus élevé chez les patients en échec de chirurgie (46).

Dans notre série, les patients en échec de chirurgie étaient plus souvent pré-traités que les patients en

rémission post-chirurgicale, probablement du fait d’un diamètre tumoral plus important (20.1 vs 15.3

mm, p=0.069) et de tumeurs plus invasives dans le groupe prétraités. La durée du traitement médical

pré-chirurgical n’était significativement pas différente entre les groupes guéris vs non-guéris. En

analyse multivariée, l’existence d’un traitement pré-chirurgical reste prédictive de l’issue chirurgicale

à 3 mois, mais témoigne probablement du mauvais pronostic chirurgical des patients pré-traités dans

notre étude (diamètre tumoral plus important, tumeurs plus invasives). L’indication d’une chirurgie

pour une partie de ces patients était d’ailleurs la réduction tumorale.


45

IRM

La taille (diamètre maximal) et l’invasion des sinus caverneux sont prédictives du statut post-

chirurgical, comme l’ont montré les études de Bourdelot et al. (meilleures chances de guérison pour

les tumeurs <15 mm), et Bunderen el al (25),(27). Dans notre série, 59.6 % des patients avec tumeurs

non invasives pour les sinus caverneux (Knops 0-2) atteignent la rémission contre seulement 25% des

patients avec tumeurs invasives (Knops ≥ 3). Dans une grande série de 668 patients acromégales

opérés, Nomikos et al. rapportent des résultats similaires (15). Dans notre étude, les patients ont 3.8

fois moins de chance d’être guéris par la chirurgie en cas d’invasion des sinus caverneux. C’est donc un

facteur majeur et indépendant pour la prédiction de la guérison chirurgicale. De plus, l’invasion

évaluée par IRM est bien corrélée au statut invasif constaté en per-opératoire (47), et peut donc être

utilisé comme critère fiable pour juger des chances de guérison. La présence d’une invasion inférieure

n’était pas prédictive d’échec de la chirurgie dans notre série, mais le nombre de patients était très

faible (n=5). Ce résultat est donc à interpréter en conséquence. Dans notre étude, les patients en

rémission présentaient des tumeurs significativement plus petites que les patients non guéris par la

chirurgie, avec un volume plus faible. Au-delà de 15 mm de plus grand axe, les taux de rémission sont

significativement réduits, et chutent encore plus drastiquement après 20 mm. La taille n’est toutefois

plus prédictive de la rémission en analyse multivariée. Cette donnée se retrouve d’ailleurs dans

d’autres séries, où la taille n’est pas un facteur prédictif indépendant de la rémission (22). Toutefois, il

peut être intéressant de retenir une valeur seuil de 15 mm pour apprécier les chances de guérison,

afin de discuter des différentes options thérapeutiques pour le patient, tout en tenant compte des

autres facteurs comme l’invasion et l’expérience du chirurgien.

Récemment, plusieurs équipes ont étudié la corrélation entre l’intensité du signal T2 à l’IRM et

certaines caractéristiques clinico-biologiques des tumeurs à GH. Selon Potorac et al., les tumeurs en

hyposignal T2, sont plus petites, moins invasives pour les sinus caverneux et présentent des taux plus

élevées d’IGF-1 que les tumeurs en iso/hypersignal T2 (30). Dans une autre étude, Puig-Domingo et al.

ont également montré que les tumeurs en hyposignal T2 étaient plus sensibles au traitement médical

par analogues de la somatostatine que celles en hypersignal (32). Enfin, Heck et al. ont montré

l’existence d’une corrélation entre le signal T2, le statut granulaire à l’histologie et la réponse au

traitement médical par octréotide : les tumeurs densely granulated étaient plus souvent en hyposignal

T2 et répondaient mieux au traitement médical que les tumeurs sparsely granulated (hyperintense en

T2) (31),(48). Dans notre série, nous n’avons pas mis en évidence de corrélation entre l’intensité du

signal IRM et le statut granulaire à l’histologie ou le type tumoral (GH pure ou GH/PRL). Le signal T2

n’était pas non plus prédictif de l’issue chirurgicale. Il faut cependant souligner que l’effectif de patient

ayant bénéficié d’une IRM pondérée T2 dans notre étude est faible (n=36/63) ; De plus, parmi ces


46

patients, 6 n’ont pas pu être classés en iso-hypo ou hypersignal du fait d’une composition hétérogène,

mixte de la tumeur à l’IRM.

Etude histologique

Selon Obari et al., les tumeurs SG surviennent chez des patients plus jeunes, ont un diamètre plus

larges et sont plus invasives que les tumeurs DG (33). De plus, selon Kiseljak et al., le statut granulaire

de la tumeur serait corrélé à la réponse au traitement médical et à la guérison chirurgicale. Dans leur

étude, les tumeurs DG avaient un taux de rémission chirurgicale plus important que les tumeurs SG et

répondaient mieux au traitement par analogues de la somatostatine (49). En effet, Chinezu et al. ont

montré que les tumeurs DG présentaient plus de récepteurs sstr2 que les tumeurs SG, ce qui pourrait

expliquer cette différence de réponse au traitement par AS (40); La différence en termes de rémission

chirurgicale pourrait quant à elle être expliquée par la taille et l’invasion des tumeurs DG. Ayant un

diamètre plus faible et étant moins invasives, ces tumeurs auraient un meilleur pronostic chirurgical

que les tumeurs SG (50). Selon nos résultats, les tumeurs des patients guéris vs. non-guéris n’étaient

pas différentes en termes de granulation, ni en termes de sous type tumoral (tumeurs à GH pure ou

mixtes, GH/PRL). L’expression des récepteurs de la somatostatine, qui conditionne la réponse au

traitement par AS (51),(43), n’était pas non plus différente chez les patients guéris ou non par la

chirurgie dans notre étude. Enfin, selon la classification pronostique clinico-pathologique de Trouillas

et al., les patients non guéris par la chirurgie présentaient des tumeurs de plus haut grade, donc plus

agressives, en termes d’invasion et de prolifération. Cette classification confirme son utilité,

puisqu’étant corrélée au statut post-chirurgical précoce à 3 mois, elle aide à prédire la rémission à

court terme (45).

Place de la chirurgie dans l’acromégalie

En première intention, la chirurgie reste un traitement de choix dans l’acromégalie. Même en cas de

tumeur invasive pour les sinus caverneux, situation qui réduit les chances de guérison chirurgicale. La

réduction tumorale permise par la chirurgie offre d’autres avantages, tels que l’augmentation de la

sensibilité aux analogues de la somatostatine ainsi qu’une réduction de la zone cible en cas de

radiothérapie complémentaire (52),(2). Elle permet également l’étude histologique de la tumeur, qui

permettra ensuite au clinicien de proposer un traitement complémentaire adapté. Elle est bien

entendu le seul traitement envisageable en cas de troubles visuels par compression des voies optiques.

Elle n’engendre que peu de complications, et ne nécessite qu’une courte hospitalisation. Dans notre

série, le taux de complication était minime, comparable voire plus faible que dans de précédentes

études (15),(22),(26),(25). En dehors d’un cas de méningite, bien résolutif sous traitement médical

adapté, les autres complications étaient mineures et transitoires. Le choix de la technique (endoscopie


47

vs microchirurgie) fait toujours débat (20),(53). L’approche endoscopique pure permettrait une

exérèse plus large en cas de tumeur invasive. Les résultats en termes de guérison seraient semblables

à ceux de la microchirurgie pour certains (54), voire meilleurs pour d’autres (19),(17),(55) avec moins

de complications (16). Des études de suivi au long cours sont nécessaires afin d’évaluer la rémission à

distance après chirurgie par voie endoscopique, mais plus que la technique, c’est l’expérience du

chirurgien qui prime (56). La chirurgie des patients acromégales possède également quelques

difficultés supplémentaires, dues à la pathologie : anatomie nasale modifiée, structures

hypertrophiées et rigides, procidence carotidienne avec risque vasculaire élevé. Le risque

anesthésique peut être aussi augmenté avec des difficultés d’intubation liées à l’infiltration des tissus

mous. Certaines études concluent d’ailleurs à l’intérêt d’un traitement médical pré-chirurgical, afin

d’améliorer les conditions anesthésiques, diminuer le volume tumoral et le risque de complications, et

ainsi améliorer l’efficacité de la chirurgie (57),(58),(59). Ces résultats sont toutefois nuancés dans

d’autres études (60),(61). La prescription d’un traitement médical pré-opératoire systématique n’a

toujours pas fait la preuve de son utilité et n’est donc pas recommandé en vue d’améliorer le taux de

rémission post-opératoire(8). Dans notre étude, l’utilisation d’un traitement pré-opératoire

n’augmente pas non plus les chances de guérison chirurgicale. Il peut toutefois faire l’objet d’une

prescription chez les patients fragiles, avec comorbidités, afin de diminuer le risque anesthésique et

chirurgical (8). La possibilité d’utiliser un traitement médical premier par AS comme alternative à la

chirurgie a également été étudiée à plusieurs reprises. Dans l’étude prospective PRIMARYS, l’utilisation

du lanréotide à la dose de 120 mg/28 jours chez des patients avec acromégalie active, naïfs de tout

traitement médical, a permis une diminution du volume tumoral d’au moins 20% chez 63% des patients

à 48 semaines de traitement. En revanche, seulement 24% des patients étaient contrôlés sur le versant

biologique (62). La question du coût et des bénéfices d’un tel traitement au long cours, comparé la

chirurgie en première intention est toutefois légitime et se doit d’être posée.


48

CONCLUSIONS

L’acromégalie est une pathologie rare mais grave, avec de nombreuses complications possibles, tant

sur le plan métabolique et cardio-vasculaire que fonctionnel. La prise en charge des patients

acromégales est parfois difficile, et même si des recommandations françaises et internationales

récentes guident le clinicien, chaque cas reste unique et doit faire l’objet d’une discussion en réunion

de concertation pluridisciplinaire.

Le but ultime du traitement est de normaliser les taux de GH et d’IGF-1 et de contrôler la progression

tumorale, dans le meilleur des cas de façon rapide, définitive et sélective avec respect des autres axes

hypophysaires. A ce jour, seule la chirurgie transsphénoïdale permet de tels résultats, surtout depuis

l’avènement des techniques endoscopiques qui, dans des mains expertes, autorisent une guérison

dans 50 à 75% des cas. Avec le développement de la médecine personnalisée et dans l’intérêt du

patient, il est primordial d’identifier les candidats à une chirurgie première afin d’éviter des traitements

médicamenteux inutiles et couteux.

Durant ces vingt dernières années, plusieurs études ont été réalisées dans le but d’identifier les

facteurs prédictifs de guérison chirurgicale, avec des résultats parfois contradictoires, notamment

pour les paramètres cliniques et biologiques. L’IRM est un outil indispensable pour le diagnostic positif

d’une pathologie hypophysaire et apporte des informations essentielles telles que la taille, la

localisation et le caractère invasif de la tumeur, qui orienteront ensuite la prise en charge de ces

patients. Les données récentes concernant l’étude de l’intensité du signal T2 chez les patients

acromégales, tendent à montrer que ce dernier serait corrélé à la taille tumorale, au caractère invasif,

ainsi qu’à la réponse au traitement médical premier par analogues de la somatostatine.

Au vu de ces récentes données, nous avons décidé de réaliser cette étude rétrospective sur notre

cohorte de patients acromégales opérés afin de préciser les facteurs prédictifs de guérison chirurgicale.

Nous avons également étudié les données anatomopathologiques de ces tumeurs, afin de savoir si les

patients non guéris par la chirurgie présentaient des tumeurs plus agressives que les patients en

rémission après chirurgie, et si l’intensité du signal T2 à l’IRM était corrélée au caractère granulaire de

ces tumeurs à l’immunohistochimie.

Trois mois après la chirurgie, le taux de rémission pour l’ensemble de nos patients était de 50.8%. En

analyse univariée, aucun critère clinico-biologique n’était prédictif de guérison chirurgicale. Les

patients non guéris par la chirurgie présentaient des tumeurs plus invasives, avec un diamètre plus

important et étaient plus souvent prétraités comparé aux patients en rémission. Ce dernier point

pouvant être expliqué par le choix d’un traitement médical en première intention en cas de tumeur


49

invasive et donc à faible chance d’être guéri par la chirurgie. En revanche le signal T2 n’était pas

prédictif de guérison chirurgicale. Les caractéristiques histologiques étaient différentes dans les 2

groupes, avec des tumeurs de plus haut grade dans le groupe avec maladie persistante. En analyse

multivariée, l’invasion du sinus caverneux à l’IRM reste le facteur pronostique majeur du risque de non

guérison (OR 3.8 ; IC [0,9;16,5]).

A l’issu de ce travail, et au vu des précédentes données de la littérature, la taille et le caractère invasif

de la tumeur pour les sinus caverneux semblent être les facteurs prédictifs les plus robustes pour

l’issue chirurgicale de nos patients acromégales. Le signal T2, qui semble donner de bons résultats en

termes de prédiction pour la réponse au traitement par analogues de la somatostatine, ne parait

cependant pas être prédictif de la guérison chirurgicale, sous réserve d’un nombre limité d’IRM en

pondération T2 exploitables dans notre étude. Par ailleurs, le signal T2 à l’IRM ne semble pas corrélé

aux résultats anatomopathologiques (granulation).

Notre étude confirme que l’IRM est l’examen le plus utile à ce jour pour prédire l’issue chirurgicale

dans l’acromégalie et permet par conséquent de cibler les meilleurs candidats à une chirurgie

première. La place du signal T2 dans l’algorithme de décision thérapeutique des patients acromégales

reste toutefois à préciser, et nécessitera des études de plus grandes envergures. La chirurgie en

première intention demeure le traitement de choix dans l’acromégalie, et selon les recommandations

actuelles, seuls les patients avec contre-indication ou refusant la chirurgie ne devraient être candidats

au traitement médical premier.


50

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Marion LAPOIRIE



Nbr p. 56 Fig. 4 Tab. 8 Th. Méd: Lyon 2016 n° Introduction : La chirurgie transsphénoïdale reste à ce jour le seul traitement curateur dans

l’acromégalie avec normalisation rapide de l’IGF-1. La sélection de patients pouvant bénéficier d’une

chirurgie curatrice reste toutefois difficile.

Objectifs : 1) Evaluer les facteurs pronostiques de l’issue de la chirurgie dans l’acromégalie afin de

mieux cibler les patients candidats à une chirurgie première. 2) Comparer les profils histologiques

tumoraux des patients guéris vs. non guéris.

Patients et méthodes : Etude rétrospective mono centrique, de 63 patients acromégales opérés de

2009 à 2015, par le même chirurgien. Analyse des caractéristiques cliniques, biologiques pré- et post-

opératoire à 3 mois, IRM préopératoires (taille, invasion, signal T2) et histologiques (classification

pronostique, granulation).

Résultats : Trois mois après la chirurgie, le taux de rémission défini par la normalisation de l’IGF-1

avec GH de base inférieure à 3 mUI/l (1µg/l) ou un nadir de GH/HGPO inférieur à 1.2 mUI/l (<0.4

µg/l) était de 50.8%. En analyse univariée, aucun critère clinico-biologique n’était prédictif de

guérison. Les patients non guéris par la chirurgie présentaient des tumeurs plus invasives (Knops ≥ 3)

(p<0.05), avec un diamètre plus important (p<0.05), comparés aux patients en rémission. Le signal

tumoral en T2 n’était pas prédictif de guérison. Les caractéristiques histologiques étaient différentes

dans les 2 groupes, avec des tumeurs de plus haut grade dans le groupe non guéris (p<0.05). En

analyse multivariée, l’invasion du sinus caverneux à l’IRM reste le facteur pronostique majeur du

risque de non guérison (OR 3.8 ; IC [0,9;16,5]).

Conclusions : La taille et le caractère invasif de la tumeur semblent être les meilleurs facteurs

pronostiques de l’issue chirurgicale. L’utilisation d’une classification pronostique clinico-pathologique

aide à prédire la rémission post-opératoire à court terme.

MOTS CLES : Acromégalie,

chirurgie transsphénoïdale,

tumeur pituitaire,

classification pronostique clinico-pathologique,

signal T2 IRM

JURY : Président : Monsieur le Pr Gérald Raverot

Membres : Madame le Pr Françoise Borson-Chazot

Monsieur le Professeur Emmanuel JOUANNEAU

Madame le Professeur Jacqueline TROUILLAS

DATE DE SOUTENANCE : vendredi 16 septembre 2016 Adresse de l’auteur : 3, quai Jean Moulin 69001 Lyon

Mail : [email protected]


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℡ 06 01 99 75 70

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