COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19
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Fase inflamatoria de la COVID-19
COVID-19 | SARS-CoV-2
Dr. Moisés Labrador Horrillo. Especialista en Alergia e Inmunología
Sección de Alergia. Servicio de Medicina Interna. Hospital Vall d’Hebron.VHIR
RETIC ARADyAL (red de Asma, Reacciones Adversas a Fármacos y Alergia)
Universitat Autònoma de Barcelona
Barcelona (España)
Secció d’Al·lergologia. Med. Interna
Actualización20/07/2020
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Channappanavar R et al Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x. ; Petrosillo N et al Clin Microbiol Infect. 2020 Mar 28. pii: S1198-743X(20)30171-3. doi: 10.1016/j.cmi.2020.03.026.
Inmunopatología de las infecciones por Coronavirus
humanos altamente patogénicos (hCoVs)
• Incluye SARS-CoV (2002), MERS-CoV (2012) y SARS-CoV2 (2019)
• La mayoría de los pacientes desarrollan una respuesta inmune protectora que elimina el virus (entre el
66% MERS y el 90-95% SARS-CoV2)
• Un grupo minoritario de pacientes (oscila del 5-10% para SARS-CoV2 hasta el 34% en la infección MERS-
CoV) desarrollaran una respuesta inmune disregulada frente a estos coronavirus que provoca la elevada
morbilidad y mortalidad que estamos observando.
• Los mecanismos inmunopatológicos de esta respuesta no se conocen completamente a pesar de años de
investigación pero incluyen:
– Efecto citopático en pulmón del virus
– Evasión viral
– Respuesta inmune disregulada (tormenta de citocinas con características similares a MAS/sHLH)
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Coronavirus humanos altamente patogénicos
3 Jin Y et al. Viruses 2020, 12, 372; doi:10.3390/v12040372
Nueva
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Ziegler et al., 2020, Cell 181, 1 20May 28, 2020 ª 2020 DOI:10.1016/j.cell.2020.04.035
Receptores de entrada del SARS CoV2: ACE2 / TMPRSS2
4
Vabret N et al. Immunity. 2020 Jun 16;52(6):910-941. doi: 10.1016/j.immuni.2020.05.002.
Nueva
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Adaptado de Channappanavar R et al Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.
Modelo de inmunopatología de las infecciones por
Coronavirus humanos altamente patogénicos (hCoVs)
Respuesta Inmune frente a Infecciones por coronavirus humanos
Respuesta Inmune protectora Respuesta Inmune patogénica / disregulada
Replicación viral no intensa Respuesta TEMPRANA de Interferones de tipo I (IFN , …), II (IFN) y III (IFN ) Respuesta inflamatoria con infiltrado de monocito/macrófagos y neutrófilos Quimiocinas y citocinas pro-inflamatorias (MCP-1, IL-1, IL-6, IFN….)
Replicación viral intensa Respuesta TARDIA de Interferones de tipo I (IFN ,…), II (IFN) y III (IFN ) Respuesta inflamatoria con infiltrado de monocito/macrófagos y neutrófilos Quimiocinas y citocinas pro-inflamatorias (MCP-1, IL-1, IL-6, IFN.…)
Apoptosis de células epiteliales y endoteliales INCREMENTADA Permeabilidad vascular AUMENTADA Respuestas inmunológicas [INNATA Y ADAPTATIVA (Linf. T y B)] SUBÓPTIMA Eliminación del virus ALTERADA
Apoptosis de células epiteliales y endoteliales MíNIMA Permeabilidad vascular REDUCIDA Respuestas inmunológicas [INNATA Y ADAPTATIVA (Linf. T y B)] ÓPTIMA Eliminación del virus EFECTIVA
Inmunidad Protectora (Innata y adaptativa, humoral y celular) Supervivencia del Individuo afecto
Lesión Pulmonar Aguda (ALI) Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS)
Elevada Morbi-mortalidad
Causas:
Consecuencias:
Desenlace:
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Jamilloux Y et al. Autoimmunity Reviews 19 (2020) 102567 https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102567
Respuesta inmune en SARS-CoV-2
6
Nueva
Virgil Schijns et al Eur J Immunol . 2020 Jul;50(7):932-938. doi: 10.1002/eji.202048693.
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Respuesta inmune frente a SARS CoV 2:
Inmunidad celular (Innata y Adaptativa) y humoral (adaptativa)
7 Vultaggio A , et al. Allergy . 2020 Jun 5;10.1111/all.14407. doi: 10.1111/all.14407.
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Perrotta F et al. Aging Clinical and Experimental Research https://doi.org/10.1007/s40520-020-01631-y
Mecanismos fisiopatológicos de COVID-19 en ancianos
8
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Mueller AL et al. ing (Albany NY) . 2020 May 29;12(10):9959-9981. doi: 10.18632/aging.103344. Epub 2020 May 29
Mecanismos fisiopatológicos de COVID-19
en jóvenes y ancianos
9
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Siddiqi HK, Mehra MR. J Heart Lung Transplant. March 25th 2020 doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012
Etapas de la COVID19
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Tratamiento Anti-viral Tratamiento
Anti-inflamatorio
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Azkur AK et al Allergy . 2020 May 12. doi: 10.1111/all.14364.
Etapas de la COVID19
11
Nueva
Calabrese LH Cleve Clin J Med 2020; 87(7):389-393. doi:10.3949/ccjm.87a.ccc008
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Grom AA, et al 2016 May;12(5):259-68. doi: 10.1038/nrrheum.2015.179.
Inmunopatología del Síndrome de Activación Macrofágica
(MAS) en enfermedades autoinmunes
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Merad M et al Nat Rev Immunol. 2020 May 6. doi: 10.1038/s41577-020-0331-4.
Inmunopatología de la COVID-19: papel clave de monocitos /
macrófagos.
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W. Zhang, et al. Clinical Immunology 214 (2020) 108393 doi: 10.1016/j.clim.2020.108393
Inmunopatología de las infecciones por Coronavirus humanos
altamente patogénicos (hCoVs)
• La tormenta de citocinas (CS) o síndrome de liberación de citocinas (CRS) se produce por la liberación excesiva e incontrolada de citocinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6, IFN…)
• Causas de CS/CRS:
– Enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, e inmunoterapia anti-tumoral.
• Clínica de CS/CRS:
– Inflamación sistémica [linfopenia asociada a elevación de parámetros inflamatorios (IL-6, ferritina, PCR, dímero D, procalcitonina…)], signos clínicos similares a vasculitis y trombosis y en estadios avanzados: insuficiencia/fallo orgánico múltiple.
• En las enfermedades infecciosas, la CS/CRS se origina en el área focal infectada, extendiéndose por todo el cuerpo a través de la circulación.
• En las neumonía por coronavirus como el SARS (2002) y el MERS (2012) se encontró una rápida replicación de virus, una gran cantidad de infiltración celular inflamatoria pulmonar y una tormenta de citocinas que provocaron progresivamente lesión pulmonar aguda (ALI) y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) con elevada morbi-mortalidad.
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Mangalmurti and Hunter, Cytokine Storms: Understanding COVID-19, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.017
Cinética de la “Tormenta de Citocinas”
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Mangalmurti and Hunter, Cytokine Storms: Understanding COVID-19, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.017
Inmunopatología de la “Tormenta de Citocinas”
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Freeman TL et al Front. Immunol. 11:1518. doi: 10.3389/fimmu.2020.01518
Inmunopatología de la “Tormenta de Citocinas” en la
COVID-19
17
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Wiersinga WJ et al JAMA. Jul 2020. doi:10.1001/jama.2020.12839
Inmunopatología de la infección por SARS Cov 2: ARDS
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Harb JG et al Pathog Dis . 2020 Jul 7;ftaa033. doi: 10.1093/femspd/ftaa033
Inmunopatología de la “Tormenta de Citocinas” y
potenciales tratamientos
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Nueva
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Virgil Schijns et al Eur J Immunol . 2020 Jul;50(7):932-938. doi: 10.1002/eji.202048693.
Intervenciones para incrementar la respuesta frente a
SARS-Cov2
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Nueva
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Adaptado de Picchianti Diamanti A et al Int J Mol Sci . 2020 May 8;21(9):E3330. doi: 10.3390/ijms21093330.
Tratamientos anti-inflamatorios en la COVID 19
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RUXOLITINIB A-JAK:
A-IL6:
A-IL1:
CORTICOSTEROIDS A-IFN I & II
A-COMPLEMENT
Nueva
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Xie M et al Int J Infect Dis. 2020 Apr 1. pii: S1201-9712(20)30204-6. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.071.; Ceribelli A et al J Autoimmun. 2020 Apr 2:102442. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102442.; W. Zhang, et al. Clinical Immunology 214 (2020) 108393, doi: 10.1016/j.clim.2020.108393 ; Zhou M et al Front Med. 2020 Apr 2. doi: 10.1007/s11684-020-0767-8.; https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected; https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• Los glucocorticoides tras unirse a un receptor citoplasmático regulan la expresión de diversas proteínas anti-inflamatorias en el núcleo (transactivación) y reprime la expresión de proteínas pro-inflamatorias (transrepresión), con un potente efecto anti-inflamatorio.
• La OMS en su guía provisional del 13 de marzo de 2020 respecto a la pandemia actual NO ha recomendado su uso salvo en casos seleccionados o en el contexto de ensayos clínicos. Por ello se trata de un TRATAMIENTO EN DEBATE.
• Diferentes estudios sugieren que una buena estrategia puede ser el uso de PULSOS de corticosteroides (≥250 mg de metilprednisolona o 20 mg de dexametasona) así como su empleo durante el menor tiempo posible, con el fin de disminuir los efectos secundarios asociados a su empleo prolongado.
• Pendientes de resultados de los ensayos aleatorizados en marcha para evaluar la eficacia, posología y criterios de utilización.
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Glucocorticoides
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The RECOVERY Collaborative Group* NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2021436 23
Glucocorticoides Nueva
30% reducción de mortalidad en los
pacientes más graves
2104 pacientes en el grupo dexametasona y
4231 grupo control
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24 Abdin SM et al. Life Sci . 2020 Jul 11;257:118054. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118054.
Anti- (IL1,IL6,JAK): Mecanismo de acción Nueva
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Adam Monteagudo L et al ACR Open Rheumatol. 2020 Apr 8. doi: 10.1002/acr2.11135.; Ceribelli A et al J Autoimmun. 2020 Apr 2:102442. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102442; Shimabukuro-Vornhagen et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:56; Dinarello CA. Nat Rev Rheumatol. 2019 Oct;15(10):612-632. doi: 10.1038/s41584-019-0277-8.; https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• Anakinra [análogo de IL-1Ra (antagonista del receptor de la IL-1)] es un fármaco que bloquea el receptor de la IL-1 bloqueando tanto la IL-1, como la IL-1, con un excelente perfil de tolerancia.
• Anakinra ha demostrado previamente su efectividad en casos críticos de tormenta de citocinas (MAS/sHLH) secundaria a enfermedades autoinmunes, así como en series de pacientes críticos de la presente pandemia.
• Canakinumab un anticuerpo monoclonal y Rilonacept (proteína de fusión dimérica) también bloquean la IL-1 y podría también tener utilidad en esta patología.
• Pendientes de los resultados de los ensayos clínicos controlados en marcha para conocer la eficacia, posología y criterios de utilización.
ANTI-IL-1: Anakinra (Kineret®),
Canakinumab (Ilaris®), Rilonacept (Arcalyst®)
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• Anakinra actúa inhibiendo el eje de la IL-1, que una de los primeras etapas de toda la cascada inflamatoria, produce un aumento de la síntesis y liberación (entre otras citocinas) de la IL-6 presentando efectividad en la tormenta de citocinas de cualquier causa.
• Es un fármaco que presentan una semivida de eliminación de aproximadamente 4 a 6 horas y alcanza concentraciones terapéuticas en liquido cefalorraquídeo.
• Posibilidad de combinación con otras terapias.
26 Dinarello CA. Nat Rev Rheumatol. 2019 Oct;15(10):612-632. doi: 10.1038/s41584-019-0277-8. Schulert GS et al Annu. Rev. Med. 2015. 66:145 59 doi: 10.1146/annurev-med-061813-012806
Anti-IL-1(Anakinra): Mecanismo de acción
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Cavalli G et al Lancet Rheumatol 2020 doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2 27
Anti-IL-1(Anakinra) Nueva
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Cao Y et al ,Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020), doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.; Ceribelli A et al J Autoimmun. 2020 Apr 2:102442. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102442. W. Zhang, et al. Clinical Immunology 214 (2020) 108393, doi: 10.1016/j.clim.2020.108393; Stebbing J et al al Lancet Infect Dis 2020 10.1016/S1473-3099(20)30132-8; https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• Baricitinib /Ruxolitinib inhiben reversiblemente JAK 1 y 2 y a través de una vía de transducción de señales que involucra proteínas STAT, finalmente modula la expresión de genes asociados a inflamación en las células inmunológicas, con un efecto anti-inflamatorio. demás presenta un posible efecto antiviral ya que inhibe “AP2-associated protein kinase 1 (AAK1)” utilizado por el SARS-Cov2 para infectar las células humanas.
• Presenta propiedades farmacocinéticas ventajosas, por el potencial para la terapia de combinación con otros fármacos debido a su baja unión a proteínas plasmáticas y a su mínima interacción con las enzimas CYP y los transportadores de fármacos.
• Pendientes de los resultados de los ensayos clínicos controlados en marcha para conocer la eficacia, posología y criterios de utilización.
Inhibidores de “Janus kinase”:JAK 1 y 2
Baricitinib / Ruxolitinib
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Cantini F J Infect. 2020 Jun 24;S0163-4453(20)30433-3. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052. 29
Anti-JAK (Baricitinib) Nueva
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Cao Y et al J Allergy Clin Immunol 2020;146:137-46 doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.019 30
Anti-JAK (Ruxolitinib) Nueva
22 pacientes en el grupo Ruxolitinib y 21
en el grupo control
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• Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra el receptor de la IL-6 humana, que se une específicamente a los receptores de IL-6 solubles y los unidos a la membrana (IL-6R), bloqueando así la señalización de IL-6 y la respuesta inflamatoria que provoca.
• En la presente pandemia tras la observación de su efectividad en pacientes chinos su uso se ha generalizado como medicamento anti-inflamatorio de segunda línea en la práctica clínica.
• Sarilumab (anticuerpo monoclonal anti-IL6R), todavía no aprobado y Siltuximab (anticuerpo monoclonal anti-IL6) son otras alternativas que se están ensayando .
• Pendientes de los resultados de los ensayos clínicos controlados en marcha sobre uso tanto en monoterapia como tratamiento combinado para establecer la eficacia, posología y criterios de utilización.
Xie M et al Int J Infect Dis. 2020 Apr 1. pii: S1201-9712(20)30204-6. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.071.; Ceribelli A et al J Autoimmun. 2020 Apr 2:102442. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102442.; W. Zhang, et al. Clinical Immunology 214 (2020) 108393, doi: 10.1016/j.clim.2020.108393; Zhou M et al Front Med. 2020 Apr 2. doi: 10.1007/s11684-020-0767-8.; Gritti G et al medRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.04.01.20048561 https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/ 31
Anti-IL6: Tocilizumab (RoActemra®);
Sarilumab (Kevzara®), Siltuximab (Sylvant®)
![Page 32: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/32.jpg)
Potere N et al. Ann Rheum Dis 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218243 32
Anti-IL6 (Tocilizumab) Nueva
40 pacientes en el grupo Tocilizumab y 40
en el grupo control
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33 Chauhan AJ et al. J Thromb Haemost. 2020 Jun 30;10.1111/jth.14981. doi: 10.1111/jth.14981.
COVID-19: activación de las vías de inflamación
complemento y coagulación
Nueva
Anticuerpos monoclonales anti C5/C5a han demostrado eficacia como uso compasivo en pacientes seleccionados de la COVID 19: Eculizumab (Solaris®, Alexion Pharmaceuticals, USA) e IFX-1 (InflaRx, Germany)
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Giudice V et al Front Pharmacol. 2020 Jun 5;11:857. doi: 10.3389/fphar.2020.00857 34
Anti-JAK (Ruxolitinib) + Anti-C5 (Eculizumab) Nueva
7 Pacientes en el grupo Ruxolitinib /Eculizumab y
10 en el grupo control
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Channappanavar R et al J Clin Invest. 2019;129(9):3625-3639. doi: 10.1172/JCI126363.; Channappanavar R et al Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x; https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• Los IFN de tipo I (IFN y ); de tipo II (IFN ) y de tipo III (IFN) presentan un efecto antiviral. Sin embargo los IFN de tipo I y II también inducen la liberación de citocinas pro-inflamatorias, este último efecto no se ve en los IFN de tipo III.
• Los IFN de tipo I se utilizan en la Covid-19 en pacientes críticos. Algunos resultados sugieren que pueden ser útiles en momentos iniciales pero podrían empeorar la supervivencia cuando se utilizan en estadios avanzados.
• Pendientes de los resultados de ensayos clínicos controlados en marcha para confirmar / descartar estos resultados.
35
Interferones de tipo I (IFN y ), II (IFN ) y III (IFN)
Wang H et al. Arch Biotechnol Biomed. 2017; 1: 001-016. DOI: 10.29328/journal.hjb.1001001
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Channappanavar R et al J Clin Invest. 2019;129(9):3625-3639. doi: 10.1172/JCI126363.; Channappanavar R et al Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x; https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• El IFN de tipo II (IFN) es una de las citocinas pro-inflamatorias elevada en la Covid 19.
• Emapalumab (Gamifan®) (anticuerpo monoclonal anti-IFN) aprobado para la hiper-inflamación en la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (pHLH) y se esta probando en pacientes críticos de Covid 19.
• Pendientes de los resultados de ensayos clínicos controlados en marcha para confirmar / descartar estos resultados.
36
Interferones de tipo I (IFN y ), II (IFN ) y III (IFN)
Wang H et al. Arch Biotechnol Biomed. 2017; 1: 001-016. DOI: 10.29328/journal.hjb.1001001
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Syedbasha M, Egli A. Front Immunol. 2017 Feb 28;8:119. doi: 10.3389/fimmu.2017.00119. ; Porter JD et al Antimicrob Chemother. 2016 Oct;71(10):2767-81. doi: 10.1093/jac/dkw222 https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• Los IFN de tipo III (IFN) presenta un potente efecto antiviral sin efecto pro-inflamatoria de los IFN de tipo I y II.
• El uso de IFN puede ser una opción terapéutica ideal. En fase de desarrollo como terapia antiviral existe el IFN pegilado (Eiger BioPharmaceuticals) utilizado en ensayos en fase II contra otros virus
• De manera indirecta, uno de los fármacos que estimula la producción de IFN- (aunque de manera ineficiente) es la azitromicina lo cual puede explicar su efecto en la COVID-19.
• Pendientes de los resultados de ensayos clínicos controlados en marcha para confirmar / descartar estos resultados.
37
Interferones de tipo I (IFN y ), II (IFN ) y III (IFN)
Wang H et al. Arch Biotechnol Biomed. 2017; 1: 001-016. DOI: 10.29328/journal.hjb.1001001
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• HCQ y CQ aumentan pH lisosómico en las células presentadoras de antígeno interfiriendo con la señalización de los TLR, especialmente en las células del sistema inmune innato, afectando a la producción de citocinas pro-inflamatorias.
Antimaláricos [Hidroxicloroquina (HCQ) y cloroquina (CQ)]
38 Schrezenmeier E et al. Nat Rev Rheumatol , 16 (3), 155-166 Mar 2020. DOI: 10.1038/s41584-020-0372-x
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Xie M et al Int J Infect Dis. 2020 Apr 1. pii: S1201-9712(20)30204-6. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.071. Ceribelli A et al J Autoimmun. 2020 Apr 2:102442. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102442. ; W. Zhang, et al. Clinical Immunology 214 (2020) 108393, doi: 10.1016/j.clim.2020.108393; Zhou M et al Front Med. 2020 Apr 2. doi: 10.1007/s11684-020-0767-8; https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
• Se ha demostrado también un efecto directo anti-SARS Cov2 interfiriendo con la unión de partículas virales a su receptor de superficie celular (ACE2) o la entrada viral por endosomas mediante la alteración del pH de dichos orgánulos e inhibiendo el ciclo viral.
• En la presente pandemia tras la observación de efectividad en pacientes chinos su uso se generalizó en la práctica clínica hasta finales de mayo de 2020.
• Se discontinuó tras la publicación de un artículo en Lancet posteriormente retirado por fraude en los datos. NO se ha reiniciado su uso de forma generalizada. Posible papel como fármaco adyuvante y en pacientes ambulatorios.
• Pendientes de los resultados de los ensayos clínicos controlados en marcha para conocer la eficacia, posología y criterios de utilización.
Antimaláricos [Hidroxicloroquina (HCQ) y cloroquina (CQ)]
39
HCQ CQ
HCQ CQ
Adaptado de https://www.researchgate.net/figure/The-SARS-CoV-life-cycle-in-host-cells-and-its-S-protein-structure-Life-cycle-of_fig3_260177951
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Bloch EM et al J Clin Invest. 2020. doi: 10.1172/JCI138745.; Xie M et al Int J Infect Dis. 2020 Apr 1. pii: S1201-9712(20)30204-6. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.071. Zhou M et al Front Med. 2020 Apr 2. doi: 10.1007/s11684-020-0767-8. https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
Transfusión de plasma inmune de pacientes convalecientes
• El efecto terapéutico del plasma inmune de pacientes convalecientes actuaría a través de anticuerpos específicos anti- SARS-CoV2 incluiría la neutralización del virus antes de su entrada en la célula, así como la activación del complemento, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y/o la fagocitosis, presentando también un efecto anti-inflamatorio.
• Su uso tendría más efectividad de forma profiláctica o cuando se utiliza de forma precoz tras el inicio de síntomas tras confirmar el título de anticuerpos bloqueantes en el donante (idealmente superiores a 1/320) pero existen resultados prometedores en pacientes críticos. Poca disponibilidad para tratamientos a utilizar de forma generalizada.
• Pendientes de los resultados de los ensayos clínicos controlados en marcha para conocer la eficacia, posología y criterios de utilización.
40
![Page 41: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/41.jpg)
41 Casadevall A et al. J Clin Invest. 2020. https://doi.org/10.1172/JCI139760
Transfusión de plasma inmune de pacientes convalecientes Nueva
![Page 42: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/42.jpg)
• Tomando como modelo la efectividad de tratamiento anti-inflamatorio en el MAS/sHLH y dada la situación de crisis en la pandemia actual numerosos fármacos y procedimientos se encuentran en evaluación en ensayos clínicos en diferentes situaciones clínicas de pacientes afectos de Covid-19 :
–Procedimientos de plasmaféresis e inmunoadsorción, inmunoglobulinas endovenosas, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrólimus), otros inhibidores de JAK kinasas, estatinas, IECAs y ARAII, transplante de células mesenquimales negativas para el receptor ACE, inhibidores de puntos de control inmune etc…
• Pendientes de los resultados de los ensayos clínicos controlados en marcha sobre uso tanto en monoterapia como tratamiento combinado para establecer eficacia, posología y criterios de utilización.
https://reec.aemps.es/reec/public/web.html; https://clinicaltrials.gov/; https://www.clinicaltrialsregister.eu/; http://www.chictr.org.cn/
42
Otros tratamientos anti-inflamatorios
![Page 43: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/43.jpg)
43 Magro C. Virus Res. 2020 Jun 20;286:198070. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198070.
Fármacos en ensayos clínicos contra SARS Cov 2 Nueva
![Page 44: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/44.jpg)
44 Magro C. Virus Res. 2020 Jun 20;286:198070. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198070.
Fármacos en ensayos clínicos contra SARS Cov 2 Nueva
![Page 45: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/45.jpg)
45 Magro C. Virus Res. 2020 Jun 20;286:198070. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198070.
Fármacos en ensayos clínicos contra SARS Cov 2 Nueva
![Page 46: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/46.jpg)
1. Es necesario determinar en los enfermos con COVID-19 qué pacientes y en qué momento se desarrollará una respuesta inmune disregulada que se caracteriza por una tormenta de citocinas con características clínicas comunes al MAS/sHLH, que provoca inicialmente lesión pulmonar aguda (ALI) y posteriormente síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y fallo multiorgánico con elevada morbi-mortalidad (hasta el 50% en personas de edad avanzada).
2. La terapia anti-inflamatoria, puede ayudar a evitar la progresión de la enfermedad, prevenir lesiones y en caso críticos ayudar a mejorar la supervivencia. Se debe utilizar en pacientes de alto riesgo, que según el conocimiento actual, son mayoritariamente varones de edad superior a 50-60 años con grupo sanguíneo A y comorbilidades (principalmente obesidad, hipertensión arterial y DM II) o pacientes inmunodeprimidos (sobre todo tratamiento inmunosupresor por transplante de órgano sólido). Se debería iniciar en el momento en que se detecte linfopenia asociado a elevación importante de marcadores inflamatorios (IL-6, ferritina, PCR, Dímero D, procalcitonina…) asociado a deterioro clínico con hipoxemia (aprox. 8-9 día de evolución).
3. La terapia anti-inflamatoria debe elegirse en función de la experiencia adquirida por los equipos médicos, y según los criterios locales de práctica clínica en espera de los resultados de ensayos clínicos controlados hasta que se generen evidencias robustas y de alta calidad tan rápido como sea posible.
Reflexiones sobre el tratamiento antiinflamatorio
46
![Page 47: COVID-19 | SARS-CoV-2 Fase inflamatoria de la COVID-19](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022060513/62960db702aaf92946213ef3/html5/thumbnails/47.jpg)
MUCHAS GRACIAS
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A todos los sanitarios y pacientes que están
enfrentándose a la COVID-19