Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common...

26
1 Cardiovascular system La-or Chompuk, MD. Department of Pathology Faculty of Medicine, Naresuan University Contents Arteriosclerosis, Aneurysm, Dissection Ischemic heart disease Valvular heart diseases Mitral valve prolapse Rheumatic fever and rheumatic heart disease Infective endocarditis Myocarditis Cardiomyopathy Pericardial diseases Tumor: myxoma

Transcript of Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common...

Page 1: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

1

Cardiovascular system

La-or Chompuk, MD.

Department of Pathology

Faculty of Medicine, Naresuan University

Contents

Arteriosclerosis, Aneurysm, Dissection Ischemic heart disease Valvular heart diseases

Mitral valve prolapse Rheumatic fever and rheumatic heart disease Infective endocarditis

Myocarditis Cardiomyopathy Pericardial diseases Tumor: myxoma

Page 2: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

2

Arteriosclerosis

คอภาวะท�หลอดเลอดแดงแขงและสญเสยความยดหยน

แบงเปน 3 กลม

Atherosclerosis Large & medium size vessels

Monckeberg medial calcific sclerosis Medium size vessels with tunica media calcification

Arteriolosclerosis Small arteries/arterioles

Atherosclerosis

พบม fibrofatty plaques or atheromatous plaques อยในช �น tunica intima ของ large and medium size arteries เชน aorta, coronary a., femoral a.

Histology: raised focal plaque within the intima, having a core lipid (cholesterol/cholesterol esters) and a covering fibrous cap Atherosclerosis

Page 3: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

3

Atherosclerosis

plaque Atherosclerosis

ภาวะแทรกซอน:

Calcification

Rupture emboli

Ulceration

Hemorrhage

Thrombosis

Aneurysm

Atherosclerosis ปจจยเส�ยง:

Age: old age

Genetics

Hyperlipidemia: high cholesterol and triglyceride, low HDL

Hypertension

Cigarette smoking

Diabetes mellitus

Atherosclerosis

ปจจยเส�ยง:

Elevated plasma homocysteine

Other factors:

Competitive stressful lifestyle: type A personality

Lack of exercise

Obesity

Page 4: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

4

Clinical features & prevention

อาการทางคลนก:

Ischemic/infarction of organs

Atherosclerotic aneurysm

การปองกน:

Primary prevention: risk factor modification

Secondary prevention: prevent recurrence of events or complications (anti-platelet drugs)

Monckeberg medial calcific sclerosis

Hardening of medium size vessels with tunica media calcification

พบบอยท�เสนเลอดแดงในมดลก

ไมคอยมความสาคญ

Monckeberg medial calcific sclerosis Arteriolosclerosis

คอภาวะท�หลอดเลอดแดงขนาดเลกๆ แขงและขนาดของเสนผาศนยกลางแคบลง

สมพนธกบเบาหวาน(diabetes mellitus) และความดนโลหตสง (hypertension)

Page 5: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

5

Arteriolosclerosis Aneurysm

คอภาวะท�ผนงของหลอดเลอดหรอผนงหองหวใจบางตาแหนงมการขยายตวผดปกต

แบงเปน 2 ชนด

- true aneurysm ภาวะ dilate ทกช �นของผนงหลอดเลอด

- false aneurysm เกดจากการ leak ของเลอดออกจากเสนเลอดไปอยใต connective tissue ท�หมหลอดเลอดอย

Aneurysm

Page 6: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

6

Aortic dissection

คอภาวะท�มการแทรกของเลอดเขาไปในช �น tunica media ของผนงหลอดเลอด aorta

ภาวะแทรกซอน คอ การแตกของหลอดเลอด (rupture)

Abdominal aortic aneurysm with rupture

Aortic dissection

Blood intervening in the vessels

Page 7: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

7

Ischemic Heart Disease (IHD)

ภาวะท�มการขาดเลอดของกลามเน�อหวใจ (myocardial ischemia)

เกดจากไมสมดลระหวาง supply (perfusion) & demand of oxygenated blood

Myocardial ischemia ทาใหเกด

Oxygen

Nutrient substrates

Metabolites removal

Dysfunction of pumping

Abnormal heart rhythms

Myocardial infarction (Necrosis)

Etiology of IHD

90 % coronary artery atherosclerosis

IHD = coronary artery disease or coronary heart disease

Pathogenesis of IHD

Increased myocardial Oxygen demand

Decreased coronary blood supply

Clinical manifestation of IHD

แบงเปน 4 กลมอาการ:

1. Angina pectoris: variants

- Stable angina

- Prinzmetal angina

- Unstable angina

2. Myocardial infarction (MI)

3. Chronic ischemic heart disease

4. Sudden cardiac death

Page 8: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

8

Angina pectoris

ภาวะท�มการเจบหนาอกบรเวณ substernal or precordialchest เปนระยะเวลา15 วนาท - 15 นาท

แบงเปน 3 กลมอาการ

Stable or typical angina

Prinzmetal angina

Unstable or crescendo angina

Angina pectoris

Stable angina:

พบบอย

เม�อ coronary a. ตบแคบถงจดหน�งจากการอดตนของ plaque ทาให coronary perfusion ลดลงจะทาใหมอาการเจบหนาอก ตอนออกกาลงกายหรอเครยด เพราะเปนภาวะท�หวใจตองการ blood supply มาก และอาการจะทเลาลงเม�อพกหรอไดรบยาขยายหลอดเลอด (nitroglycerin)

Angina pectoris

Prinzmetal angina:

พบไมบอย และ unpredictable

การเจบหนาอกขณะพก ไมสมพนธกบการออกกาลงกายหรอภาวะเครยด เกดจาก Coronary artery spasm

Coronary artery อาจจะมหรอไมมภาวะ coronary artery atherosclerosis กได

อาการทเลาเม�อไดรบยาขยายหลอดเลอด

อาการอาจจะ progress ไปเปน MI ได

Angina pectoris Unstable angina:

อาการเจบหนาอกท�เปนถ�ข �น นานข�น พกแลวไมดข �น อาการมกเกดจากการ disruption of atherosclerotic plaque ใน coronary a. ทาใหเกด thrombosis อดตนในเสนเลอด หรอ plaque หลดลอยเปน emboli ไปอดในcoronary a. อกตาแหนงหน�ง

พบบอยวามกจะเปน MI ตามมา

Page 9: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

9

Myocardial infarction (MI)

ภาวะท�มการตายของ myocardium อาจเปนแบบ

subendocardial หรอ transmural infarction กได

พบมการเปล�ยนแปลงของ EKG และ คาของ cardiac enzymes สงข�น

EKG: ST elevate, Q wave, ST depress

Increased cardiac enz.: LDH, CK, Troponin

25 % silent: old age, diabetics

Myocardial infarction

Transmural infarction

การตายของ myocardium ท �งหมดของ ventricular wall thickness

มกเกดจาก complete obstruction ของ thrombosis หรอ emboli ใน coronary a.

นาน > 1 ช�วโมง

EKG: ST segment elevation Q wave

Myocardial infarction

Subendocardial infarction

การตายของ myocardium 1/3 to 1/2 inner ventricular wall thickness

เกดจาก incomplete obstruction ของthrombosis ใน coronary a. (>30-40 min)

EKG: ST segment elevation Non-Q wave

Myocardial infarction

ปจจยเส�ยง:

- old age

- atherosclerosis of coronary a.

* hypertension

* DM

* cigarette smoking

* hypercholesterolemia

Page 10: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

10

Myocardial infarction

ความรนแรงของ MI ข�นอยกบ

- Location

- Size of thrombosis/emboli

- Duration of occlusion

- Oxygen needs of myocardium

- Others: blood pressure, heart rate,

cardiac rhythm

1 day 3-4 days

7-10 days 2-3 weeks

Myocardial infarction

Page 11: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

11

Myocardial infarction

Released cardiac enzymes after myocardial cells dead:

Myoglobin

Troponin (TnI and TnT)

Creatine kinase (total CK and CK-MB)

LDH (LDH1, LDH2)

Consequences and complications

50% AMI dead

Contractile dysfunction

- อาจทาใหเกด cardiogenic shock

Arrhythmias

- เชน bradycardia, tachycardia, VT,

VF และทาให dead

Consequences and complications

Myocardial rupture

Pericarditis

Right ventricular infarction

Consequences and complications

Mural thrombus

Ventricular aneurysm

Papillary muscle dysfunction

Progressive late heart failure

Page 12: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

12

Myocardial rupture

Rupture ventricular septum

Rupture papillary muscle

Fibrinous Pericarditis

Ventricular aneurysm

Mural thrombus

Prognosis

ข�นอยกบ extention and location of infarction, quality of left ventricular function, previous cardiovascular health

Total mortality for 1st year = 30 %

Treatment

Monitoring and treat complication

Decrease myocardial oxygen demand HR control, pain relief, activity restriction

Increase oxygen supply Oxygen administration

Antiplatelet therapy (aspirin), thrombolytic drug

Angioplasty, atherectomy, CABG

Page 13: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

13

Chronic ischemic heart disease

คอภาวะท�ม ischemic myocardial damage แลวทาใหม

congestive heart failure ตามมา

เรยกวา ischemic cardiomyopathy

การวนจฉยตองแยกสาเหตท�ทาใหเกดcardiomyopathy ไปกอน

Sudden cardiac death

คอภาวะ unexpected death จาก cardiac causes ในระยะเวลา 1 hour

Causes:

- ischemic heart disease (common)

- congenital anomalies of coronary artery

- aortic valve stenosis

- mitral valve prolapse

- myocarditis

- dilated and hypertrophic cardiomyopathy

Mechanism: arrhythmia (Asystole, VF)

Valvular heart diseases

Valvular stenosis = ล�นหวใจตบ

คอ ภาวะท�ล�นหวใจเปดไดไมเตมท�

Valvular regurgitation/insufficiency = ล�นหวใจร�ว คอภาวะท� ล�นหวใจปดไดไมสนท

Page 14: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

14

Major causes of acquired

valvular heart diseases

Mitral valve stenosis:

Post-inflammatory scarring (rheumatic heart disease)

Mitral valve regurgitation:

Abnormalities of leaflets and commissures Post-inflammatory scarring

Infective endocarditis

Mitral valve prolapse

Abnormalities of tensor apparatus Rupture of papillary muscle/cordae tendinae

Major causes of acquired valvular heart diseases

Aortic stenosis:

Post-inflammatory scarring (rheumatic heart disease)

Senile calcific aortic stenosis

Calcification of a congenitally deformed valve

Aortic regurgitation

Post-inflammatory scarring

Infective endocarditis

Aortic diseases: Syphilitic aortitis, Marfan syndrome, Rheumatoid arthritis

Mitral valve prolapse

คอภาวะท�มความผดปกตของ mitral leaflets ท�มลกษณะออนตว (floppy) ทาให valve ย�นเขาไปใน atrium (prolapse) ขณะท�หวใจบบตว

Most asymptomatic

May be dyspnea, angina, fatigue

Page 15: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

15

Mitral valve prolapse

Unknown cause แตอาจเปน genetic cause

พบบอยใน Marfan syndrome

Mitral valve prolapse

Rheumatic fever and Rheumatic heart disease

Rheumatic fever:

acute, immunologically mediated multi-system inflammatory disease

occurs a few weeks after an episode of group A (beta-hemolytic) streptococcal pharyngitis

Rheumatic fever

most common cause of acquired heart disease worldwide

affect pediatric population

affect heart, joints, skin and CNS

acute rheumatic carditis may progress to chronic valvular deformities

occurs in only 3% of patients with group A streptococcal pharyngitis

Page 16: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

16

Rheumatic fever

Diagnosis: ใช Jones criteria

2 major criteria or

1 major and 2 minor criteria

plus

evident of antecedent group A streptococcal infection

positive throat culture

positive group A strep. antigen test

elevated serum anti-strep. antibody titer

Jones criteria

Major criteria:

Carditis

Polyarthritis (Migratory)

Chorea (Sydenham)

Erythema marginatum of skin

Subcutaneous nodules

Jones criteria

Minor criteria:

Clinical findings:

Arthralgia

Fever

Laboratory findings:

Elevated acute phase reactant (ESR,CRP)

Prolonged PR interval on EKG

Rheumatic heart disease

Acute rheumatic fever:

Endocarditis, myocarditis, pericarditis

Endocarditis: พบ vetgetation at valve (MV,AV)

ลกษณะทางกลองจลทรรศนพบ Aschoff bodies, Anitschkow cells (Pathognomonic) ใน myocardium

Chronic rheumatic heart disease:

deformed fibrotic valves (MV>AV>TV>PV)

Frequent cause of Mitral stenosis (99% of cases)

Page 17: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

17

Acute rheumatic fever

Aschoff bodies in myocardiumVetgetation at valve

Chronic rheumatic heart disease

Fibrosis of valveFish mouth feature

Pathogenesis

hypersensitivity reaction induced by group A streptococcal

Streptococcal antigens (M protein) that cross-react with human tissue through molecular mimicry

Antibody destructs human tissue

Pathogenesis of RHD

Page 18: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

18

Clinical Features

มกเกดภายใน 3 สปดาหหลงจากมอาการของ group A streptococcal pharyngitis

สวนมากพบในเดกชวงอาย 5-15 ป

Serologic study: antistreptolysin-O (ASO) or antideoxy RNase B /anti-DNase B titer

Clinical Features

Acute rheumatic carditis (50-60%)

Endocarditis: valvular regurgitation

Myocarditis: tachycardia, cardiomegaly, arrhythmia, CHF

Pericarditis: pericardial effusion

Clinical features

Chronic rheumatic carditis:

อาการจะเกดข�นหลงจากมอาการคร� งแรกในเวลาหลายป

Valvular heart disease: Valvular deformities Stenosis, Insufficiency

Infective endocarditis

เปนการอกเสบตดเช�อท� heart valve ทาใหมการทาลาย valve

สาเหตสวนใหญเกดจากเช�อ bacteria (bacterial endocarditis) สวนนอยเกดจากเช�ออ�นๆ เชน fungi, rickettsiae (Q fever) and clamydiae

Page 19: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

19

Infective endocarditis (IE)

Acute IE:

- การอกเสบตดเช�อแบบเฉยบพลน ทาใหมการทาลาย normal heart valve มกเกดจาก high virulent organisms

- >50% ของผปวยจะตายภายใน 2-4 weeks

Infective endocarditis (IE)

Subacute IE:

- การอกเสบตดเช�อทาใหมการทาลาย abnormal heart valve มกเกดจาก low virulent organisms

- Abnormal heart valve เชน RHD, mitral valve prolapse, bicuspid aortic valve, prosthetic valves

- อาการจะเปนแบบคอยเปนคอยไป (insidious course)

Infective endocarditis (IE)

ปจจยเส�ยง:

neutropenia

immunodeficiency

therapeutic immunosuppression

diabetic mellitus

alcohol

intravenous drug abuse (IVDU)

Infective endocarditis (IE)

เช�อจลชพท�เปนสาเหต:

alpha-hemolytic streptococci eg. S.viridans (50-60%)

S. aureus (10-20%) พบบอยใน intravenous drug uses

HACEK group: Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella and Kingella

S. epidermidis พบบอยในผท�ใสล�นหวใจเทยม(prosthetic valve)

Page 20: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

20

Infective endocarditis (IE)

ชองทางการตดเช�อ:

dental or surgical procedure

skin eg. IVDU

occult sources from gut, oral cavity

Infective endocarditis (IE)

Gross: vegetation ท� heart valve และ อาจกระจายไปท� endocardium บรเวณใกลเคยงจนเกด abscess

Microscopic: neutrophils จานวนมากรวมกบ fibrin

Infective endocarditis

Clinical features of IE

Acute IE

- fever, chills, weakness, murmur, heart failure

Subacute IE

- Fever (Prolonged)

- non-specific symptoms: fatigue, weight loss flu-like syndrome

- Murmurs (90% in left-side disease)

- Others: petechiae, subungual hemorrhage, Roth spots in the eyes (microemboli)

Page 21: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

21

Roth spots (white-centered hemorrhage at retina)

Subungual splinter hemorrhage

Complications of IE

Cardiac complications:

valvular insufficiency or stenosis

heart failure

myocardial ring abscess with perforation

suppurative pericarditis

Embolic complications:

Vetgetation at MV, AV: brain abscess, splenic abscess, kidneys abscess

Vetgetation at TV, PV: lung infection and abscess

Myocarditis

ภาวะท�มการอกเสบของ myocardium ทาใหม injury of cardiac myocytes

สาเหต:

infections

Immune-mediated reaction

others: sarcoidosis, giant cell myocarditis

Causes of myocarditis

การตดเช�อ:

Viruses: Coxackievirus A and B (common), ECHO, influenza, HIV, cytomegalovirus (CMV)

Clamydiae: C. psittaci

Rickettsiae: R. typhi typhus fever

Bacteria: Diphtheria, N. Meningitidis

Fungi: Candida

Protozoa: Trypanosoma chagas disease, toxoplamosis

Helminths: trichinosis

Page 22: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

22

Causes of myocarditis

Immune-mediated reactions: Postviral infection

Poststreptococcal infection (rheumatic)

Systemic lupus erythrematosus (SLE)

Drugs: Methyldopa, sulfonamides

Organs transplant rejection

Unknown causes: sarcoidosis

Giant cell myocarditis

myocarditis

Clinical features of myocarditis

Asymptomatic complete recovery

Arrhythmias

Cardiomegaly functional valvular regurgitation

Heart failure death

Cardiomyopathy

Primary cardiomyopathy

คอโรคหวใจท�มสาเหตมาจากความผดปกตของกลามเน�อหวใจเอง

Secondary cardiomyopathy

คอโรคหวใจท�มสาเหตมาจากโรคระบบอ�น

Page 23: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

23

Primary cardiomyopathy

แบงเปน 3 ชนด

Dilated cardiomyopathy (90%)

Hypertrophic cardiomyopathy

Restrictive cardiomyopathy

Dilated cardiomyopathy

คอภาวะท�มการขยาย (dilate) ของท �ง 4 หองหวใจ (chambers) ทาใหเกด systolic dysfunction

สาเหต: alcohol, genetics, postviral myocarditis

อาการ: slow progesssive heart failure

การรกษา: heart transplantation

Dilated cardiomyopathy

Dilated chambers

Cardiac myocytes hypertrophy and mild interstitial fibrosis

Hypertrophic cardiomyopathy

คอภาวะท�เซลลกลามเน�อหวใจมขนาดใหญข�น (cardiac myocytes hypertrophy) ทาใหผนงของหวใจหนามากและมความผดปกตของ diastolic filling เพราะ ventricular chamber ตบแคบ

สาเหต: genetics

อาการ: asymptomatic, ventricular outflow obstruction, heart failure

Page 24: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

24

Hypertrophic cardiomyopathy

Ventricular wall thickening

cardiac myocytes hypertrophy and disarray

Restrictive cardiomyopathy

คอภาวะท� ventricles ไมสามารถขยายได เตมท�ขณะหวใจคลายตว (diastole) ซ�งเกดจากมพงผด(fibrosis) ใน ventricular wall

สาเหต: idiopathic, amyloidosis, genetics, radiation fibrosis

อาการ: restricted diastolic filling low stroke volume heart failure

Pericardial effusion

คอภาวะท�มของเหลวสะสมใน pericardial cavity ปรมาณมาก (ปกตม fluid ใสอยประมาณ30-50 ml.)

ของเหลวอาจเปนเลอด (hemopericardium), หนอง, หรอ ของเหลวใสกได

Page 25: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

25

Pericardial effusion

ถาของเหลวปรมาณมากๆ อาจทาใหเกด cardiac tamponade ได

cardiac tamponade คอภาวะ external compression of heart chambers resulting in diastolic filling impair

stroke volume, heart rate , heart failure

Treatment: pericardiocentesis

Pericarditis

คอภาวะท�ม การอกเสบ (inflammation) ของpericardium

สาเหต:

- infection: virus, bacteria, TB, fungus

- immuno-mediated: SLE, rheumatic fever

- other: trauma, neoplasm, radiation

Acute pericarditis from bacterial pneumonia

Myxoma

Primary cardiac tumor (common)

90% พบท� atrium ( left>right)

Benign tumor

Gross: gelatinous mass in cardiac chambers

อาการ: emboli, ball-valve obstruction, syncope

Page 26: Contents Cardiovascular system - Naresuan University · 2012-11-05 · Rheumatic fever most common cause of acquired heart disease worldwide affect pediatric population affect heart,

26

Gelatinous mass in left atrium

myxoma

References

1. Ramzi S. Cotran: Robbins’ Pathologic Basis of disease, 8th ed. Philadelphia, WB Sauders, 2009

2. Copstead Banasik: Pathophysiology biological and behavioral perspective, 2nd ed

3. Baunwald: Heart disease: A textbook of Cardiovascular Medicine, 6th ed. Philadelphia, WB Sauders, 2001

4. Eugene Braunwald: Cardiovascular diseases: Harrison’s Manual of Medicine, 15th ed. McGraw-Hill, 2002