Conséquences du dopage à long terme chez l’homme: cas ...

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Conséquences du dopage à long terme chez l’homme :cas particuliers des stéroïdes anabolisants, de

l’érythropoïétine et de l’hormone de croissancePauline Bazin

To cite this version:Pauline Bazin. Conséquences du dopage à long terme chez l’homme : cas particuliers des stéroïdesanabolisants, de l’érythropoïétine et de l’hormone de croissance. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017.�dumas-01810751�

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N° d’ordre ANNEE 2017

THÈSE D'EXERCICE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1 sous le sceau de l’Université Bretagne Loire

Thèse en vue du DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée par

Pauline BAZIN Née le 21 octobre 1991 à Rennes

Conséquences du dopage à long terme chez l’homme – Cas particuliers des stéroïdes anabolisants, de l’érythropoïétine et de l’hormone de croissance

Thèse soutenue à Rennes le 02 mai 2017

Devant le jury composé de : Nicolas Gouault Maître de conférence chimie pharmaceutique / Président de thèse Caroline Aninat Pharmacien- Maître de Conférence/ Directrice de thèse Thibaut Lefèvre Pharmacien officinal / examinateur

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Listes des enseignants-chercheurs de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques pour l’année 2016-2017

Professeurs BOUSTIE Joël BURGOT Gwenola DONNIO Pierre-Yves FAILI Ahmad FARDEL Olivier FELDEN Brice GAMBAROTA Giulio GOUGEON Anne LAGENTE Vincent LE CORRE Pascal LORANT (BOICHOT) Elisabeth MOREL Isabelle SERGENT Odile SPARFEL-BERLIVET Lydie TOMASI Sophie URIAC Philippe VAN DE WEGHE Pierre VERNHET Laurent

Professeurs associés BUREAU Loïc DAVOUST Noëlle

Professeurs émérites CILLARD Josiane GUILLOUZO André

ATER COUM Amandine HATAHET Taher SMIDA Imen

Maitres de conférences ABASQ-PAOFAI Marie-Laurence ANINAT Caroline AUGAGNEUR Yoann BEGRICHE Karima BOUSARGHIN Latifa BRANDHONNEUR Nolwenn BRUYERE Arnaud BUNETEL Laurence CHOLLET-KRUGLER Marylène COLLIN Xavier CORBEL Jean-Charles DAVID Michèle DELALANDE Olivier DELMAIL David DION Sarah DOLLO Gilles GICQUEL Thomas GILOT David GOUAULT Nicolas HITTI Eric JEAN Mickaël JOANNES Audrey LECUREUR Valérie LE FERREC Eric LE PABIC Hélène LEGOUIN-GARGADENNEC Béatrice LOHEZIC-LE DEVEHAT Françoise MARTIN-CHOULY Corinne MINET Jacques NOURY Fanny PINEL-MARIE Marie-Laure PODECHARD Normand POTIN Sophie RENAULT Jacques ROUILLON Astrid

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Remerciements A Monsieur le Président Nicolas Gouault, qui me fait l’honneur de présider le jury de cette thèse. A Madame Caroline Aninat, d’avoir accepté d’être ma directrice de thèse, pour sa disponibilité, ses conseils et sa gentillesse. A Thibaut, d’avoir accepté de faire partie de mon jury, d’avoir été un super collègue de travail mais surtout d’être mon ami ! En espérant pouvoir assister à une danse de la vague à la fin de cette présentation. A l’équipe de la Pharmacie du Muguet, de m’avoir engagée pour mon premier job étudiant. Je suis désormais très heureuse de faire partie de la famille de la pharmacie de ce magnifique bourg d’Ercé-en-Lamée ! A mes grands parents, mes parents, mon frère et sa copine : je suis ravie de faire partie de cette famille ! A ma tante Nanou, de m’avoir donné l’envie de faire ce métier en me laissant courir derrière ses comptoirs dès mon plus jeune âge et ma petite taille…même si malheureusement je n’ai pas grandi beaucoup depuis ! A Emilie, d’être une super copine. Merci pour ta précieuse aide informatique sur Word pour la rédaction de ma thèse, moi qui pensais être une pro...Je ne vais pas trop en faire, je sais que tu n’aimes pas les gestes affectifs et toutes autres formes d’attentions !! A tous mes supers copains rencontrés pendant ces années pharma et nos soirées passées à se prendre pour les rois du monde. A mes copines d’enfance et mes copains de Bain sans qui toutes ces années auraient été beaucoup moins belles!

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Tables des matières Listes des enseignants-‐chercheurs de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques pour l’année 2016-‐2017 ....................................................................................... 2

Remerciements ................................................................................................................................ 3

Liste des abréviations .................................................................................................................... 7 Table des illustrations ................................................................................................................... 8

I. Introduction ............................................................................................................................... 9

II. Les stéroides anabolisants ................................................................................................ 10 A. Présentation de la classe des stéroïdes anabolisants ........................................................ 10 1. Généralités sur les androgènes ............................................................................................................... 10 2. Les récepteurs aux androgènes .............................................................................................................. 12 3. Généralités sur les stéroïdes anabolisants ........................................................................................ 13 1) RSA –Relation Structure Activité ........................................................................................................................ 13 2) Molécules avec une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en France .................................... 15 3) Molécules à usage vétérinaire ............................................................................................................................. 16

4. Physiologie musculaire et androgènes ................................................................................................ 16 B. Stéroïdes anabolisants et dopage ............................................................................................. 19 1. Motifs et profil des utilisateurs ............................................................................................................... 19 2. Etudes sur la fréquence d’utilisation des stéroïdes dans les salles de sport ...................... 19 3. Méthodes de dopage ou de mésusage des stéroïdes .................................................................... 19 4. Statut réglementaire sportif ..................................................................................................................... 20 5. Le marché des produits stéroïdiens sur internet ........................................................................... 21

C. Effets indésirables des stéroïdes anabolisants ..................................................................... 22 1. Effets spécifiques chez l’homme ............................................................................................................ 22 1) Sur les fonctions de reproduction ...................................................................................................................... 22 2) Troubles des caractères sexuels ......................................................................................................................... 26 3) Troubles prostatiques ............................................................................................................................................. 27 4) Tumeurs testiculaires ............................................................................................................................................. 27

2. Effets spécifiques chez la femme ........................................................................................................... 27 1) Effets sur les fonctions de reproduction ......................................................................................................... 27 a. Effets liés au sport ................................................................................................................................................ 27 b. Effets liés aux stéroïdes anabolisants ......................................................................................................... 28

2) Effets virilisants ......................................................................................................................................................... 29 a. Hirsutisme ............................................................................................................................................................... 29 b. Hypertrophie du clitoris ................................................................................................................................... 29 c. Raucité de la voix .................................................................................................................................................. 29 d. Autres effets ........................................................................................................................................................... 30 e. Chronologie des effets indésirables virilisants liés aux stéroïdes chez la femme .................... 30

3) Cancer du sein ............................................................................................................................................................ 31 4) Effets tératogènes ..................................................................................................................................................... 32

3. Effets psychologiques et dépendance aux stéroïdes ..................................................................... 34 1) Effets psychologiques .............................................................................................................................................. 34 2) Dépendance aux stéroïdes .................................................................................................................................... 34 3) Dépendance associée aux stéroïdes .................................................................................................................. 35 4) Troubles cognitifs ..................................................................................................................................................... 36 5) Violence et suicide .................................................................................................................................................... 37

4. Effets cardiovasculaires ............................................................................................................................. 37

5

1) Dyslipidémies ............................................................................................................................................................. 38 2) Agrégation plaquettaire ......................................................................................................................................... 38 3) Hypertension artérielle (HTA) ............................................................................................................................ 38 4) Hypertrophie ventriculaire gauche ................................................................................................................... 39 5) Hématopoïèse ............................................................................................................................................................. 39 6) Infarctus du myocarde ............................................................................................................................................ 40 7) Accident vasculaire cérébral (AVC) .................................................................................................................. 40

5. Effets dermatologiques .............................................................................................................................. 41 6. Effets musculaires ........................................................................................................................................ 43 7. Complications infectieuses ....................................................................................................................... 43 8. Effets hépatiques .......................................................................................................................................... 44 9. Effets rénaux ................................................................................................................................................... 44

III. L’érythropoïétine (EPO) ................................................................................................... 44 A. Présentation de la classe d’EPO ................................................................................................. 44 1. Généralités sur l’EPO ................................................................................................................................... 44 2. Mécanisme d’action et physiologie de l’EPO .................................................................................... 46 1) Structure de l’Erythropoïétine ............................................................................................................................ 46 2) Erythropoïèse ............................................................................................................................................................. 47 3) L’EPO et ses récepteurs .......................................................................................................................................... 48 4) Effets de l’EPO sur l’organisme ........................................................................................................................... 49

3. Molécules commercialisées en France ................................................................................................ 50 B. EPO et dopage .................................................................................................................................. 52 1. Sports et EPO .................................................................................................................................................. 52 2. Méthodes de dopage sanguin .................................................................................................................. 53 3. Statut réglementaire sportif ..................................................................................................................... 54

C. Effets indésirables de l’EPO ......................................................................................................... 55 1. Hypertension .................................................................................................................................................. 55 2. Risques thromboemboliques ................................................................................................................... 55 1) Thromboses ................................................................................................................................................................. 56 2) Autres évènements thromboemboliques ....................................................................................................... 56 3) Arrêt cardiaque .......................................................................................................................................................... 57

3. Risque de cancers ......................................................................................................................................... 60 1) Cancer de la Tête et du cou ................................................................................................................................... 60 2) Cancer du poumon non à petites cellules ....................................................................................................... 60 3) Cancer du col de l’utérus ........................................................................................................................................ 60

4. Complications infectieuses ....................................................................................................................... 61 IV. L’hormone de croissance .................................................................................................. 61 A. Présentation de l’hormone de croissance .............................................................................. 61 1. Généralités sur l’hormone de croissance ........................................................................................... 61 2. Récepteur de l’hormone de croissance ............................................................................................... 63 3. Sécrétion de l’hormone de croissance ................................................................................................. 64 4. Effets biologiques de la GH ....................................................................................................................... 65 5. Molécules commercialisées ...................................................................................................................... 65

B. Hormone de croissance et dopage ............................................................................................ 66 1. Motifs, Profils et fréquence d’utilisation de la GH chez les sportifs ........................................ 66 2. Limites du dopage à la GH ......................................................................................................................... 67 3. Méthodes de dopage à l’hormone de croissance ............................................................................ 68 4. Statut règlementaire sportif ..................................................................................................................... 68

C. Effets indésirables de l’hormone de croissance ................................................................... 68 1. L’acromégalie ................................................................................................................................................. 69 2. Troubles cardiovasculaires ...................................................................................................................... 70 3. Maladie de Creutzfeldt Jacob ................................................................................................................... 71

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4. Hormone de croissance et risque de cancer ..................................................................................... 72 1) Cancer du sein ............................................................................................................................................................ 72 2) Cancer de la prostate ............................................................................................................................................... 72 3) Cancer du colon ......................................................................................................................................................... 73 4) Lymphome Hodgkinien .......................................................................................................................................... 73

V. Difficultés rencontrées face aux manques d’études cliniques et prévention antidopage ...................................................................................................................................... 74 A. Facteurs influençant le dopage .................................................................................................. 74 1. Repousser les limites physiologiques du corps ............................................................................... 74 2. Les différentes pressions infligées au sportif ................................................................................... 75

B. Méconnaissance des effets à long terme du dopage ........................................................... 76 1. Différentes explications liées au manque d’études cliniques .................................................... 76 1) Attention portée sur les sports d’élite ............................................................................................................. 77 2) Doses supra physiologiques : problèmes éthiques liés aux études cliniques ................................. 77 3) Combinaisons de différentes substances ........................................................................................................ 77 4) Variabilités interindividuelles ............................................................................................................................. 77 5) Le suivi des consommateurs ................................................................................................................................ 78

2. Etat actuel des études ................................................................................................................................. 78 3. Besoins actuels pour l’amélioration des études .............................................................................. 79

C. Prévention antidopage .................................................................................................................. 80 1. L’AMA ................................................................................................................................................................. 80 1) Présentation de l’Agence Mondiale Antidopage .......................................................................................... 80 2) Le passeport biologique de l’athlète mis en place par l’AMA ................................................................ 81 3) Outils mis en place dans la prévention anti-‐dopage par l’AMA ............................................................ 82 a. Programme alpha ................................................................................................................................................. 82 b. Manuel antidopage .............................................................................................................................................. 82 c. Entraineurs franc jeu, quiz franc jeu, quiz jeunesse, brochures ....................................................... 82 d. Mallettes éducatives ........................................................................................................................................... 83 e. Programme de sensibilisation ........................................................................................................................ 83

2. AFLD (Agence Française de lutte contre le dopage) ..................................................................... 83 3. Le ministère de la Ville, de la Jeunesse et des Sports .................................................................... 84

D. Limites de la prévention et de la lutte antidopage ............................................................. 84 VI. Conclusion ............................................................................................................................. 87

VII. ANNEXE ................................................................................................................................. 88 VIII. Bibliographie ..................................................................................................................... 97

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Liste des abréviations AFLD : Agence Française de Lutte contre le Dopage AMA : Agence Mondiale Antidopage AMM : Autorisation de Mise sur le Marché AMPD : Antennes Médicales de Prévention et de Lutte contre le Dopage ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament ASIH : Androgen or Anabolic Steroid-Induced Hypogonadism ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation AVC : Accident Vasculaire Cérébral BFU-E : Bust forming Unit-E CFU-E : Colony-forming Unit-E CIO : Comité International Olympique CNOSF : Comité National Olympique et Sportif Français CPP : Comité de Protection des Personnes CRPLD : Commissions Régionales de Prévention et de Lutte contre le Dopage DHT : Dihydrotestostérone ECG : Electrocardiogramme EPO : Erythropoïétine FDA : Food and Drug Administration FSH : Hormone folliculo-stimulante GH : Growth Hormone : Hormone de croissance GHRH : Growth Hormon Releasing Hormon : somatocrinine GNRH : Gonadotropin Realeasing Hormone HCG : Gonadotrophine chorionique humaine HH : Hypothalamo-Hypophysaire HSP : Heat stock protéine : protéines chaperonnes IGF : Insuline-like Growth Factor JAK2 : Janus kinase 2 LDL : Low density lipoprotein LH : Hormone Lutéinisante ONAD : Organisations Nationales AntiDopage ORAD : Organisations Régionales Antidopage PBA : Passeport Biologique de l’Athlète PFC : Perflurocarbones PPAR : Peroxisome proliferator-activated receptor RA : Récepteur aux Androgènes RDA : République Démocratique Allemande rHuEPO : Erythropoïétine recombinante RSA : Relation Structure Activité SAA : Stéroïdes Anabolisants Androgèniques SARM : Staphylocoques Aureus Résistant à la Méthicilline. SARMs: Modulateurs Sélectifs des récepteurs aux Androgènes SMR : Surveillance Médicale Réglementaire SRIF : Somatotropin Release-Inhibiting Factor : somatostatine T : Testostérone UCI : Union Cycliste Internationale VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VIH : Virus de l’Immunodéficience humaine

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Table des illustrations - Liste des figures : FIGURE 1.STRUCTURE DE LA TESTOSTERONE (1) ................................................................................................................................ 10 FIGURE 2. ACTIVITES TISSULAIRES ET FONCTIONNELLES SPECIFIQUES DE LA TESTOSTERONE ET DE SES PRINCIPAUX

METABOLITES (2) ........................................................................................................................................................................... 11 FIGURE 3. REPRESENTATION SCHEMATIQUE DE LA LIAISON DE LA TESTOSTERONE ET SON RECEPTEUR (4) ............................. 12 FIGURE 4. RELATION STRUCTURE ACTIVITE A PARTIR DE LA TESTOSTERONE (7) .......................................................................... 14 FIGURE 5. COUPE TRANSVERSALE DU MUSCLE SQUELETTIQUE (13) ................................................................................................. 17 FIGURE 6. MECANISMES D'ACTION ET EFFETS SUR LE MUSCLE D'UN ENTRAINEMENT DE TYPE MUSCULATION (ET) ET/OU DU

DOPAGE AUX STEROÏDES ANABOLISANTS (SA); RA: RECEPTEURS AUX ANDROGENES (14) .............................................. 18 FIGURE 7. REGULATION HORMONALE DE LA SPERMATOGENESE (26) .............................................................................................. 22 FIGURE 8. HYPOGONADISME INDUIT PAR LES STEROÏDES ANABOLISANTS : DIAGNOSTIC ET TRAITEMENTS (28) ..................... 23 FIGURE 9. CONCENTRATION DE SPERMATOZOÏDES CHEZ DES BODYBUILDERS ( UTILISATEURS OU NON DE STEROÏDES

ANABOLISANTS) (27) .................................................................................................................................................................... 25 FIGURE 10. EFFETS CLINIQUES RELIANT LA CONSOMMATION DE STEROÏDES ET L'ADDICTION (58) ........................................... 36 FIGURE 11. EVOLUTION D'UNE ACNE CONGLOBATA CHEZ UN BODYBUILDER APRES LA PRISE DE STEROÏDES ANABOLISANTS 42 FIGURE 12. STRUCTURE SCHEMATIQUE DE L'EPO (93) ..................................................................................................................... 46 FIGURE 13. REGULATION DE LA PRODUCTION D’EPO (96) ............................................................................................................... 47 FIGURE 14. ACTIVATION DU RECEPTEUR DE L’EPO (97) ................................................................................................................... 48 FIGURE 15. ARTICLE DE JEAN PIERRE DE MONDENARD, EXTRAIT DU FIGARO DU 24 MARS 1990 (120) ................................. 59 FIGURE 16. STRUCTURE PRIMAIRE DE L'HORMONE DE CROISSANCE (126) .................................................................................... 62 FIGURE 17. ACTIVATION DU RECEPTEUR A L'HORMONE DE CROISSANCE (129) ............................................................................ 63 FIGURE 18. REGULATION DE LA SECRETION DE L'HORMONE DE CROISSANCE (132) ..................................................................... 64 FIGURE 19. SYNDROME DYSMORPHIQUE CHEZ UN HOMME ATTEINT D'ACROMEGALIE (141) ...................................................... 69 FIGURE 20. FACTEURS INFLUENÇANT LE DOPAGE CHEZ LE SPORTIF (156) .................................................................................... 76 - Liste des tableaux : TABLEAU 1. EFFETS VIRILISANTS DES DERIVES ANDROGENIQUES (42) ........................................................................................... 30 TABLEAU 2. FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES DES STEROÏDES ANABOLISANTS CHEZ 10 ATHLETES FEMININES DE

LANCER DE POIDS (48) .................................................................................................................................................................. 31 TABLEAU 3. RECAPITULATIF DES EPO RECOMBINANTES COMMERCIALISEES EN FRANCE ............................................................ 51 TABLEAU 4. REPARTITION DES ANALYSES D'EPO PAR DISCIPLINES (103) ..................................................................................... 52 TABLEAU 5. NOMBRES DE SITES TROUVES SUR GOOGLE EN 2011 LORS DE RECHERCHES SUR LE DOPAGE(164) .................... 85 - Liste des annexes : ANNEXE 1. LISTE DES INTERDICTIONS .................................................................................................................................................... 88

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I. Introduction

Depuis l’antiquité, la notion de dopage existe. En effet, les sportifs utilisaient

différents moyens pour améliorer leurs performances par le biais de l’alimentation : les

lanceurs et boxeurs mangeaient du taureau avant les épreuves, les sauteurs mangeaient de la

viande de chèvre et quelques siècles plus tard, les Incas avaient recours à la phytothérapie

avec les feuilles de cocas qui leur procuraient une sensation d’euphorie en diminuant la

fatigue.

La première définition du dopage en France date de 1965. Actuellement, il n’existe pas de

définition « simple » du dopage, mais, d’après le Code Mondial Antidopage de 2015, elle se

caractérise par différents points essentiels : la présence d’une substance interdite, de ses

métabolites ou de ses marqueurs dans un prélèvement du sportif, l’usage ou la tentative

d’usage par un sportif d’une substance interdite ou d’une méthode interdite, le refus de se

soumettre aux contrôles, la falsification ou la tentative de falsification de tout élément du

contrôle du dopage, la possession d’une substance ou méthode interdite ou le trafic de

substance ou de méthode interdite.

De nombreuses substances interdites sont retrouvées sur la liste des interdictions éditée

chaque année par l’Agence Mondiale Antidopage. Nous allons nous intéresser à trois d’entre

elles, répandues chez les sportifs : les stéroïdes anabolisants, l’érythropoïétine (EPO) et

l’hormone de croissance.

Par la pression politique et financière, l’envie de gloire, les nombreuses compétitions, l’accès

aisé aux substances et les trafics qui se multiplient, les sportifs sont de plus en plus tentés par

la prise de substances améliorant les performances.

Il persiste cependant une très mauvaise connaissance des dangers du dopage, en particulier sur

les effets de ces molécules à long terme. Les sportifs passent rarement aux aveux et il est

difficile d’établir la véritable ampleur du phénomène.

Nous allons essayer de regrouper les différentes études des dangers à long terme de ces trois

classes de substances, les illustrer par des rapports de cas dans différents sports et analyser les

limites de ces connaissances puis enfin, décrire les moyens de prévention mis en place pour

tenter de dissuader les sportifs dans la prise de produits dopants.

10

II. Les stéroides anabolisants A. Présentation de la classe des stéroïdes anabolisants

1. Généralités sur les androgènes

Les stéroïdes sont des hormones présentes dans l’organisme humain à l’état physiologique.

En fonction de leur noyau chimique stéroïdien, les stéroïdes peuvent être divisés en 3 classes :

• Composés avec un noyau estrane (C18): l’estrone et les estrogènes sécrétées par

l’ovaire qui correspondent aux hormones sexuelles féminines.

• Composés avec un noyau andostrane (C19) : la testostérone et les androgènes,

hormones sexuelles masculines.

• Composés avec un noyau prégnane (C21): la progestérone, les progestatifs et les

corticoïdes.

Ces 3 classes possèdent toutes un noyau stérol composé de 4 cycles. Dans ce chapitre, nous

nous intéresserons uniquement aux stéroïdes anabolisants. Ces stéroïdes sont des dérivés de la

testostérone (Figure 1), hormone sexuelle mâle appartenant à la famille des androgènes.

Figure 1.Structure de la testostérone (1)

Chez l’homme elle est essentiellement sécrétée par les cellules de Leydig dans les testicules

(environ 95 %) mais elle est aussi sécrétée en faible quantité par les glandes surrénales. Chez

la femme la sécrétion se fait par les ovaires et les glandes surrénales et est 10 fois plus faible

que chez l’homme.

11

La testostérone est liposoluble et traverse facilement les membranes. Elle agit différemment

selon les tissus : en effet, selon le tissu cible, elle pourra être transformée soit en

dihydrotestostérone (DHT) par la 5alpha-dihydrotestostérone réductase (dans la prostate ou

les testicules par exemple) soit en 17β-oestradiol par l’aromatase (dans le tissu adipeux ou le

cerveau) (Figure 2). Dans le muscle squelettique et le myocarde, il n’y a pas d’activité liée à

la 5alpha- dihydrotestostérone réductase : la testostérone se fixe elle même au récepteur des

androgènes avec une affinité deux fois plus faible que la DHT.

Figure 2. Activités tissulaires et fonctionnelles spécifiques de la testostérone et de ses principaux métabolites (2)

La testostérone et ses dérivés entraînent de nombreuses modifications physiologiques (Figure

2). Ils interviennent ainsi, lors d’une grossesse en permettant le développement des canaux de

Wolff chez les fœtus de sexe masculin. Ils serviront ensuite pendant la croissance des garçons,

au développement des testicules, des organes génitaux externes et des glandes reproductrices

accessoires (prostate, vésicule séminale et vésicules de Cowper). Les androgènes sont

également essentiels au maintien de la reproduction, ils agissent sur le comportement sexuel

masculin, ainsi que sur le désir et l’excitation féminine. Ils peuvent aussi agir sur l’humeur ou

le comportement (3).

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On distinguera cependant les effets androgéniques, qui correspondent à la

masculinisation (mue de la voix, pousse des poils, augmentation de l’activité sébacée, libido..)

des effets anabolisants, qui correspondent au développement du muscle squelettique et des os.

2. Les récepteurs aux androgènes

Figure 3. Représentation schématique de l’activation du récepteur aux androgènes par la testostérone (4) DHT : dihydrotestostérone ; HSP : heat stock protéine : protéine de choc thermique ou protéine chaperonne ; P : site de phosphorylation ; Fxxlf : co-activateur ; AR : récepteur aux androgènes

Lorsqu’il n’y a pas de ligand, le récepteur des androgènes se trouve dans le cytoplasme,

formant un complexe avec des molécules chaperonnes (HSP) sous forme stable et inactive.

Dans les tissus cibles, au niveau cellulaire, la testostérone ou la DHT vont pouvoir se fixer sur

le récepteur au niveau du cytoplasme. Cette fixation entraîne le relargage des protéines

chaperonnes (Hsp90) et la dimérisation du récepteur qui pourra alors passer dans le noyau.

Dans le noyau, il se fixe sur des séquences spécifiques et entraîne la transcription de gènes

cibles spécifiques.

13

3. Généralités sur les stéroïdes anabolisants

Les stéroïdes anabolisants sont des substances synthétiques présentant des activités similaires

aux hormones sexuelles mâles. Ils ont été développés dès la fin des années 1930 (5). A cette

époque, l’objectif était de traiter l’hypogonadisme, une pathologie entraînant une production

insuffisante de testostérone par les testicules, un dysfonctionnement dans la croissance, le

développement et le fonctionnement sexuel. Au cours de ces travaux, il a été découvert que

les stéroïdes anabolisants facilitaient la croissance du muscle squelettique. Cet effet a

rapidement engendré un usage détourné dans le milieu sportif à partir des années 1950.

Les stéroïdes anabolisants utilisés dans le milieu sportif sont des dérivés de synthèse chimique

pour lesquels les effets androgéniques ont été diminués au profit des effets anabolisants.

Cependant aucun produit dopant utilisé ne possède 100 % d’effets anabolisants et n’est

entièrement sélectif.

1) RSA –Relation Structure Activité

Les modifications apportées à la testostérone en vue de développer des molécules apparentées

ont pour but d’augmenter les propriétés anaboliques au détriment des propriétés

androgéniques mais aussi de modifier les propriétés pharmacocinétiques : solubilité, temps de

demi-vie, sensibilité à l’effet de premier passage hépatique (6).

La figure 4 présente les différentes substitutions possibles sur le squelette de base de la

testostérone.

14

Figure 4. Relation structure activité à partir de la testostérone (7)

Les hormones stéroïdiennes comportent un noyau cyclo-pentano-phénantrène, synthétisé à

partir du cholestérol. Les androgènes possèdent 19 atomes de carbone avec un oxygène sur le

carbone 17. Sur la Figure 4 en haut à droite, en position 17α, la substitution du groupement

OH par un groupe méthyl ou éthyl permet à la molécule d’être 17α-alkylée et de lui conférer

une activité par voie orale. En effet, un groupement alkyl (atome d’hydrogène supprimé)

empêche la molécule de se désactiver par un effet de premier passage hépatique (3). Lors

d’abus de molécules 17α-alkylées (telles que la 17α-méthyltestostérone, l’oxandrolone ou le

stanozol, molécules non commercialisées en France ou le danazol et la norethandrolone),

l’utilisateur peut donc présenter des problèmes hépatiques, puisque la molécule va

s’accumuler au niveau du foie : la 17-α-alkylation est responsable d’hépatotoxicité (8).

Un groupement méthyl (CH3) au niveau du 1er carbone peut aussi être responsable d’une

activité par voie orale, mais elle est assez faible.

Pour ce qui concerne les préparations par voie injectable (en France, il existe

l’ANDROTARDYL® et le NEBIDO®), il n’est donc pas nécessaire d’avoir un groupement

alkyle en position 17. Pour ces préparations injectables, le groupement 17β-hydroxyl (OH) est

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estérifié par un acide, ce qui permet une diffusion plus lente dans l’organisme et une meilleure

solubilité dans les véhicules huileux. Il existe de nombreux esters pour chaque molécule avec

par exemple : l’énanthate ou undécanoate pour la testostérone et le décanoate pour la

nandrolone. La durée d’action de ces molécules dépend alors de la longueur de la chaine du

groupement acide : plus la chaine est longue, plus le composé se diffuse lentement et la durée

d’action augmente (3).

Il n’existe pas de stéroïdes dénués d’effets androgéniques au profit des effets anabolisants

mais les molécules peuvent êtres classées selon deux indices d’activités : myotrophique (ou

anabolique) et androgénique. Ce rapport permet de différencier les effets des molécules. La

testostérone est la molécule de référence et possède un ratio anabolique/androgénique de 1.

Pour exemple, les molécules avec une activité myotrophique elevée et donc un indice

favorable pour un dopage aux stéroïdes sont la nandrolone avec un indice de 6 et le stanozol

à 20 (9).

2) Molécules avec une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en France

En France, les molécules ayant une AMM sont de deux types : les androgènes

endogènes et les androgènes exogènes. Les stéroïdes anabolisants endogènes sont des

molécules pouvant être naturellement produites par l’organisme humain mais administrées de

façon exogène (pour les distinguer de la testostérone endogène naturellement présente dans

l’organisme). La testostérone possédant une mauvaise biodisponibilité par voie orale (elle

subit un effet de premier passage hépatique), est commercialisée sous d’autres formes comme

des patchs (ANDROGEL®) ou un gel en flacon pompe (FORTIGEL®).

Comme nous l’avons vu précédemment, les esters de la testostérone permettent une

diffusion plus lente dans l’organisme et peuvent donc être utilisés sous forme de préparations

injectables huileuses : l’ANDROTARDYL® (énanthate de testostérone) et le NEBIDO®

(testostérone undécanoate) sont les produits commercialisés en France. Un ester est également

utilisé par voie orale ; c’est le PANTESTONE® (undécanoate de testostérone).

Toutes ces molécules possèdent la même indication : elles sont utilisées pour le traitement

substitutif des hypogonadismes masculins lorsque le déficit en testostérone a été confirmé

cliniquement et biologiquement.

16

L’ANDACTRIM® (androstanolone ou dihydrotestostérone) sous forme de gel pour

application locale est aussi un androgène endogène mais il est utilisé en cas de déficits

androgéniques généraux, permanents ou transitoires en particulier lors d’hypogonadismes

organiques ou fonctionnels.

Ensuite, sont retrouvés les stéroïdes anabolisants androgéniques (SAA) exogènes, qui ne

peuvent pas être produits par l’organisme. Il en existe deux sur le marché en France, la

norethandrolone (NILEVAR®), dérivé de l’androstane et utilisé dans le traitement des

aplasies médullaires et le danatrol (DANAZOL®), dérivé de l’éthistérone, utilisé dans

l’endométriose en association à la chirurgie ou en traitement hormonal chez les patients non

répondeurs aux autres traitements. Il est aussi utilisé lors d’oedème angioneurotique

héréditaire.

3) Molécules à usage vétérinaire

Le clenbutérol appartient à la classe des β2-mimétiques ; il ne possède pas d’indication

thérapeutique chez l’homme en France, contrairement à d’autres pays européens où il est

utilisé pour traiter le spasme bronchique. Il est disponible en France sous forme de spécialités

vétérinaires (VENTIPULMIN®, PLANIPART®) et prescrit comme bronchodilatateur et

tocolytique (permet la diminution des contractions utérines) (10). Cette molécule n’est pas un

stéroïde anabolisant mais elle possède des propriétés de lipolyse et d’anabolisme protéique

avec une utilisation dans l’élevage de bétail (bovin, volaille, porc...) : cette utilisation est

illégale en Europe. Si ces animaux sont destinés à la chaîne de production alimentaire, ils

peuvent engendrer des prélèvements positifs chez l’athlète lors de la consommation de ces

produits ; l’AMA (Agence Mondiale Antidopage) avait d’ailleurs averti certains pays comme

la Chine ou le Mexique (11). Un usage détourné dans le milieu du sport (en particulier dans le

culturisme) et une utilisation détournée comme amaigrissant ont été décrits (12).

4. Physiologie musculaire et androgènes

Les muscles contiennent des cellules appelées fibres musculaires ou myofibres qui

sont capables de contraction. Elles peuvent être lisses (contraction involontaire) ou striées,

c’est à dire sous le contrôle volontaire du système nerveux central : c’est le cas du muscle

strié squelettique (biceps, grand pectoral ou encore les sphincters). Les fibres musculaires sont

17

constituées de microfilaments d’actine et de myosine, qui permettent la contraction. Lors de la

liaison au récepteur des stéroïdes, une prolifération des cellules satellites est observée. Cette

prolifération est présente dans tous les muscles squelettiques et est située à la périphérie des

myofibres (Figure 5).

Figure 5. Coupe transversale du muscle squelettique (13) Au cours des entraînements sportifs, ces cellules satellites, principaux sites d’expression des

récepteurs aux androgènes vont être activées et proliférées pour pouvoir :

• fusionner avec des fibres musculaires déjà existantes (augmentation de la taille des

fibres musculaires) lors de déchirures musculaires par exemple

• former de nouvelles fibres musculaires

• revenir à l’état de quiescence pour reconstituer des cellules de réserve

La testostérone et les stéroïdes anabolisants entraînent une augmentation de la masse

musculaire associée à une hypertrophie des fibres musculaires (augmentation de la surface de

section du muscle) et non pas du nombre de fibres musculaires. Elle stimule aussi la

production d’IGF-I (Insuline-like Growth Factor de type 1) qui va permettre d’accroître le

contenu minéral osseux ainsi que la densité osseuse (14).

Lors de la prise de stéroïdes, une augmentation du poids corporel, ainsi qu’une diminution

légère de la masse maigre lorsque les doses administrées sont importantes (très recherchée

dans le milieu du culturisme) sont également observées.

18

L’action catabolique des glucocorticoïdes se traduit par une augmentation de dégradation des

protéines et une inhibition de la synthèse protéique entrainant une atrophie musculaire (15).

Les stéroïdes effectuent l’action inverse, entraînant un mécanisme anti-catabolique en

diminuant le nombre de protéines éliminées par les cellules musculaires, ce qui se traduit par

leurs effets anabolisants, c’est à dire l’augmentation de la masse musculaire (16).

Les effets anaboliques de la testostérone et de ses dérivés sont modulés par la liaison de

l’hormone à son récepteur exprimé dans plusieurs types de cellules (fibroblastes, cellules

musculaires lisses, cellules satellites..) dans le muscle squelettique (17).

Les récepteurs aux stéroïdes ne sont pas saturés lors d’un entraînement musculaire ou d’une

prise de stéroïdes anabolisants ; en effet, il a été démontré que le nombre de récepteurs peut

être augmenté à dose supra physiologique, grâce au grand pouvoir anabolique de la

testostérone.

Figure 6. Mécanismes d'action et effets sur le muscle d'un entraînement de type musculation (ET) et/ou du dopage aux stéroïdes anabolisants (SA); RA: récepteurs aux androgènes (14)

19

B. Stéroïdes anabolisants et dopage

1. Motifs et profil des utilisateurs

L’évaluation de la prise de substances interdites (en dehors ou pendant les compétitions) reste

toujours délicate et est le plus souvent basée sur la réponse à des questionnaires anonymes

dans les salles de sport par exemple. Ainsi, les principales motivations de la prise de stéroïdes

semblent être :

• Pour les sportifs professionnels ou amateurs, l’amélioration des performances et du

temps de récupération.

• Au niveau esthétique, la dysmorphie musculaire (image déformée de son propre corps)

entraîne un désir de changer d’apparence, en particulier dans le milieu de la

musculation chez les bodybuilders.

• Une personnalité histrionique (anciennement « hystérique ») ou un comportement

antisocial (agressivité, psychose) pourraient être des facteurs déclenchants dans la

prise de stéroïdes (18).

2. Etudes sur la fréquence d’utilisation des stéroïdes dans les salles de sport

Des études plus ou moins récentes montrent des prises de stéroïdes variant en fonction

des types de salle de sport. Une étude effectuée au Royaume Uni dans les années 90, montrait

que 5 % des personnes interrogées s’entraînant dans des gymnases étaient des

consommateurs de stéroïdes anabolisants mais que ces valeurs pouvaient atteindre 25 à 50 %

dans les salles équipées pour le culturisme (19). Ainsi sur 500 bodybuilders brésiliens

interrogés, 20,6 % utilisaient des stéroïdes anabolisants (20). De façon intéressante, les

hommes semblent plus consommer ce type de produit que les femmes. Ainsi, d’après une

enquête effectuée sur 21 gymnases en Angleterre, Ecosse et Pays de Galles, 9,1 % des

hommes ont déjà pris des stéroïdes contre 2,3 % des femmes (19).

3. Méthodes de dopage ou de mésusage des stéroïdes

La prise de stéroïdes n’engendre pas d’effet immédiat sur le corps. Le consommateur

aura besoin d’un régime alimentaire et d’un entraînement physique en plus, pour obtenir les

20

effets souhaités en ce qui concerne les sports de musculation. En compétition, la prise de

stéroïdes se fait hors saison le plus souvent sur des cycles de 4 à 12 semaines. Il existe 3

modes principaux d’administration de stéroïdes :

- Un mode périodique qui consiste à prendre des stéroïdes anabolisants pendant une

période déterminée, puis à effectuer une pause avant une reprise pour une durée déterminée.

Cette méthode permettrait de réduire les effets secondaires.

- Un mode par empilage qui consiste à prendre plusieurs substances en même temps

(deux stéroïdes anabolisants ou plus) et par différentes voies d’administration.

- Un mode dit pyramidal qui consiste à augmenter progressivement la dose et la

fréquence de prise d’un ou plusieurs stéroïdes pour atteindre un pic maximal puis à diminuer

progressivement la prise sur des cycles de 6 à 12 semaines (21).

La production endogène de testostérone est de 50 mg/semaine (environ 7 mg/jour) chez

l’homme et est 10 fois moins élevée chez la femme. Dans le milieu sportif, les utilisateurs

peuvent consommer en moyenne des doses 10 à 100 fois plus élevées que cette production

endogène. Ainsi, une enquête anonyme menée sur 500 consommateurs de stéroïdes

anabolisants a montré que 59,6 % d’entre eux consommaient au moins 1000mg de

testostérone ou dérivé/semaine (22).

4. Statut réglementaire sportif

Le Code de la Santé Publique définit le dopage comme « l’utilisation de substances ou

de procédés de nature à modifier artificiellement les capacités ou à en masquer l’usage ». Les

stéroïdes anabolisants androgènes appartiennent à la catégorie S1-1 « Agents Anabolisants »

des substances interdites en permanence selon l’Agence Mondiale Antidopage (liste des

interdictions de 2017, Annexe 1). Ils sont regroupés en deux catégories :

- Les stéroïdes anabolisants exogènes qui ne peuvent pas être produits naturellement par

l’organisme humain.

21

- Les stéroïdes anabolisants endogènes (qui peuvent être produits naturellement par

l’organisme humain) par administration exogène c’est à dire, autre que la testostérone

produite par notre propre corps.

Une deuxième classe de substances apparentées aux anabolisants est aussi dans la liste des

substances interdites : S1-2 « Autres agents anabolisants » qui comprend notamment les

modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes (SARMs). Ces produits permettent de

diminuer les effets secondaires des androgènes.

5. Le marché des produits stéroïdiens sur internet

Le marché en ligne permet l’accessibilité à un grand nombre de stéroïdes. Il est, en

effet, très facile d’ouvrir un site anonyme. Ainsi, même si la commercialisation de certaines

molécules est interdite en France, il est possible d’en obtenir facilement sur des sites

pharmaceutiques ou non, exploités par des sociétés inscrites en Union Européenne, aux Etats

unis ou au Canada par exemple. Sur ces sites, les produits stéroïdiens ont le plus souvent le

statut déguisé de supplément alimentaire permettant une mise sur le marché beaucoup plus

simple et rapide que pour un médicament. D’après différentes études, les stéroïdes

concerneraient 87,5 % du type de produits dopants accessibles sur internet (23). Les

principales molécules retrouvées sont les esters de testostérone, la méthandienone, la

boldénone, la trenbolone, la nandrolone…

Les formes galéniques disponibles sont nombreuses : suspensions d’ester de

testostérone à base d’eau (durée d’action courte), des préparations huileuses ou à base d’eau

non pharmaceutiques (absence de conditions stériles présentant un danger pour les

utilisateurs).

22

C. Effets indésirables des stéroïdes anabolisants

1. Effets spécifiques chez l’homme

1) Sur les fonctions de reproduction

- Sur la fertilité

La testostérone est un des principaux régulateurs du système hypothalamo-

hypophysaire où elle entraîne une diminution de la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH)

et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Ces deux hormones ont un rôle important sur le

tissu interstitiel des testicules et dans la régulation de la spermatogénèse (Figure 7). Dans le

dopage aux stéroïdes anabolisants ou lors de traitements substitutifs à base de testostérone, il

y aura un effet suppresseur sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Le rétrocontrôle de la

testostérone sur l’axe entraîne une diminution de LH et de FSH avec pour conséquence

principale une diminution de la production de testostérone endogène et de la spermatogénèse.

Figure 7. Régulation hormonale de la spermatogenèse (24)

LH : hormone lutéinisante ; FSH : hormone folliculo-stimulante

L’hypogonadisme induit par les stéroïdes anabolisants (ou ASIH : « Androgen or

Anabolic Steroid-Induced Hypogonadism ») correspond à un dysfonctionnement au niveau

testiculaire qui se traduit par une diminution de la taille des testicules, une production de

sperme altérée et des concentrations sériques faibles en testostérone. Cet hypogonadisme est

lié à un taux élevé d’estrogènes : la testostérone exogène va être convertie en estradiol par

l’aromatase. En effet, lors de la prise de stéroïdes aromatisables, le taux d’œstrogène est

23

encore plus élevé et peut entraîner un manque de libido ou des signes de dysfonctionnement

érectile. L’ASIH se produit également lors de l’arrêt des stéroïdes, le corps ne reçoit plus de

testostérone exogène et la production endogène ne reprend pas immédiatement son activité

(25).

Figure 8. Hypogonadisme induit par les stéroïdes anabolisants : diagnostic et traitements (26)

SAA : Stéroïdes anabolisants ; LH : hormone lutéinisante ; T = testostérone ; Pituitary=glande pituitaire=hypophyse.

La figure ci-dessus (Figure 8) illustre la pathophysiologie de l’ASIH et le mécanisme

d’action des stratégies de traitement. A gauche du schéma, on observe que les stéroïdes

(AAS) ont un effet négatif sur l’hypophyse et entraînent une faible sécrétion de LH et de

testostérone. Cette faible sécrétion est responsable de l’ASIH. Pour remédier à cela, la

thérapie consiste à bloquer les oestrogènes au niveau de l’hypothalamus pour encourager la

pulsation de GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) et la libération de gonadotrophine

pour relancer l’axe hypothalamus- hypophysaire gonadique et augmenter la production de

testostérone.

24

A long terme l’ASIH peut entraîner une infertilité (incapacité de parvenir à une

grossesse après plus de 12 mois de rapports sexuels réguliers et non protégés) ; elle se traduit

souvent par une oligospermie (présence de spermatozoïdes en quantité anormalement faible

avec moins de 20 millions de spermatozoïdes par mL) ou par une azoospermie (absence totale

de spermatozoïdes dans le sperme). Un trouble de la motilité des spermatozoïdes ou de leur

morphologie peut aussi apparaître.

Au niveau des traitements, il faut cesser le plus rapidement possible les stéroïdes.

Ensuite, de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), du tamoxifène ou du clomifène

peuvent être délivrés. Ils permettront de bloquer les effets oestrogéniques, d’encourager la

pulsation de GnrH au niveau de l’hypothalamus et de redémarrer l’axe hypothalamo-

hypophysaire en augmentant la production de testostérone.

Sur 30 essais cliniques de «contraception masculine» à base de testostérone chez des hommes,

lors de l’arrêt de la substance, 67 % ont retrouvés des concentrations de sperme supérieures à

20millions/mL dans les 6 mois, 90% dans les 12 mois et 100 % dans les 24 mois. L’effet des

androgènes est donc réversible même si le retour à la normale peut-être long (25) (27). Ceci

est d’ailleurs illustré par la Figure 9. Ce graphe indique les concentrations de sperme de 41

bodybuilders ayant arrêté leur consommation de stéroïdes anabolisants depuis plus de 14

semaines, depuis 3 à 14 semaines ou en prenant au moment de l’analyse. La partie inférieure

du graphique concerne les volontaires sains n’ayant jamais pris d’anabolisants. Les barres

correspondent aux concentrations de sperme de chaque bodybuilder. Les lignes horizontales

traduisent une concentration de 20millions de spermatozoïdes/ml comme limite inférieure à la

normale.

25

Figure 9. Concentration de spermatozoïdes chez des bodybuilders ( utilisateurs ou non de stéroïdes anabolisants) (25)

- Sur l’apparition de malformation

L’HCG (Hormone Chorionique Gonadotrope humaine) est utilisée pour stimuler les

cellules de Leydig et augmenter la production endogène de testostérone. Dans le sport, les

dopés aux stéroïdes l’utilisent pour diminuer le rapport épitestostérone/testostérone, calculé

lors de contrôles anti-dopage. En effet, l’épitestostérone se trouve naturellement dans

l’organisme et sa valeur n’augmente pas lors de la prise de stéroïdes, on calcule donc le

rapport entre les deux pour détecter un dopage. L’HCG est aussi utilisée pour maintenir la

fertilité. Une étude a cependant démontré que l’association de l’HCG et des stéroïdes

provoque une augmentation de spermatozoïdes anormaux (28). Il semblerait cependant que

même sans HCG, les stéroïdes seuls puissent entraîner une dégradation du sperme, en jouant

en particulier sur la morphologie des spermatozoïdes (29). De même, des altérations

génétiques impliquant une ségrégation des chromosomes dans le processus de la méiose lors

d’analyses de sperme après la prise de stéroïdes ont été détectées. (30).

26

Sans pour autant pouvoir assurer de façon définitive que les stéroïdes anabolisants

sont responsables de l’apparition de malformations chez l’homme, il existe quand même des

exemples frappants. Ainsi, dans l’équipe masculine nationale algérienne de football ayant

disputé les mondiaux de 1982 et 1986, au moins huit joueurs ont donné naissance à des

enfants handicapés physiques ou mentaux. L’affaire a éclaté en 2010 lorsque deux joueurs ont

déclaré lors d’un entretien que des médecins soviétiques leur donnaient des pilules et qu’elles

seraient liées aux handicaps de leurs enfants.

En effet, entre 1979 et 1981, l’équipe était dirigée par un yougoslave (Zdravko Rajkov) qui

se faisait aider par un professeur biochimiste russe Sacha Tourdiev. C’est ce professeur qui

délivrait des pilules de différentes couleurs (« sans danger, qui améliorent la performance »)

(31). Les pilules disparaissent en 1982 dès l’arrivée d’un nouvel entraîneur mais reviennent

avec un autre entraîneur russe, Guennadi Rogov, en 1986 et Tourdiev est remplacé par un

autre professeur de biochimie, Aleksander Tabarchouk. Aujourd’hui, le professeur

Tabarchouk déclare que ce qu’il délivrait n’était que des « vitamines françaises, des

nutriments pour enfants». Dans un reportage pour Stade 2 (32) , il prétend que les pilules

colorées contenaient de l’ALVITYL® (vitamines françaises) et du SUPRADYN® (vitamines

suisses) achetés par la Fédération Algérienne.

Selon certains spécialistes, les pilules rouges et jaunes contenaient des vitamines

tandis que les pilules bleues contenaient de la nandrolone, un stéroïde anabolisant (31).

Depuis ce scandale révélé en 2010, l’affaire ne semble pas avoir avancé. Les spécialistes

n’ont pas trouvé de liens entre les substances ingurgitées trente ans auparavant et les

malformations de leurs enfants. Mais il est troublant d’avoir affaire à un pourcentage aussi

élevé d’enfants handicapés ou avec des malformations pour une même équipe, sur une si

courte période… De plus, dans les mêmes années, la RDA (Allemagne de l’Est) avait mis en

place un système de dopage très similaire de 1969 à 1989 (33)(31)(34).

2) Troubles des caractères sexuels La gynécomastie correspond à un élargissement du tissu glandulaire du sein et est très

fréquente chez les grands consommateurs de stéroïdes : une partie des stéroïdes se transforme

en oestradiol par le biais de l’aromatase et entraîne le développement de caractères

secondaires féminins. Cette gynécomastie peut être irréversible lorsqu’elle est prise en charge

trop tard et le patient pourra avoir recours à la chirurgie.

27

Des troubles de l’érection (impuissance, priapisme) ou une hypersexualité peuvent aussi

être des symptômes retrouvés lors de l’abus de stéroïdes. Ce dernier trouble a d’ailleurs été

évoqué par Arnold Schwarzenegger, ancien champion de culturisme et acteur de cinéma, qui

déclarait dans une interview au magazine « Qui » datant de 1977, s’être livré à une orgie

frisant le viol collectif…Plusieurs culturistes s’étaient jetés sur une femme dans un gymnase.

Il ajoutait « je n’ai pas de problème sexuel mais je suis sur que beaucoup de culturistes en

ont». Ces informations sont tirées du blog de Jean Pierre de Mondenard, médecin du sport

spécialisé dans le dopage, qui évoque aussi que lors d’entretiens avec des culturistes, certains

avouaient que pendant leur prise de stéroïdes, ils avaient besoin de faire l’amour plus d’une

dizaine de fois par jour… (35).

3) Troubles prostatiques

Un seul cas d’adénocarcinome de la prostate a été rapporté chez un bodybuilder de 38

ans ayant eu recours pendant plusieurs années aux stéroïdes anabolisants il y a plus de 20 ans

(36). Il n’existe donc pas véritablement de preuves entre cancer de la prostate ou adénome

prostatique et stéroïdes anabolisants.

4) Tumeurs testiculaires

Un cas de léiomyosarcome intra-testiculaire (tumeur maligne rare et de mauvais

pronostic) a été découvert chez un patient de 32 ans après 5 années d’utilisation systématique

d’un dérivé de la testostérone (TURINABOL®) à forte dose. Il en avait utilisé entre ses 18 et

23 ans.

La rareté d’un tel cas, l’induction de tumeurs similaires par des androgènes chez des

animaux lors d’essais pré-cliniques et le jeune âge du patient laissent penser qu’il y aurait un

lien entre le développement de la tumeur et la prise de stéroïdes (37).

2. Effets spécifiques chez la femme

1) Effets sur les fonctions de reproduction

a. Effets liés au sport Sans prise de produits dopants, le sport en général peut causer des effets indésirables sur

les fonctions sexuelles de la femme ; en effet l’exercice physique peut engendrer une

28

perturbation au niveau hypothalamique de la GnrH avec une diminution de la production de

LH et de FSH. Cette cascade peut entraîner une diminution de la production d’estrogènes et

des perturbations dans le cycle menstruel, des troubles de l’ovulation, une infertilité mais

aussi un trouble de la densité osseuse (ostéopénie, ostéoporose). Le facteur principal semble

être une dépense énergétique supérieure à l’apport énergétique alimentaire (38).

Si le manque d’estrogènes devient important, on observe une « triade de l’athlète féminine»

identifiée en 1992 : bilan énergétique perturbé à cause d’un comportement alimentaire

anormal, irrégularités menstruelles et faible densité minérale osseuse (39).

Les troubles du cycle menstruel correspondent aux premières règles retardées, à des

dysménorrhées (douleurs), une oligoménorrhée (faible écoulement et faible fréquence des

menstruations) ou une aménorrhée (absence de règles pendant au moins 3 mois) (9). Lorsque

la prise de produits dopants est importante ou ancienne elle peut conduire à l’anovulation.

Ainsi, une étude sur environ 4000 femmes de moins de 45 ans en bonne santé avait été

réalisée en Norvège avec un questionnaire puis un suivi sur les possibles grossesses. Le

résultat était que l’augmentation de la fréquence, la durée et l’intensité de l’activité physique

était liée à une augmentation de l’hypofertilité chez des femmes non sportives. Lors de hauts

niveaux d’intensité et de fréquence sportives il n’a pas été trouvé de lien avec la fertilité (40).

Une autre étude prouve que le syndrome des ovaires polykystiques, et l’hyper

androgénie secondaire à des troubles du développement sexuel sont beaucoup plus fréquents

chez des athlètes féminines de haut niveau par rapport à une population générale (41).

b. Effets liés aux stéroïdes anabolisants

Comme pour les hommes, les stéroïdes anabolisants vont engendrer des troubles de la

fertilité ; chez la femme, cela peut aller jusqu’à la suppression de la fonction ovarienne. Un

hypogonadisme hypogonadotrope avec inhibition de la GnRH au niveau hypothalamique et

diminution de la LH et FSH au niveau hypophysaire est observé.

Il existe en effet des récepteurs aux androgènes au niveau de l’hypothalamus et de

l’hypophyse antérieure. Un effet de rétrocontrôle négatif au niveau de l’axe hypothalamo-

hypophysaire a entraîné des troubles menstruels : aménorrhée ou oligoménorrhée, ainsi que

29

des saignements anarchiques suite à la conversion de la testostérone en oestradiol. Ce sont

des effets réversibles après quelques mois d’arrêt des stéroïdes (9).

Une autre étude sur les effets indésirables chez les femmes après thérapie de

testostérone (afin d’améliorer la libido et les fonctions sexuelles chez les femmes

ménopausées) n’a pas trouvé d’augmentation de risque de maladies cardiovasculaires ou de

risque de cancer du sein chez des femmes. Cependant, le risque d’évènements androgéniques

(acné, hirsutisme, alopécie , clitorimégalie, voix rauque) est augmenté (42).

2) Effets virilisants

a. Hirsutisme

L’hirsutisme correspond au développement chez la femme d’une pilosité excessive, dure

et pigmentée d’aspect masculin, en particulier sur certaines zones : sur le visage (duvet

menton et lèvre), dans la zone inter et péri-mamelonnaire, sur les faces internes et postérieures

des cuisses, au niveau du sillon inter fessier, du dos et du thorax. Cet effet est le plus souvent

irréversible (9)(43).

b. Hypertrophie du clitoris

Elle correspond à une augmentation de la taille du clitoris et est fréquente chez les

femmes consommant de fortes doses de stéroïdes.

c. Raucité de la voix La croissance du larynx et l’épaississement des cordes vocales vont entraîner une voix

plus grave. Le larynx possède des tissus avec des récepteurs aux androgènes ; les femmes

auront des voix assimilées à celles des hommes.

Ainsi, dans une étude portant sur 4 femmes ayant utilisé des dérivés de la testostérone

(danazol, nandrolone décanoate et testostérone) des modifications importantes de la voix ont

été retrouvées : enrouement, abaissement de la hauteur habituelle, difficulté de projection de

la voix et perte du contrôle de la voix dans le chant. Une diminution partielle des symptômes

a été observée à l’arrêt de la prise : l’effet est donc irréversible (44).

30

d. Autres effets D’autres effets masculinisants peuvent être retrouvés chez les femmes tels que

l’exacerbation de la libido, une atrophie mammaire et/ou utérine, une acné sévère, un

syndrome des ovaires micropolykystiques, une alopécie (perte de cheveux).

e. Chronologie des effets indésirables virilisants liés aux stéroïdes chez la femme

Le tableau suivant (Tableau 1) décrit l’apparition progressive des symptômes après la

prise stéroïdes chez les femmes.

Tableau 1. Effets virilisants des dérivés androgéniques (9)

31

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables des stéroïdes anabolisants chez 10 athlètes féminines de

lancer de poids (45)

Le tableau ci-dessus (Tableau 2) présente un pourcentage d’effets indésirables chez

des athlètes féminines de lancer de poids, un sport où la force et la musculation sont très

importantes. L’exemple le plus frappant de ces effets des stéroïdes anabolisants sur les

femmes est certainement celui d’Heidi Krieger, une athlète née en 1966 en Allemagne de

l’Est. Après s’être inscrite à 14 ans à l’Ecole Sportive des enfants et de la jeunesse de Berlin

(rattachée au club du Dynamo sous influence de la STASI), elle devient lanceuse de poids. A

16 ans et pendant plusieurs années, ces entraîneurs lui ont délivrée des pilules rondes et

bleues, assimilées à des vitamines. Dès les premiers mois, son corps se transforme et 2 ans

après le début de la prise, elle pèse plus de 100kg pour 1m87. Elle devient championne

d’Europe en 1986 avec un lancer de 21,10m. En 1990, elle décide d’arrêter la compétition

suite à des sautes d’humeur, des douleurs chroniques et son physique « qui dérange ». On

apprendra par la suite que les pilules qu’on lui faisait avaler étaient en fait des stéroïdes

anabolisants (ORAL-TURINABOL®) qui l’ont transformée petit à petit en homme… En

1997, elle subit une double mammectomie, une hystérectomie et d’autres interventions

chirurgicales pour devenir un homme, Andreas Krieger (46)(9)(47).

3) Cancer du sein

L’association entre hormones stéroïdes sexuelles et risque du cancer du sein a été

démontrée, mais il n’a pas été trouvé de relation entre la liaison des hormones sexuelles et

leurs récepteurs (qui pourrait inhiber ou stimuler la croissance des cellules mammaires) et ce

risque de cancer (48). L’androstènedione et la testostérone ont été associés à une

32

augmentation par 3 du risque de cancer du sein (48). Le risque de cancer du sein n’a pas

vraiment été prouvé chez les femmes pré-ménopausées (population d’avantage concernée par

le dopage) mais il existe une légère augmentation du risque chez les femmes ménopausées.

En effet, un article reprenant neuf études avec des échantillons sanguins de femmes en bonne

santé suivies pendant plusieurs années, a révélé, grâce à un ensemble de données statistiques,

que les femmes ménopausées avec des concentrations sériques élevées en hormones sexuelles

(oestrogènes et testostérone) ont deux fois plus de risque d’avoir un cancer du sein que les

autres (49). Les androgènes dosés étaient l’androstènedione et la testostérone qui sont

directement convertis en oestrone et oestradiol ; les autres dérivés testés étaient la DHEA

(déhydroépiandrostérone ) et la DHEAS ( déhydroépiandrostérone Sulfate ) qui sont convertis

en androstènedione puis en oestrone et testostérone : pour ces deux derniers, il a été établi une

relation moins franche avec le risque de cancer .

Un cas de carcinome mammaire du sein a été développé chez un transsexuel 10 ans après une

mastectomie et un traitement de testostérone en continu : le rôle potentiel des androgènes dans

le cancer est discuté (50).

Les androgènes pourraient accroître le risque de cancer du sein en stimulant directement la

croissance et la division des cellules du sein (49). Cependant les études sont contradictoires :

certaines déclarent trouver une baisse du cancer du sein lors de prise de testostérone (en

traitement substitutif), même si les doses testées ne sont pas comparables à celles utilisées lors

du dopage (51).

4) Effets tératogènes

Dans les années 1970, plusieurs études ont montré la présence d’anomalies chez

l’embryon après des prises de stéroïdes par la mère. Ces anomalies touchent particulièrement

les fœtus de sexe féminin. En effet, à la naissance, ces foetus développaient un

pseudohermaphrodisme masculin c’est à dire un ensemble de pathologies qui se distinguent

par des anomalies de la différenciation sexuelle. Les femmes sont donc dans l’obligation

d’utiliser des contraceptifs pendant la prise de stéroïdes anabolisants. Concernant les effets à

long terme, chez l’homme nous avons vu précédemment que le spermogramme se normalisait

33

au bout de 4 à 12 mois. Le problème est différent chez la femme, puisqu’elle naît avec un

stock d’ovules définitif : il est donc difficile de savoir si le matériel génétique est affecté… (9)

Plusieurs cas de naissances de jeunes filles présentant des malformations pouvant être reliées

à la prise de stéroïdes anabolisants par leur mère à un moment donné avant leur grossesse ont

été décrits. Ainsi, la RDA, entre le début des années 1970 et jusqu’en 1989, avait mis en place

un dopage d’Etat systématique qui aurait touché environ 10 000 athlètes. La majeure partie

des athlètes recevait de l’ORAL-TURINABOL®, un dérivé de la testostérone. En ce qui

concerne les femmes, le taux de fausses couches chez une trentaine d’athlètes interrogées de

manière anonyme était 32 fois supérieur à la normale. Le nombre d’enfants nés mentalement

handicapés était de 6 % chez ces sportifs et 10 % d’enfants sont nés avec des malformations

(9)(47). La prise de ces pilules assimilées à « des vitamines» était obligatoire. Dans des

documents classifiés de l’époque ont été trouvés les commentaires suivants : « dans le cas de

grossesse malgré la contraception obligatoire : ordre d’avorter dans tous les cas était donné ».

L’Etat était donc bien au courant des dommages que pouvait causer les substances

administrées aux athlètes ou à leur descendance.

Plusieurs exemples peuvent être donnés :

- Christiane Knacke, nageuse allemande, médaillée de bronze aux 100 mètres papillon

aux Jeux Olympiques (JO) de Moscou en 1980, déclarait que les troubles (déséquilibres

hormonaux) de sa fille née en 1983, étaient liés au dopage de la RDA (ORAL-

TURINABOL®) .

- Barbara Krause, autre nageuse, triple championne olympique aux JO de Moscou en

1980 a eu deux enfants avec des malformations aux pieds et est persuadée que celles-ci sont

liées au dopage organisé (7) .

- Rica Reinisch, autre championne olympique a subi deux fausses couches et des

kystes ovariens récidivants (ses ovaires avaient déjà grandi anormalement dès ses 16 ans).

- Martina Gottschalt, une autre nageuse décrit le pied-bot de son fils comme une

conséquence des produits dopants.

34

- Jutta Gottschalk est persuadée que la cécité de sa fille, qui a développé un glaucome

et une cataracte sur un œil dès la naissance, est liée aux pilules qu’elle a avalées lors de son

adolescence. Dans un reportage (47), elle raconte que les entraîneurs leur apportaient des

gobelets de 10 à 15 comprimés à avaler près des bassins avant chaque entraînement.

Ainsi, sur 50 nageuses de l’ex RDA, dix ont développé un cancer de l’utérus ou ont donné

naissance à des bébés malformés (33).

3. Effets psychologiques et dépendance aux stéroïdes

1) Effets psychologiques

Les consommateurs souffrent, le plus souvent, avant la prise de stéroïdes, de troubles de

l’image corporelle ; il est donc parfois difficile de distinguer causes et conséquences

psychologiques de la prise de ces produits dopants. Les doses supraphysiologiques de

testostérone entraînent des symptômes hypomaniaques (52) de type irritabilité, agressivité,

une confiance en soi exagérée ou des symptômes psychotiques... (53). Parfois le

consommateur peut présenter des comportements agressifs (offensifs ou défensifs) ou même

violents, mais les symptômes psychologiques restent variables et idiosyncrasiques

(particuliers à chaque individu). Il a aussi été démontré que les stéroïdes pouvaient précipiter

une maladie psychologique chez les personnes prédisposées : schizophrénie, paranoïa, anxiété

(54). Ainsi, dans une étude comprenant 88 athlètes prenant des stéroïdes, 23 % des utilisateurs

de stéroïdes présentaient des grands syndromes d’humeur : manie, hypomanie ou dépression

majeure (55). Les symptômes dépressifs apparaissent le plus souvent après la cure de

stéroïdes ; en effet la perte de muscle peut créer un état d’anxiété qui engendrera une reprise

de stéroïdes (52).

2) Dépendance aux stéroïdes

Les stéroïdes diffèrent des autres substances car ils n’engendrent pas d’effet immédiat, ni

d’intoxication ; la dépendance est une dépendance chronique influencée par 3 facteurs

principaux : l’image du corps, la voie endocrine (liée à l’axe hypothalomo-hypophysaire et la

35

régulation de la testostérone) et la voie hédonique (voie de recherche du plaisir). Les

symptômes de dépendance lors d’arrêt de stéroïdes sont l’apparition d’une humeur dépressive,

d’une perte d’intérêt, d’hypersomnie, d’anorexie et d’une perte de libido. 30 % des utilisateurs

de stéroïdes anabolisants pourraient développer une dépendance. Il n’y a aucun cas

documenté sur la dépendance induite par ces produits (56). Cependant, en 1989, Kahslin et

Kleber ont démontré que les SAA pourraient être en lien avec une augmentation des opioïdes

endogènes et qu’un arrêt de la prise de stéroïdes entraînerait une baisse de cette activité (56).

Une des méthodes utilisées pour démontrer une dépendance est l’auto-administration

d’une molécule et l’étude du comportement. Des études chez des hamsters après une auto-

administration de SAA ont démontrer une intoxication similaire à celles d’un surdosage par

les opioïdes (diminution de la locomotion, de la respiration et de la température corporelle) :

la naltrexone, antagoniste opioïde a pu bloquer ces effets indésirables. Ce blocage pourrait

démontrer que la dépendance à la testostérone et ses dérivés est due à des mécanismes

opioïdergiques (57).

Un faible niveau de testostérone endogène entraînerait aussi une plus faible

prédisposition à la dépendance aux stéroïdes (femmes, personnes âgées..).

3) Dépendance associée aux stéroïdes

Il existe plusieurs études sur la dépendance des stéroïdes. Cette dépendance semble

souvent corrélée à la dépendance aux opiacées. Les données épidémiologiques et cliniques

ont en effet mis en avant l’abus d’autre substances associées aux stéroïdes anabolisants : la

cocaïne, les opiacés, l’alcool, le cannabis, les amphétamines, l’ecstasy, l’éphédrine, la

méthadone, le GHB (acide γ-hydroxybutyrique), les benzodiazépines...(56). Une autopsie de

52 utilisateurs de stéroïdes a permis d’observer que 79 % des utilisateurs de stéroïdes y

associaient d’autres substances psychotropes (58). La consommation d’alcool serait

également plus élevée chez les consommateurs de stéroïdes que chez les non-consommateurs,

et d’autant plus lors de l’arrêt de la prise de stéroïdes (syndrome de sevrage). La modulation

de la corticolibérine (peptide sécrété par l’hypothalamus) et de la transmission GABAergique

dans l’amygdale (au niveau du système limbique) semblent jouer un rôle très important dans

36

les effets de l’éthanol et les stéroïdes pourraient modifier la sensibilité de ces circuits et

prédisposer à l’abus d’alcool (56).

Figure 10. Effets cliniques reliant la consommation de stéroïdes et l'addiction (56)

4) Troubles cognitifs A long terme et à forte dose, une consommation de stéroïde anabolisant peut être

responsable d’un déficit cognitif. Ce déficit est potentiellement irréversible (53). La mort par

apoptose de cellules neuronales serait une des principales causes de la neurotoxicité des

stéroïdes ; cependant les mécanismes des effets neurologiques néfastes engendrés par les

stéroïdes n’ont pas encore été complètement élucidés (59). Une étude récente, par imagerie de

résonance magnétique du cerveau a comparé 10 haltérophiles masculins ayant utilisé des

stéroïdes à long terme avec 10 personnes de même âge et de corpulence saine. Les

participants ont effectué des tests de mémoire visio-spatiale et ont subi une neuro-imagerie.

Après analyse des images, les haltérophiles avaient des volumes d’amygdale droite plus

élevés que les autres. L’amygdale fait partie du système limbique, système qui joue un rôle

dans la mémoire, la régulation des émotions et exerce une influence sur le système

endocrinien (sécrétion de testostérone par exemple). Cette modification de l’amygdale

pourrait contribuer aux effets psychiatriques et au dysfonctionnement cognitif lié aux

stéroïdes anabolisants (60). Cette étude a permis de démontrer pour la première fois que

37

l’utilisation à long terme des SAA modifiait une structure du cerveau et pouvait perturber les

fonctions cognitives, même si des études plus poussées sont encore nécessaires.

5) Violence et suicide Les limites des études concernant les effets psychologiques des stéroïdes sont

nombreuses : la prise de drogue peut être multiple, l’évaluation d’un comportement

« agressif » peut être compliquée, l’évaluation de l’étiologie de l’agression est à déterminer ;

de plus une prédisposition à une maladie psychiatrique peut exister et l’échantillonnage pour

les études est parfois inapproprié (54). Il est ainsi difficile de prouver la relation entre

comportements violents et stéroïdes, contrairement au lien entre l’alcool et les comportements

violents. Cependant quelques études en décrivent : c’est le cas par exemple d’une étude de

1990 où 2 homicides et une tentative de suicide sans prédisposition à la violence et avec une

prise de stéroïdes ont été décrits (54). De même, d’après une étude scandinave, le suicide

serait plus fréquent chez les utilisateurs de stéroïdes que chez les sujets sains (58)(52). Dans

cette étude, 44 % des utilisateurs de stéroïdes sont morts par suicide ou homicide. De plus, les

consommateurs de stéroïdes étaient morts prématurément ; la moyenne d’âge de décès est de

24,5 ans alors que celles des utilisateurs d’héroïnes ou d’amphétamines est de 34 ans (58). Un

regroupement de 52 témoignages d’anciens sportifs de la RDA (24 femmes et 28 hommes)

réalisé par l’Université de Humboldt à Berlin dirigée par Giselher Spitzer décrit que les 2/3

d’entre eux souffrent toujours actuellement de graves symptômes psychologiques et que 52 %

présentent des troubles alimentaires ou une boulimie (61).

Enfin, il semblerait que plus les stéroïdes sont pris à un âge précoce (adolescence) et

plus des symptômes psychologiques pourraient apparaître (62).

4. Effets cardiovasculaires

Comme pour les autres types d’effets, il existe des discordances sur les études liées aux

effets cardiovasculaires des stéroïdes ; en effet l’âge, le sexe, la fréquence et la dose testée, les

susceptibilités individuelles, les facteurs de risque préexistants, l’association à d’autres

produits toxiques peuvent engendrer des variables importantes chez les individus.

38

1) Dyslipidémies

Les stéroïdes provoquent une augmentation des LDL (diminution de l’apolipoprotéine B1

et augmentation de l’apolipoprotéine A) et une diminution du taux de HDL allant de 40 à 70

% selon la dose et le type de stéroïde utilisé (63). Les substances 17α-alkylées sont plus

susceptibles d’entraîner une diminution des HDL (63). Le changement du profil lipidique

chez le consommateur entraîne des lésions de la paroi vasculaire en favorisant le processus

inflammatoire de la paroi artérielle.

2) Agrégation plaquettaire

Une étude effectuée sur des volontaires sains de sexe masculin prenant 200g de

testostérone par semaine a montré une augmentation de l’agrégation plaquettaire après une

augmentation de la thromboxane A2.

Les stéroïdes entraînent aussi une diminution de l’activité fibrinolytique, une inhibition de

l’activateur du plasminogène, et une augmentation de l’antithrombine II et de la protéine S.

On aura une augmentation du risque de thrombose (8).

3) Hypertension artérielle (HTA) Les stéroïdes engendrent un dysfonctionnement endothélial au niveau rénal, une diminution

de l’élimination urinaire de l’eau et du sodium : l’accumulation de ces éléments va provoquer

une rétention d’eau et de sodium dans l’organisme entraînant une augmentation de la tension

artérielle. Ainsi, une étude effectuée en Bosnie-Herzégovine, a montré que sur 70 sportifs

masculins hors compétition entre 2010 et 2015 (35 consommateurs de stéroïdes anabolisants

et 35 qui ne prenaient rien) 55,7 % présentaient des HTA avec hyperlipidémie tandis que

seulement 5,7 % des non-consommateurs de stéroïdes présentaient une HTA (64). Cependant,

la relation entre stéroïdes et hypertension artérielle reste incertaine.

Ces 3 effets (dyslipidémie, agrégation plaquettaire et HTA) sont des effets réversibles

après l’arrêt des stéroïdes, même si cela peut prendre plusieurs mois.

39

4) Hypertrophie ventriculaire gauche

Les stéroïdes peuvent engendrer une augmentation du ventricule gauche. En effet, les

récepteurs aux androgènes sont également présents dans les myocytes cardiaques. Leur

activation par des stéroïdes peut entraîner une hypertrophie via l’augmentation de la

régulation tissulaire de la rénine-angiotensine (65) ; ce système joue un rôle important dans le

remodelage de la matrice extracellulaire cardiaque. Les augmentations de la résistance

vasculaire périphérique, de la pression artérielle et de l’activité sympathique du myocarde

peuvent aussi expliquer l’hypertrophie cardiaque (66). De plus, les sportifs associent

régulièrement l’hormone de croissance aux stéroïdes et celle-ci peut aussi être responsable

d’une hypertrophie (67).

Plusieurs exemples peuvent étayer cet effet des stéroïdes. Ainsi dans une expérience où

de la nandrolone a été administrée à haute dose chez des rats pendant huit semaines des stades

précoces d’hypertrophie myocardique ont été observés; les chercheurs ont découvert une

augmentation de l’épaisseur de la paroi du ventricule gauche allant de 7 à 24 % (63). De

même, chez un bodybuilder de 35 ans ayant utilisé des stéroïdes pendant plus de 15 ans à

doses supraphysiologiques (plus de 600mg de testostérone/semaine) une dyspnée d’effort

croissante et une fatigue lors de l’effort ont pu être décrites. Par ailleurs, ce culturiste n’avait

pas d’antécédents de problèmes cardiaques. Il présentait des LDL élevés et l’ECG a permis de

montrer une hypertrophie ventriculaire gauche. Un test d’effort a montré des capacités cardio-

pulmonaires très affaiblies. Après l’arrêt des stéroïdes au bout de 6 mois, une légère

amélioration des tests et de l’hypertrophie a pu être obtenue (68). Enfin, un autre exemple

plus connu concerne Arnold Schwarzenegger. En 1997, il a subi une intervention chirurgicale

pour un problème cardiaque alors qu’il utilisait des stéroïdes depuis des années. Les stéroïdes

pourraient être à l’origine de cette intervention et avoir provoqué une hypertrophie bien que le

bodybuilder soit né avec un défaut cardiaque génétique (69).

5) Hématopoïèse

La testostérone stimule l’hématopoïèse comme cela a pu être démontré dans une étude

chez le hamster. En effet, leur castration est responsable d’une diminution du nombre

d’érythrocytes et d’une diminution de l’hémoglobine ; l’anémie chez ces mâles castrés peut

être corrigée grâce à l’administration d’androgènes (70). De même chez l’homme, à la

40

puberté, les garçons ont un taux de testostérone endogène qui augmente et qui entraîne une

augmentation de l’hémoglobine et de l’hématocrite (8).

Cependant, les effets (directs ou indirects) des androgènes sur l’hématopoïèse ne sont

pas tous élucidés. Ainsi, la stimulation de l’EPO (érythropoïétine) par la testostérone et ses

dérivés est un mécanisme connu. En effet, avant l’usage de l’EPO, les stéroïdes anabolisants

étaient d’ailleurs utilisés dans les anémies aplasiques et néphrotiques (70).

6) Infarctus du myocarde

Les dyslipidémies, l’hypertension, le développement des plaques d’athérome

engendrés par les stéroïdes, sont des facteurs qui favoriseraient l’infarctus du myocarde. Ainsi

il a été décrit dans une publication le cas d’un bodybuilder de 27 ans utilisant des stéroïdes

depuis 10 ans et ayant subi un infarctus aigu du myocarde sans antécédents de troubles

cardiaques ni de facteurs prédisposants (71).

7) Accident vasculaire cérébral (AVC)

L’AVC survient lorsque le flux sanguin vers le cerveau est interrompu. Il a de

nombreuses causes possibles, un excès de cholestérol, des caillots sanguins dans le cœur, des

troubles de la coagulation sanguine. Les stéroïdes sont donc des facteurs aggravant d’AVC et

plusieurs cas d’AVC chez des jeunes hommes prenant des stéroïdes anabolisants ont été

décrits (72).

Plus connu est le cas de Florence Griffith-Joyhner, athlète américaine née le 21

décembre 1959 à Los Angeles. Elle obtient la médaille d’argent du 200m aux JO de Los

Angeles en 1984. Quatre ans après, elle apparaît métamorphosée, sur-musclée et réalise le

record du monde du 100 mètres en juillet 1988 en 10s49 et du 200 mètres en 21s34. Elle

prend sa retraite en 1989, année où les contrôles anti-dopage inopinés sont institués. En 1996

elle fait une attaque cérébrale et décède en 1998 des suites d’une deuxième attaque. Elle n’a

jamais été contrôlée positive aux stéroïdes mais il existe de forts doutes : son record n’a

toujours pas été égalé depuis et elle courait à la même période que Ben Johnson, recordman

du 100 mètres, dopé sous stanozolol (73)(9).

Des performances inégalables, une transformation physique impressionnante et un

usage courant de produits dopants, sans contrôles inopinés, entrainent une forte suspicion sur

41

la prise de produits dopants (stéroïdes anabolisants et hormone de croissance, indétectable à

cette époque). La prise de ces produits dopants pourrait avoir un lien avec ses attaques et son

décès.

5. Effets dermatologiques

Les androgènes peuvent affecter la croissance de la glande sébacée ainsi que sa

différenciation, la croissance des capillaires, la barrière épidermique et la cicatrisation. Ces

différents effets sont liés à la liaison de la testostérone et de ses dérivés au récepteur. Lors de

prises de doses importantes de stéroïdes, on pourra donc avoir un nombre de récepteurs

augmenté (comme vu précédemment, en première partie) ce qui peut entraîner une

hyperandrogénie ou des maladies de peau telles que l’acné, la séborrhée, l’hirsutisme et

l’alopécie androgénique (74).

Les stéroïdes vont engendrer une hypertrophie des glandes sébacées avec une sécrétion

importante de sébum. On retrouve une augmentation de la production de molécules lipidiques

à la surface de la peau, une croissance des bactéries du genre Propionobacterium acnes et une

augmentation du nombre de sébocytes (cellules à l’intérieur des glandes qui se chargent de

lipides). Les stéroïdes anabolisants augmentent directement la synthèse du sébum grâce à la

liaison aux récepteurs aux androgènes présents dans les sébocytes et indirectement par

l’induction des récepteurs nucléaires PPARγ, donc l’activation induit la sécrétion de sébum

dans la peau humaine (75).

La croissance et la maturation des sébocytes sont influencées par la testostérone et la

5alpha-dihydrotestostérone (76). Des études, effectuées dans les années 80, sur des

prélèvements et des biopsies de peau obtenus sur des athlètes ayant pris de la testostérone ou

ses dérivés à forte dose pendant quatre semaines en plus d’un entrainement physique,

montrent un élargissement significatif des glandes sébacées (77). Ainsi, la taille des glandes

sébacées a pu être corrélée avec l’activité enzymatique de la 5-alpha réductase (78).

Des cas d’acné conglobata sévère induite par des stéroïdes ont déjà été décrits. L’acné

conglobata est une forme sévère et rare d’acné touchant principalement les jeunes hommes

42

avec des pustules, nodules et laissant d’importantes cicatrices (lésions intenses,

inflammatoires et extensives). Les facteurs de risque pour ce type d’acné sont les stéroïdes,

les tumeurs qui produisent des androgènes, l’arrêt d’un traitement à base de testostérone ou un

terrain génétique prédisposé. Le cas d’un jeune bodybuilder arrivant à l’hôpital avec de la

fièvre, des ulcérations importantes, des abcès et des pustules sur la poitrine et sur le dos est

présenté ci-dessous (Figure 11). Ce jeune homme consommait régulièrement et massivement

des stéroïdes anabolisants (énanthate de testostérone) ainsi que de la méthadone. L’arrêt des

stéroïdes, un traitement antiseptique et antibactérien ont permis une amélioration rapide mais

il gardera des cicatrices à vie.

Figure 11. Evolution d'une acné conglobata chez un bodybuilder après la prise de stéroïdes anabolisants (79) - A : Bodybuilder de 21 ans. - B : Acné conglobata liée à l’abus de stéroïdes anabolisants - C : Amélioration après 6 semaines de traitement antibiotique et antiseptique.

Des cas d’acné inflammatoire sévère (pustules, nodules, ulcérations sur le tronc et le

visage), avec présence d’une fatigue, d’une perte de poids de 15kg en 6 semaines, après une

utilisation de 3 mois de stéroïdes anabolisants ont également été décrits (80).

En ce qui concerne les traitements pour ces bodybuilders, l’essentiel est de stopper

immédiatement la prise de stéroïdes anabolisants. Ensuite, il est souvent délivré en première

43

intention des rétinoïdes systématiques (isotrétinoïne) accompagné d’antibiotiques. Des

antibiotiques et des antiseptiques sur les lésions peuvent aussi être donnés.

6. Effets musculaires

Les androgènes entraînent un effet anabolique sur les os et les muscles mais n’agissent

pas de la même manière sur les tendons et les ligaments. Ils empêchent le tissu de se briser

après l’entraînement et accélèrent la récupération après un traumatisme. Les stéroïdes peuvent

cependant engendrer des ruptures tendineuses au niveau des biceps ou des quadriceps. Dans

une étude sur des souris femelles effectuant de la course sur un tapis roulant pendant 1 à 10

semaines et ayant reçu des stéroïdes anabolisants, une dysplasie (malformation) du collagène

au niveau des lésions tendineuses a été retrouvée. Cet effet sur les tendons est temps de

traitement dépendant (81) et est retrouvé chez les hommes. Ainsi, dans une étude portant sur

142 bodybuilders dont 88 utilisateurs ou anciens utilisateurs de stéroïdes anabolisants et 54

non-utilisateurs, 22 % des consommateurs de stéroïdes avait déjà subi une rupture tendineuse

tandis que seulement 6 % des personnes non dopées ont présenté ce type de lésions (82).

7. Complications infectieuses

Les aiguilles contaminées, les produits contaminés, fabriqués dans des conditions non

stériles (vendus en particulier sur internet) sont susceptibles d’entraîner des complications

infectieuses. Une enquête internet déclarait que 65 bodybuilders sur 500 avaient des pratiques

dangereuses avec les aiguilles (partage d’aiguilles ou de flacons, réutilisation des aiguilles..).

Les infections des tissus mous sont en effet fréquentes chez le sportif se dopant ; pas

nécessairement à cause du produit utilisé mais par la pratique : sites d’injection, techniques

d’injection, doses administrées (83).

Les complications infectieuses peuvent être la transmission d’agents pathogènes par la

sang : VIH, hépatite B et hépatite C. Des infections liées aux injections au niveau de la peau,

les SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline) sont également fréquentes.

44

8. Effets hépatiques

Au niveau du foie , les SAA peuvent entraîner une hépatotoxicité en particulier avec les

molécules 17α-alkylées (danazol, méthyltestostérone, nandronole, oxyméthazolone, stanozol)

(6). En effet, une alkylation au niveau du carbone 17 des stéroïdes va empêcher une

dégradation de la molécule par le foie (effet de premier passage hépatique), et le stéroïde sera

donc accumulé au niveau hépatique d’où la toxicité. Les stéroïdes pourront entraîner une

stéatose hépatique, un ictère (taux de bilirubine augmenté), une cholestase hépatique, une

péliose hépatique, une hyperplasie, un adénome ou encore un carcinome hépatique (8) (84).

9. Effets rénaux

Au niveau rénal, les stéroïdes étaient autrefois utilisés pour traiter les anémies dans les

cas d’insuffisances rénales chroniques. Les SAA peuvent entraîner une augmentation de la

créatinine pouvant aller jusqu’à l’insuffisance rénale aiguë avec des complications telles que

la rhabdomyolyse (destruction des cellules musculaires striées). Les complications rénales

peuvent également faire suite aux lésions hépatiques : une forte augmentation de bilirubine

pouvant entraîner une néphropathie (8).

III. L’érythropoïétine (EPO)

A. Présentation de la classe d’EPO

1. Généralités sur l’EPO

L’EPO (érythropoïétine) est une hormone glycoprotéique de 165 acides aminés qui

permet de réguler la production de globules rouges. Elle est synthétisée dans l’organisme par

les cellules tubulaires du rein (85). Sa production est régulée par le besoin en oxygène de

l’organisme et plus particulièrement lorsque les tissus sont en hypoxie (manque d’apport en

oxygène dans le sang).

Son rôle dans l’érythropoïèse a été découvert dès 1906 par Carnot et Deflandre (86).

La production d’EPO recombinante par génie génétique a permis d’obtenir différentes

45

molécules appelées époiétines qui différent de l’EPO endogène au niveau des sites de

glycosylations. Ce n’est qu’en 1983 qu’une équipe californienne est parvenue à cloner le gène

de l’EPO à partir de la séquence en acides aminés après purification de l’hormone. Les

premiers essais thérapeutiques ont vu le jour en 1985 (87). L’EPO a ainsi été le premier

médicament biopharmaceutique recombinant (Epogen® en 1989 en Europe et en 1990 aux

USA) provenant de cellules de mammifères (cellules d’ovaires de hamster chinois).

Ces EPO recombinantes ont été développées pour lutter contre les anémies lors

d’insuffisance rénale chronique et contre les anémies secondaires à des chimiothérapies (85);

elles permettent de diminuer les transfusions sanguines, mais aussi de diminuer la

transmission d’agents infectieux liées aux transfusions (88).

L’EPO permet d’augmenter la disponibilité en oxygène pour les muscles en

augmentant la masse des globules rouges (augmentation de la VO2max : quantité maximale

d’oxygène que l’organisme peut utiliser par unité de temps, exprimée en L/mn) et permet

donc d’augmenter l’endurance (53). La possibilité d’obtenir des capacités d’effort

supplémentaire en retardant l’hypoxie et les crampes dues à l’acide lactique (89) a engendré

un usage détourné dans le milieu sportif, en particulier dans les sports nécessitant de

l’endurance.

46

2. Mécanisme d’action et physiologie de l’EPO

1) Structure de l’Erythropoïétine

Figure 12. Structure schématique de l'EPO (90) L’EPO est une hormone naturelle glycoprotéique de 165 acides aminés dont le poids

moléculaire est situé entre 32 et 40 kDa. Elle possède 4 chaînes glucidiques : un site d’O-

glycosylation, au niveau de la sérine 126, et trois sites de N-glycosylations au niveau des

asparagines 24, 38 et 83.

Lors de la production d’EPO recombinante, il y aura une variation des motifs sucrés au niveau

des sites de glycosylation par comparaison avec l’EPO endogène. L’activité de l’EPO dépend

des sites N-glycosylés. Ainsi, une EPO sans N-glycanes possède une ½ vie très courte (91).

Nous verrons dans les chapitres suivants les différences entre les molécules commercialisées.

47

2) Erythropoïèse

L’érythropoïèse est le processus qui permet la différenciation de cellules souches

hématopoïétiques multipotentes (cellules primitives capables de se différencier en différentes

cellules de la lignée sanguine) en érythrocytes matures. L’érythropoïétine stimule donc la

formation d’érythrocytes à partir de cellules de la moelle osseuse. Elle régule et est

indispensable à la prolifération et la différenciation cellulaire sur la lignée érythrocytaire (92).

Figure 13. Régulation de la production d’EPO (93)

BFU-E : Burst forming Unit-E : premières cellules du compartiment érythrocytaire. CFU-E : Colony forming Unit-E : cellules formant des colonies.

L’hypoxie entraîne une augmentation de la synthèse d’EPO par les reins. L’EPO va alors se

fixer sur son récepteur et permettre la prolifération et la différenciation des progéniteurs de la

lignée érythrocytaire. A la fin des divisions, les cellules expulsent leurs noyaux et deviennent

des réticulocytes. Après 1 ou 2 jours dans la circulation les réticulocytes deviennent des

48

érythrocytes (absence d’organites et plus petits). Les BFU-E et CFU-E sont capables

d’expansion alors que les précurseurs ne peuvent que se diviser.

Il existe un rôle du cerveau et de la peau dans le contrôle de la synthèse de l’EPO mais il est

encore mal défini (93).

3) L’EPO et ses récepteurs L’EPO va se fixer aux récepteurs à la surface des progéniteurs BFU-E (Figure 14) de la lignée

érythrocytaire ainsi qu’à la surface des CFU-E qui expriment des récepteurs à l’EPO en

grande quantité. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs des cytokines.

L’EPO, en se liant à son récepteur, induit un changement de conformation qui va activer et

entraîner une phosphorylation de JAK2 (protéine kinase). JAK2 phosphoryle alors des

résidus tyrosine du récepteur à l’EPO et déclenche une cascade de signalisation activant ainsi

différentes voies notamment la voie impliquant le facteur de transcription STAT5,

représentée sur la figure ce dessous (87).

Figure 14. Activation du récepteur de l’EPO (94)

49

Après une dimérisation du facteur de transcription STAT5, celui-ci pénètre dans le noyau et

entraîne l’activation de la transcription de gènes spécifiques (95). L’EPO pourra ainsi stimuler

la prolifération des cellules érythroïdes.

Le récepteur à l’EPO est exprimé dans d’autres tissus n’appartenant pas à la lignée

érythrocytaire : le cerveau, la rétine, les reins, les muscles lisses, l’endothélium vasculaire, le

cœur (96), dans les épithéliums du sein et de l’ovaire (95). Un effet sur l’os est également

envisagé mais controversé (96) .

4) Effets de l’EPO sur l’organisme

L’EPO possède 3 grandes fonctions : elle peut agir comme une cytokine (interaction

avec les récepteurs spécifiques au niveau des tissus cibles), comme un facteur de croissance

(elle permet la formation des érythrocytes) ou comme une hormone (elle est synthétisée au

niveau des reins et va circuler ensuite par voie sanguine).

Les facteurs pouvant moduler la production d’EPO peuvent être l’hypoxie,

l’hypoglycémie, une augmentation du calcium intracellulaire, les estrogènes, les stéroïdes et

les cytokines (6).

Après administration d’érythropoïétine, le nombre d’érythrocytes, le taux d’hémoglobine, le

nombre de réticulocytes et le taux d’incorporation en Fer augmentent (97). En altitude,

l’hypoxie (manque d’apport en oxygène) entraîne une libération d’EPO par le rein qui va

stimuler la production de globules rouges ; la concentration plasmatique d’EPO va augmenter

jusqu’à un pic au bout de 48h environ. L’adaptation sera bénéfique lors du repos ou lorsque

l’exercice physique est peu intense ; cependant il y aura une diminution des performances et

surtout de l’endurance lors d’un exercice intense. En effet cette méthode est utilisée pour

améliorer la puissance aérobie des athlètes mais l’amélioration des capacités en oxygène est

compensée par l’augmentation de la viscosité du sang.

Grâce à ces multiples propriétés, l’EPO peut traiter l’anémie, améliorer la fonction

cardiaque, améliorer la régénération des tissus (cicatrisation des plaies) et aider le cerveau à

répondre lors de lésions hypoxiques en ayant un rôle neuro-protecteur. En effet, au niveau

50

neuronal, une production locale d’EPO dans le cerveau a aussi été découverte. A ce niveau,

elle est sécrétée par les astrocytes et cette sécrétion est stimulée par l’hypoxie ; cependant

l’EPO ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique : l’EPO produite dans le cortex

cérébral a donc seulement un rôle local (98) (53) (91).

3. Molécules commercialisées en France

Les substances commercialisées en France sont des érythropoïétines recombinantes humaines

; leur différence réside sur la glycosylation (ajout sur la séquence d’acides aminés d’hydrates

de carbone) de la molécule et elles sont différenciées par une lettre grecque selon l’OMS

(Organisation Mondiale de la Santé). Elles présentent la même efficacité et les mêmes effets

indésirables mais leurs procédés de fabrication sont différents ainsi que l’origine des matières

premières (99).

Elles présentent toutes les mêmes indications :

-‐ Anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique

-‐ Anémie sous chimiothérapie (lymphome, leucémie myéloïde chronique, myélome

multiple, tumeur solide) ou lorsque le risque de transfusion du à l’état général du

patient est important.

-‐ Patients participant à un programme de transfusions autologues différées pour

augmenter les dons de sang.

-‐ Patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles.

Elles se présentent toutes sous forme de solutions injectables pré-remplies et existent dans de

nombreux dosages. Elles peuvent s’administrer par voie sous cutanée ou par voie-

intraveineuse. Plus la ½ vie du produit à injecter est longue et plus le nombre d’administration

sera réduit.

51

Epoiétines Molécules commercialisées, demi

vie et fréquence d’administration

Alpha : produite en culture cellulaire

grâce à l’ADN recombinant ; structure

très proche de l’EPO endogène

BINOCRIT ®, EPREX ®

½ vie : 6h en IV, 25h en SC

Administration 3 fois/semaine

Béta NEORECORMON®,

½ vie IV de 4 à 12h

12 à 28h en SC

Thêta EPORATIO®

½ vie : IV de 4 à 6h

Entre 22 et 41h en SC

Zêta RETACRIT®:

½ vie SC : entre 12 et 18h

IV environ 5h

Darbépoïétine alpha (analogue

hyperglycosylé) : ajout de 2 sites de N-

glysosylation : donc 5 chaînes

glycosylées au lieu de 3

ARANESP®, ½ vie 3 fois plus longue

que les autres, environ 74h SC

21h en IV

longue durée d’action : administration 1

fois par semaine

Méthoxy-poly-éthylène glycol-époétine

bêta (CERA) : insertion d’une longue

chaîne protéique, augmentation du poids

de la molécule par 2.

MIRCERA®, ½ vie d’environ une

semaine 142h en SC

IV 134h

Injection mensuelle possible

Tableau 3. Récapitulatif des EPO recombinantes commercialisées en France

52

B. EPO et dopage

1. Sports et EPO

Les principaux sportifs utilisant l’EPO sont les coureurs cyclistes, les coureurs de longue

distance (marathons, triathlons) et les skieurs de fond (6). La natation, le football et

l’athlétisme sont aussi concernés par le dopage à l’EPO.

Ci dessous- un tableau illustrant les disciplines les plus courantes ayant recours à un dépistage

de dopage à l’EPO d’après un rapport de l’AFLD (Agence Française de Lutte contre le

Dopage) datant de 2008 :

Tableau 4. Répartition des analyses d'EPO par disciplines (100)

En France, le cyclisme, l’athlétisme et le football sont les plus contrôlés.

Contrairement aux stéroïdes, où l’on trouve de nombreuses études et statistiques sur le profil

des utilisateurs et sur le pourcentage de consommateurs, il est très difficile de trouver un

équivalent concernant l’utilisation de l’EPO. En effet les stéroïdes sont très répandus en

milieu récréatif alors que l’EPO reste tout de même un produit dopant dangereux et coûteux,

utilisé en majorité par des athlètes d’élite et plus particulièrement dans les sports d’endurance.

53

Une étude datant de 1990 effectuée sur 1015 athlètes italiens (premières années d’apparition

de l’EPO), a recensé que 7 % utilisait le dopage sanguin (transfusions ou dopage à l’EPO)

régulièrement et 25 % était des utilisateurs occasionnels (101).

2. Méthodes de dopage sanguin

Le dopage à l’EPO est un dopage sanguin ; le dopage sanguin est un mésusage de techniques

et/ou substances pour augmenter la quantité de globules rouges dans sang (102).

Il en existe trois types :

• Injection d’EPO

-‐ augmentation de l’hématocrite et de l’hémoglobine jusqu’à une certaine valeur par

injection de doses thérapeutiques (par exemple : 50UI/kg 3 fois par semaine) puis

arrêt.

-‐ Maintien d’une valeur cible par injections de microdoses (par exemple : 20UI/kg 3

fois par semaine) : moins facilement détectable lors de dépistages.

Les microdoses sont de plus en plus utilisées et apportent tout de même un effet bénéfique

important. Une étude diffusée sur Stade 2 nommée « Le dopage, l’expérience interdite » a été

effectuée récemment en France : huit sportifs ont subi des tests d’effort puis ont reçu des

produits dopants microdosés : 12 injections d’EPO et d’hormone de croissance pendant 29

jours ainsi qu’une autotransfusion. Les résultats sont impressionnants alors que les doses

testées sont largement inférieures aux doses prises en compétition : on retrouve une

amélioration des tests d’effort de 6,1 % ou même un gain de temps de 30 secondes pour un

athlète sur une course de 3000 mètres…(103).

Les injections d’EPO peuvent se faire en sous-cutanée ou en intraveineuse (demi-vie plus

courte) ; ce sont des dopages onéreux qui peuvent freiner certains sportifs. Les injections

d’EPO s’accompagnent de supplémentation en Fer et en Vitamine B12 pour éviter les

carences et obtenir une meilleure absorption.

54

• les transporteurs d’oxygène synthétiques :

Les hémoglobines réticulées n’augmentent pas le nombre de globules rouges mais grâce

à leur petite taille elles peuvent délivrer et transporter de l’oxygène aux muscles et diminuer

le temps de récupération. La compatibilité des groupes sanguins n’est pas nécessaire.

Les perflurocarbones (PFC) sont des hydrocarbures fluorés synthétiques capables de

transporter l’oxygène qui peuvent être détectés depuis 2004. Ces molécules ont la capacité de

dissoudre les gaz comme l’oxygène ou le dioxyde de carbone. Ils sont très solubles dans le

sang (à l’inverse de l’EPO qui augmente la viscosité du sang) mais il y a des risques

d’embolie gazeuse. Ils n’augmentent pas non plus le nombre de globules rouges.

• les transfusions sanguines :

Elles sont autologues ce qui signifie que l’on utilise son propre sang que l’on conserve

plusieurs jours voire des mois au congélateur ou au réfrigérateur ; ou homologues avec un

sang pris d’une autre personne du même groupe sanguin. Lorsque le sang est réinjecté, une

augmentation du nombre de globules rouges et une amélioration de l’oxygénation sont

observées.

Les transfusions sanguines se font de moins en moins et ont été petit à petit remplacées

par l’usage d’EPO : les méthodes d’injection sont simplifiées et contrôlées en fonction des

réactions et l’EPO disparaît du sang en 48h alors que les effets peuvent persister des

semaines. De plus les transfusions, surtout homologues, présentent des risques infectieux

importants.

3. Statut réglementaire sportif

D’après la liste des interdictions 2017 de l’Agence Mondiale Antidopage, l’érythropoïétine

fait partie de la catégorie des « Substances et méthodes interdites en permanence » en et hors

compétition.

L’EPO appartient à la sous classe S2 comprenant « les Hormones peptidiques, facteurs de

croissances, substances apparentées et mimétiques. » Dans cette classe S2, elle appartient à la

catégorie des Agonistes du récepteur de l’érythropoïétine (104) ( Annexe 1 ).

55

C. Effets indésirables de l’EPO

Il n’existe pas ou très peu d’études sur les effets indésirables de l’EPO chez les sujets sains

ou chez les sportifs ; en effet la plupart des études sont effectuées chez des patients, atteints

de maladies rénales chroniques, d’anémies ou sous chimiothérapie. Nous allons donc évoquer

les effets trouvés chez ces patients, même s’il est difficile d’effectuer un lien avec la prise

d’EPO lors d’un dopage chez des sujets sains utilisant des microdoses avec des injections

rapprochées.

Il serait intéressant d’obtenir des statistiques sur les effets, en particulier, à long terme, de la

prise d’EPO chez les sportifs.

1. Hypertension

Le mécanisme responsable de l’hypertension liée à la prise d’EPO n’a pas été

totalement élucidé, mais il semblerait que la vasoconstriction artérielle en soit l’origine.

L’EPO va agir sur le tonus vasculaire et augmenter le calcium au niveau des cellules

musculaires lisses ; elle augmente indirectement les résistances artérielles périphériques par

l’élévation de l’hématocrite (105). Une étude ex vivo sur des reins de rats, au niveau des

artérioles mésentériques a démontré qu’il existe un effet vasopresseur direct (augmentation de

la pression artérielle) de la rHuEPO (106).

L’hypertension semble être l’effet indésirable le plus fréquent lors de la prise d’EPO

avec une augmentation dose dépendante de la pression artérielle, ainsi qu’une aggravation de

la pression artérielle déjà existante. Plus grave, des crises hypertensives avec

encéphalopathies et convulsions peuvent apparaître (6).

2. Risques thromboemboliques

L’abus d’EPO entraîne une augmentation de l’érythrocytose (ou polyglobulie c’est à dire une

augmentation anormale du volume sanguin avec augmentation de l’hématocrite : volume

occupé par les globules rouges par rapport au volume sanguin total (exprimé en %)). Cette

augmentation va engendrer une augmentation de la viscosité du sang, une diminution de

l’oxygénation du sang, et donc des risques d’évènements thromboemboliques. De plus, la

déshydratation, courante chez le sportif, augmente la viscosité sanguine et donc la

coagulation.

56

1) Thromboses La thrombose veineuse correspond à un caillot sanguin (thrombus) qui va se former au niveau

du réseau veineux et donc empêcher la circulation sanguine ; elle peut être superficielle ou

profonde.

Une analyse regroupant 57 études et environ 9000 patients montre que, chez des sujets

cancéreux, après une prise d’EPO recombinante (epoiétine α, β et darbépoiétine α), il existe

un risque accru de développer un évènement thromboembolique, en comparaison avec les

patients recevant le placebo (107).

Une limite de cette étude, concerne le type de patients : en effet, ils sont tous atteint de

cancers et, même si cela dépend du type, de la localisation ou du stade de ceux-ci, la

progression d’une tumeur est associée à une activation de la coagulation et donc à une

augmentation du risque de thromboses (108). En effet, le risque de développer une thrombose

est 4 fois plus élevé chez un patient présentant une tumeur maligne (109).

Il est donc difficile de prédire le risque thromboembolique chez des sportifs dopés à l’EPO et

en bonne santé…

Pour éviter les thromboses, les utilisateurs d’EPO utilisent différents médicaments tels que

l’aspirine, les coumarines ou encore l’héparine (105) et pour que le sang reste fluide, il

semblerait que les sportifs de haut niveau se lèvent la nuit pour faire de l’exercice.

2) Autres évènements thromboemboliques Par manque d’études cliniques, la liste d’incidents vasculaires thrombotiques identifiés après

la prise d’EPO recombinantes a été relevée (110). Ces incidents comprennent les thromboses

veineuses (vu précédemment) et l’embolie pulmonaire : c’est une complication de la

thrombose profonde, avec un caillot qui migre accidentellement vers l’artère pulmonaire.

On retrouve aussi les thromboses artérielles, incluant l’infarctus du myocarde. Cependant,

l’infarctus du myocarde reste un sujet complexe puisque des études contradictoires

démontrent que l’EPO à dose importante pourrait avoir un rôle de protection contre

l’ischémie du myocarde et réduire l’incidence des arythmies, première cause de mort subite

après un infarctus (111). Des AVC (accidents vasculaires cérébraux) ainsi que des thromboses

57

rétiniennes font aussi partie des effets indésirables. En effet, l’EPO est capable de stimuler

l’angiogenèse de la rétine ainsi que la néo vascularisation lors d’une ischémie ; une hypothèse

selon laquelle l’abus d’EPO chez les sportifs engendrerait un risque accru d’angiogenèse

rétinienne a été posée (112).

La mort subite peut être une des conséquences de troubles cardiovasculaires pré-existants,

mais, chez le sportif sans aucun antécédent cardiaque, on peut parfois se questionner sur la

prise de produits dopants comme l’EPO (105).

3) Arrêt cardiaque Le taux d’EPO est augmenté chez les patients présentant des troubles cardiaques (insuffisance

cardiaque) et l’augmentation de l’EPO est corrélée avec la sévérité de la maladie. Lors

d’arrêts cardiaques, on retrouve un taux d’EPO important : les personnes souffrent d’hypoxie

tissulaire et l’on sait que l’EPO est régulée en fonction de cette hypoxie tissulaire (113).

Cependant le lien de cause à effet entre l’EPO et l’arrêt cardiaque n’a pas encore été établi

même si des suspicions existent.

Ainsi, de 1987 à 1990, sept jeunes cyclistes néerlandais ont trouvé la mort. Le dernier d’entre

eux, Johannes Draaijer, est décédé en 1990 d’un arrêt cardiaque à l’âge de 27 ans. Sa femme a

retrouvé le corps de son mari sans vie et a déclaré à un magazine allemand « il a pris de

l’érythropoïétine, j’espère que sa mort servira de leçon pour les autres sportifs » (114). Une

enquête est alors ouverte, puisque 6 autres cas de décès brutaux chez des jeunes coureurs

cyclistes néerlandais ont précédé sa mort :

-‐ Connie Meijer en 1988, médaillé de bronze aux JO en 1987 décédé à l’âge de 25 ans.

-‐ Bert Oosterbosch en 1989, vainqueur de 3 étapes du tour de France en 1980 et 1989

décédé d’un arrêt cardiaque à 32 ans.

-‐ Ainsi que Cees Evers (1987), Reinier Valkenburg (1987), Ruud Brouwers (1988),

Arjan De Ridder (1989).

Le président néerlandais de l’UCI (Union Cycliste Internationale), Hein Verbruggen a déclaré

que sur les 7 décès, 4 avaient été expliqués médicalement, avec présence d’un terrain à

risque : Oosterbosch présentait des signes de fatigue chronique et une perte de poids rapide,

58

Meijer avait subit une intervention cardiaque, Draaijer présentait une maladie congénitale et

un autre de ces coureurs se serait suicidé. Trois des autres décès reste toujours inexpliqués

(115). Une question reste cependant en suspend…La première commercialisation de l’EPO

recombinante en Europe date de 1989, mais les sportifs pouvaient-ils s’en procurer les années

précédentes, lorsque les essais cliniques étaient en cours? Certains témoignages comme celui

de Dag Erik Pederson, ancien coureur de l’équipe PDM-Concorde, équipe à la pointe en

matière de dopage, affirme que l’EPO fit son arrivée dans le peloton dès 1988...(115).

Le docteur Jean pierre de Mondenard, qui travaillait à la Fédération française de cyclisme de

1972 à 1976 déplorait déjà à l’époque le peu d’étude faite sur les conséquences des produits

dopants chez les sportifs. Il a lui-même analysé les causes de décès des français ayant

participé au Tour de France entre 1947 et 1998 : les cyclistes âgés de 25 à 34 ans avaient 5

fois plus de chances de mourir d’un accident cardiovasculaire que la moyenne des Européens

appartenant à la même tranche d’âge (116).

59

Figure 15. Article de Jean Pierre de Mondenard, extrait du figaro du 24 mars 1990 (117)

Le dépistage de l’EPO n’ayant été instauré qu’à partir de 1995, il est difficile d’établir

un lien de cause à effet, 20 ans plus tard, sans preuves de prise d’EPO. Entre 1994 et 2001,

« seulement six cas » de morts brutales ont été recensées dans le milieu ; cela pourrait être dû

à un ajustement de posologies ; de plus des coureurs révèlent que pendant la prise d’EPO, ils

se réveillent la nuit pour faire du sport afin d’éviter les risques thromboemboliques.

60

3. Risque de cancers

Le lien entre EPO et cancer n’est pas clairement défini. En effet d’après un rapport de 2007,

la relation entre hypoxie tumorale et l’expression du récepteur de l’EPO par les cellules

cancéreuses n’est pas établie. Cependant, nous pouvons citer quelques études démontrant des

liens possibles entre l’érythropoïétine et le développement de tumeurs solides. L’hypoxie au

centre de la tumeur par manque de vascularisation, est une caractéristique de nombreuses

tumeurs solides et peut permettre à une tumeur maligne de devenir plus agressive. Or,

l’hypoxie tissulaire entraîne une production d’EPO.

1) Cancer de la Tête et du cou Ce cancer correspond au cancer des voies aéro-digestives supérieures. Murat et al, en 2005,

ont effectué des biopsies sur 21 patients atteints de ce type de cancers après administration

d’un marqueur d’hypoxie tissulaire, le chlorhydrate de pimonidazole. Ils ont découvert que

l’expression du récepteur de l’EPO se trouvait dans 97 % des cellules tumorales : l’EPO

pourrait potentiellement fonctionner comme un facteur autocrine ou paracrine dans ce type de

cancers (118).

2) Cancer du poumon non à petites cellules Une étude sur des échantillons de carcinomes de poumons a démontré par

immunohistochimie que l’EPO était présente dans 50 % des échantillons tandis que son

récepteur était présent à 96 %. De même un rôle paracrine et ou autocrine de l’EPO endogène

dans ce type de cancer est supposé (119).

3) Cancer du col de l’utérus Des mesures effectuées sur des biopsies de tumeurs ont montré que l’EPO est exprimé dans

88% d’entre elles et que son récepteur l’est dans 92 % (120).

L’EPO améliore l’oxygénation de la tumeur, même si son mécanisme n’a pas été démontré.

Toutes ces études ont été réalisées in vitro, cependant aucune étude n’a examiné les effets de

61

l’EPO recombinante sur les cancers in vivo … il n’y a pour l’instant aucune preuve que

l’EPO agisse sur la prolifération des cellules tumorales, la croissance de la tumeur ou

l’angiogenèse (121).

4. Complications infectieuses

Comme pour les stéroïdes anabolisants, il existe des risques infectieux liés à

l’administration de l’EPO par voie injectable notamment la transmission d’agents pathogènes

par le sang (VIH, hépatite B et hépatite C) en fonction des différentes pratiques d’injection et

des conditions dans lesquelles elles sont pratiquées.

IV. L’hormone de croissance A. Présentation de l’hormone de croissance

1. Généralités sur l’hormone de croissance

L’hormone de croissance (GH pour Growth Hormone) est une hormone polypeptidique

produite par les cellules somatotropes de l’hypophyse. Chez les femmes, la sécrétion de GH

est légèrement supérieure à celle de l’homme. De plus, la sécrétion est maximale pendant la

puberté et diminue ensuite avec l’âge (122).

Il existe plusieurs isoformes de GH circulantes : la principale et la plus abondante est

constituée de 191 acides aminés avec deux ponts disulfures ; cet isoforme est également celui

produit pour la commercialisation de molécules à usage thérapeutique (123).

62

Figure 16. Structure primaire de l'hormone de croissance (123)

La toute première extraction de l’hormone de croissance à partir de cadavres de singes et

d’humains a été effectuée dans les années 60. La production de cette hormone extraite à partir

d’hypophyses de cadavres collectées par l’association « France hypophyse » entre 1980 et

1988 par le laboratoire URIA de l’institut Pasteur, a engendré plus d’une centaine de décès

dus à la maladie de Creutzfeldt-Jacob (dégénérescence du système nerveux central).

La biotechnologie et les techniques recombinantes ont permis le développement de l’hormone

de croissance recombinante dans les années 1980 : la première a été produite par Genentech

en 1977, mais ce n’est qu’en 1985 que la FDA (Food and Drug Administration) autorisa sa

mise sur le marché (124).

L’hormone de croissance recombinante a été développée pour les personnes déficientes en

GH et permet la croissance osseuse chez les enfants ou les jeunes nains. Ses effets sur le

métabolisme énergétique et ses propriétés anabolisantes ont engendré un usage détourné dans

le sport, d’abord pour des sports de force puis, également pour des sports d’endurance (122).

63

2. Récepteur de l’hormone de croissance

La GH (Growth Hormone) va se lier à son récepteur dans les tissus cibles : c’est un récepteur

membranaire qui appartient à la superfamille des récepteurs aux cytokines. Après liaison à

son récepteur, un changement conformationnel permet d’activer la protéine kinase Jack 2.

Une transduction du signal par différentes voies (MAPKinase, STAT) est alors déclenchée

aboutissant à une activation de gènes codants pour des facteurs de transcription, des hormones

( ex : IGF-I) ; ce mécanisme est illustré par la Figure 17 (125).

Figure 17. Activation du récepteur à l'hormone de croissance (126)

L’hormone de croissance interagit également avec le récepteur à la prolactine ; chez la vache

la GH favorise la production de lait et est utilisée dans l’industrie laitière (123).

Le récepteur à la GH est très abondant dans le foie. On le retrouve aussi dans d’autres tissus

tels que le tissu adipeux, les lymphocytes, les ovaires ou encore dans le corps jaune (127).

L’hormone de croissance aura donc des effets directs sur ces tissus mais aussi des effets

indirects, lié à l’induction de la production d’IGF-I ( Insulin-like growth factor) en particulier

par le foie (122).

64

3. Sécrétion de l’hormone de croissance

La GH est libérée par les cellules somatotropes de l’hypophyse antérieure et est régulée par

deux hormones hypothalamiques : la GHRH (Growth Hormon Releasing Hormon) ou

somatocrinine va stimuler sa production tandis que la SRIF (Somatotropin Release-Inhibiting

Factor) ou somatostatine engendrera l’effet inverse. Il existe aussi un peptide endogène, la

ghréline, hormone stimulant l’appétit qui possède un rôle dans la sécrétion de la GH, mais il

est mineur (123). .

La sécrétion de GH est pulsatile mais il existe des pics : le maximum de la sécrétion dans

l’organisme se fait une heure après l’endormissement.

Il existe de nombreux facteurs pouvant influencer la sécrétion de GH : une augmentation de la

sécrétion peut se faire lors d’un sommeil profond, lors d’un stress ou d’une augmentation de

la température corporelle, lors d’un exercice physique ou encore avec une supplémentation en

acides gras ou en acides aminés plasmatiques tels que l’arginine ou l’ornithine par exemple

(128). A l’inverse, l’obésité ou un régime riche en hydrate de carbone ainsi que la prise de β2

agonistes peut diminuer la sécrétion (122).

Figure 18. Régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance (129)

65

Dès les années 50, il a été découvert que la GH stimulait la production de somatomédines

appelées désormais IGF (Insulin-Like Growth Factor) en particulier l’IGFI et l’IGFII. Les

IGF sont synthétisés majoritairement par le foie et vont être des médiateurs de l’activité de

l’hormone de croissance.

4. Effets biologiques de la GH

La GH possède de nombreux effets biologiques ; tout d’abord elle est un facteur de croissance

pour le squelette et les tissus mous et va jouer son rôle grâce à l’IGF-I (facteur intermédiaire,

illustré sur la Figure 18) ; la GH et l’IGF-I stimulent les chondrocytes, l’ostéogénèse et

régulent la production de vitamine D (130). La GH est donc un promoteur de croissance de

tissus chez les enfants mais à la puberté elle est plutôt considérée comme une hormone

métabolique. En effet, au niveau du métabolisme glucidique, la GH engendre une insulino-

résistance en particulier au niveau des cellules musculaires ; on aura une augmentation de la

production hépatique de glucose et un maintien des ressources de glucose pour les tissus.

Concernant le métabolisme des lipides, elle mobilise les réserves lipidiques, avec une

élévation des acides gras libres dans le plasma ; la GH améliore la lipolyse et l’oxydation des

acides gras pour fournir de l’énergie (53).

Pour le métabolisme protéique, elle facilite la pénétration des acides aminés dans la cellule, il

y aura donc une diminution des acides aminés libres dans le plasma : le catabolisme des

acides aminés va diminuer et la synthèse protéique va augmenter. La diminution de la masse

grasse et l’augmentation de la masse maigre seront les effets recherchés chez les adeptes de

sport de force (128).

La GH possède de nombreux autres effets comme la rétention d’azote, de sodium et de

phosphore ou encore un effet de lactogénèse (123).

5. Molécules commercialisées

Il existe différentes molécules commercialisées produites dans des bactéries de type E.coli par

biotechnologie. En France, pour la somatropine recombinante, on retrouve le GENOTORM®,

la NORDIFLEX®, le NUTROPINAQ®, l’OMNITROPE®, le SAIZEN® et

l’UMATROPE®. Toutes ces molécules existent dans différents dosages.

66

L’INCRELEX® (mécasermine) est un facteur de croissance insulino-mimétique de type I

(IGF-1) dérivé de l’ADN recombinant et produit par E. Coli également.

Tous ces produits possèdent les mêmes indications et s’injectent par voie sous-cutanée. Ils

sont utilisés chez les enfants lors d’un retard de croissance (déficit endogène d’hormone de

croissance, insuffisance rénale chronique), pour le traitement de la petite taille chez les

enfants atteints d’un syndrome de Turner (monosomie partielle ou totale sur la paire de

chromosomes sexuels qui entraîne une petite taille) ou de Prader-Willi (maladie génétique

rare avec un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire).

Chez les adultes, la GH est utilisée en traitement substitutif lors d’un déficit en hormone de

croissance sévère, acquis à l’âge adulte (secondaire à une pathologie) ou pendant l’enfance.

B. Hormone de croissance et dopage

1. Motifs, profils et fréquence d’utilisation de la GH chez les sportifs

L’hormone de croissance permettrait une augmentation de la masse maigre et une diminution

de la masse grasse, très recherchées dans les sports de musculation tels que le bodybuilding.

Son utilisation se fait de plus en plus dans les sports d’endurance comme l’athlétisme, le

football ou le cyclisme, car elle permettrait d’améliorer les capacités de sprint (53). La GH

permettrait aussi une amélioration de la cicatrisation des tissus et une récupération plus

rapide.

Elle semble être utilisée chez de nombreux sportifs, puisqu’elle est très difficile à doser ; en

effet sa ½ vie est très courte dans le sang, sa concentration est faible dans les urines. De plus

de nombreux facteurs peuvent affecter sa sécrétion endogène de GH, ce qui rend les contrôles

anti-dopage compliqués (131).

Une étude datant de 1992 dans deux lycées du Midwest, a révélé que 5 % des hommes avaient

déjà utilisé de l’hormone de croissance et 31% connaissait une personne dans son entourage

qui en utilisait. En 2003, au cours du « National Collegiate Athletic Association », 0,4 % des

athlètes admettaient avoir eu recours à l’hormone de croissance (131). Etudier la fréquence

d’utilisation de la GH est quasiment irréalisable, puisque tous les sports seraient concernés et

67

que la détection de l’hormone de croissance est pratiquement impossible : la sécrétion

endogène pulsatile de GH peut augmenter jusqu’à 10 fois lors d’un effort sportif prolongé

d’intensité modérée (122) et la variabilité interindividuelle est importante.

Dans le monde, au mois de mai 2016, l’AMA comptabilisait seulement 15 cas de contrôles

positifs à l’hormone de croissance, et le premier en France date du 26 mars 2016 (132).

Cependant des exemples de saisies dans différents sports prouvent que le dopage à l’hormone

de croissance n’est pas un mythe :

-‐ en 1998, la police australienne découvrait de l’hormone de croissance dans le thermos

d’une nageuse chinoise Yuan Yuan championne du monde du 200 mètres brasse juste

avant les championnats du monde ;

-‐ la même année les douaniers saisissaient 80 ampoules d’hormone de croissance à un

soigneur de l’équipe cycliste Festina (133) ;

-‐ Six mois avant les JO de Sydney en 2000, 1575 fioles de GH avaient été volées dans

un entrepôt.

-‐ Sylvester Stallone, célèbre bodybuilder a lui aussi été interpellé à son entrée en

Australie avec des hormones de croissance, puis condamné (134).

De nombreux autres témoignages existent, comme celui de Pietro Mennea, sprinter italien

avouant avoir pris régulièrement des hormones de croissance pendant sa carrière ou celui d’un

ancien joueur de football américain, Lyle Alzado, qui révélait sur son lit de mort que 80% de

ses coéquipiers se dopaient à l’hormone de croissance. Ces révélations démontrent que tous

les sports, et depuis de nombreuses années, sont concernés.

2. Limites du dopage à la GH

La GH semblerait améliorer la performance sportive, augmenterait la masse musculaire ainsi

que la récupération. Cependant, aucune preuve scientifique à ce jour, n’a démontré de

véritables effets chez les sujets sains et sportifs après la prise de GH, contrairement à l’EPO

ou aux stéroïdes. Une étude en double aveugle, versus placebo, effectuée sur 22 hommes en

bonne santé, n’a pas permis d’établir de lien entre prise de GH et augmentation de la force.

De plus, il n’y a pas eu de différence significative lors de la mesure de circonférence du

muscle entre les individus ayant pris de la GH et les autres. L’intérêt dans les sports de

68

musculation est donc discutable. Cependant, une autre étude, effectuée sur 96 athlètes de

loisirs, tout sexe confondu et ayant reçu des injections de GH ou un placebo en sous cutanée

toutes les semaines durant deux mois révélait, elle, que la GH avait permis d’augmenter la

masse maigre (+2,7kg) et que la masse grasse (-1,4kg) avait été réduite. L’association avec la

testostérone permettrait d’augmenter ces effets (135).

Pour les sports d’endurance, aucune influence sur la VO2 max n’a été retrouvée avec un

dopage à l’hormone de croissance. La capacité anaérobie chez les sprinteurs semble pourtant

augmentée (135)(131).

L’intérêt réel de l’hormone de croissance pour améliorer les performances est donc

controversé. De plus, le produit est un produit cher et les prescriptions sont contrôlées.

3. Méthodes de dopage à l’hormone de croissance

En bodybuilding, les consommateurs utiliseraient les injections de GH sur des cycles de 4 à 6

semaines, mais il existe peu ou pas d’informations sur les sports d’endurance. L’hormone de

croissance est rarement utilisée de façon isolée : elle est très souvent associée aux stéroïdes

anabolisants ou à l’insuline afin d’augmenter les effets anabolisants (122).

Les doses utilisées pourraient être parfois jusqu’à 10 fois plus forte que celles utilisées en

thérapeutiques (134).

4. Statut règlementaire sportif

L’hormone de croissance selon la liste des interdictions de l’AMA de 2017 (Agence Mondiale

Anti Dopage) est une substance interdite « en et hors compétition ». Comme l’EPO, elle

appartient à la catégorie classe S2 des « Hormones peptidiques, facteurs de croissance,

substances apparentées et mimétiques ». Elle est retrouvée dans la sous-classe S5 « l’hormone

de croissance (GH) et ses facteurs de libération » (104) ( Annexe 1).

C. Effets indésirables de l’hormone de croissance

Comme pour les deux classes précédentes, il existe peu d’études sur la GH et les sportifs.

Cependant de nombreuses études ont été faites chez les patients ayant un excès d’hormone de

croissance ; sachant que les sportifs utilisent des doses parfois supérieures aux doses

thérapeutiques, les effets indésirables peuvent être comparables.

69

Selon des études rétrospectives contrôlées, 40 à 80 % des adultes sains ayant reçu de

l’hormone de croissance ont présentés des effets indésirables plus ou moins importants (67).

1. L’acromégalie

L’acromégalie se manifeste lors d’un excès d’hormone de croissance ; la maladie est

d’apparition progressive ; peu à peu on observe une augmentation du volume du visage avec

un élargissement du nez, une surcroissance acrale due aux gonflements des tissus mous qui se

traduit par une augmentation de la taille de l’extrémité des pieds et mains, un crâne qui

s’épaissit ainsi qu’un développement proéminent de la mâchoire pouvant être associé à des

problèmes de dentition (136). L’arthrose est aussi un des symptômes de l’acromégalie, ainsi

que des douleurs au dos et l’augmentation du volume de la thyroïde pouvant être à l’origine

de l’apparition d’un goître (137).

Figure 19. Syndrome dysmorphique chez un homme atteint d'acromégalie (138)

Ces photos (Figure 19) représentent un homme atteint d’acromégalie. Sur les photos A et B

l’homme apparaît avec un visage assez large, un nez élargit, et de profil, un prognathisme. Sur

la photographie C, une main normale à gauche et à droite, une main déformée, agrandie avec

des doigts écartés chez l’acromégalique.

70

Un exemple pour illustrer l’acromégalie lors d’un dopage à l’hormone de croissance est le

témoignage d’un sportif pratiquant l’aviron. Trop « maigrichon» pour pratiquer ce sport, après

la prise d’hormone de croissance, son corps se transforme, ses épaules s’élargissent, il obtient

de gros bras, de grandes jambes et de grands pieds. Il gagne en puissance, et grâce à de

nombreux entraînements intensifs il est sélectionné dans les meilleures équipes d’aviron à

Oxford. Lorsqu’il reprend ses études de médecine et stoppe l’aviron, différents symptômes

commencent à apparaître : mal de tête important, doigts déformés et œdémateux. Après un

rendez-vous chez le neurochirurgien et un diagnostic d’acromégalie, il dût subir une

intervention pour un adénome hypophysaire. Lors de son témoignage, il reconnaît que tous

ses camarades présentaient des syndromes du canal carpien, des mots de tête, avaient de

grands pieds et de grandes mains déformées ainsi que des traits grossiers (139).

2. Troubles cardiovasculaires

L’hormone de croissance active le système rénine angiotensine, provoque une accumulation

de liquide et entraîne une rétention d’eau responsable de différents symptômes : un

gonflement des tissus mous, des paresthésies (troubles de la sensibilité), un syndrome du

canal carpien qui correspond à la compression du nerf médian du poignet entraînant des

fourmillements et des douleurs, des raideurs articulaires, des œdèmes mais aussi de

l’hypertension (131). L’hypertension est une des conséquences de l’acromégalie et donc de

l’excès d’hormone de croissance. Ainsi, la prévalence moyenne de l’hypertension chez des

sujets atteints d’acromégalie était de 35 % (140). De plus, lors d’un traitement diminuant le

taux de GH, une diminution concomitante de la pression artérielle est observée. Les

mécanismes reliant la GH et la pression artérielle ne sont pas complétement élucidés mais il

semblerait que la GH ait une action anti-natriurétique, et stimule l’absorption rénale du

sodium.

Des cardiomyopathies peuvent aussi apparaitre lors d’excès d’hormone de croissance et

peuvent conduire à des insuffisances cardiaques. Plusieurs études ont été effectuées sur des

cœurs de patients atteints d’acromégalie. Dans une de ces études, l’hypertrophie ventriculaire

gauche a été 30 % plus élevée chez des sujets atteints d’acromégalie en comparaison avec des

71

sujets non malades du même âge (141). L’hypertrophie cardiaque induite par l’excès de GH a

été définie par des anomalies de structures, avec présence de fibroses au niveau des tissus

cardiaques (142). Concernant les mécanismes impliqués dans ces troubles cardiaques, les

récepteurs de GH et de l’IGF sont exprimés dans les cardiomyocytes.

Enfin, la coexistence d’une hypertension et/ou d’un diabète engendrée par un excès de GH

peut aussi aggraver une pathologie cardiaque. Un excès d’hormone de croissance entraîne

également une résistance à l’insuline ainsi qu’une diminution de la captation du glucose

périphérique : l’apparition d’un diabète sucré est donc un possible effet secondaire du dopage

à l’hormone de croissance (136).

L’hormone de croissance, dans le dopage, est très souvent associée aux stéroïdes

anabolisants ; en effet les sportifs les utilisent pour additionner leurs effets anabolisants.

L’association de ces deux produits dopants entraîne une toxicité cumulative : les deux

substances entraînent des rétentions de fluides avec des troubles cardiovasculaires et le sportif

prend donc encore plus de risques (67).

3. Maladie de Creutzfeldt-Jacob

La maladie de Creutzfeldt-Jacob est une maladie à prion, rare, qui se caractérise par une

dégénération du système nerveux central. Les symptômes sont une démence, associée à des

troubles neurologiques tels que l’incoordination des mouvements, la fatigue et des troubles du

comportement. Jusqu’en 1988, l’hormone de croissance délivrée était extraite de la glande

d’hypophyse prélevée sur des cadavres. Il fallait environ 1500 hypophyses pour fabriquer un

lot d’hormones, puis le lot était divisé en doses thérapeutiques : une seule hypophyse prélevée

sur un cadavre contaminé par la maladie de Creutzfeld-Jacob a suffi pour infecter plusieurs

patients (143). Ainsi, plus d’une centaine de patients sont décédés après leur traitement à

l’hormone de croissance et plusieurs procès ont été engagés mais il n’y a pas eu de

responsable pénal (144).

Cette forme de maladie de Creutzfeldt-Jacob a une période d’incubation pouvant aller de sept

à quarante ans. Etant donné que des hormones de croissances purifiées à partir de cadavres

72

ont été délivrées jusque dans les années 1985-1990 il est toujours possible que des cas

apparaissent jusque dans les années 2020. L’hormone de croissance était déjà populaire dans

les années 80 dans le monde du sport, des sportifs ont donc eux aussi pu être contaminés ;

cependant, à ce jour, aucun cas n’a été détecté même si l’hormone de croissance était déjà très

répandue à cette époque chez les sportifs, en particulier dans le milieu du bodybuilding (145).

A ce jour, toutes les hormones de croissance avec une AMM sont des hormones

recombinantes, mais avec un important marché noir de produits dopants sur internet et des

conditions de fabrication ou de stérilité non prouvées, la prudence reste de mise.

4. Hormone de croissance et risque de cancer

L’IGF-I, médiateur de l’hormone de croissance est impliqué dans les différentes phases de

développement et de progression du cancer. En effet, le récepteur de l’IGF-I aurait un rôle

essentiel dans la transformation et la survie des cellules cancéreuses ; il est exprimé dans des

tumeurs solides tels que le cancer de la prostate, du sein ou le cancer colorectal. L’IGF-I

aurait aussi un rôle anti-apoptose qui provoque une modification de la prolifération cellulaire

et qui peut induire le développement d’une tumeur (6).

De plus, l’activation du récepteur de l’IGF augmente l’expression du VEGF (Vascular

endothelial growth factor) qui est un facteur de croissance endothélial vasculaire responsable

de la vascularisation de certaines tumeurs. Une étude montre que l’administration d’IGF-I à

des animaux présentant une tumeur, engendre une augmentation de l’expression de ce facteur

de croissance et des métastases (146).

1) Cancer du sein Dans de vieilles études in vivo effectuées chez des rats et des souris, l’administration de doses

élevées d’hormones de croissance a entrainé la formation de tumeurs dans la glande

mammaire (147).

2) Cancer de la prostate L’activité du récepteur à l’IGF-I potentialiserait l’activité des récepteurs aux androgènes et

favoriserait les cancers prostatiques androgéno-dépendants (6). Ainsi, des taux élevés d’IGF-I

seraient associés à des taux plus élevés de cancer de la prostate (148).

73

3) Cancer du colon Une méta analyse regroupant de nombreuses études sur des patients atteints d’acromégalie a

permis d’établir un lien entre excès d’hormone de croissance, adénome du colon et cancer

colorectal par rapport à des cas témoins. Le mécanisme en cause serait une prolifération des

cellules du cancer colorectal élevée, une activité anti-apoptotique, et des taux élevés d’IGF-I.

En effet, in vitro, l’IGF-I est capable de simuler la croissance des cellules cancéreuses issues

de cancer colorectal (149).

4) Lymphome Hodgkinien

Ce lymphome est un cancer du système lymphatique et se caractérise par une prolifération

anormale de globules blancs et la présence de cellules anormales particulières appelées

cellules de Sternberg. Des études ont démontrées que l’incidence du lymphome de Hodgkin a

augmenté chez les personnes ayant été traitées par l’hormone de croissance (6).

Dans le sport, le cas d’un homme de 31 ans non fumeur, semi-professionnel dans le cyclisme

a été décrit. De l’âge de 10 à 27 ans, il révèle avoir consommé de la testostérone et d’autres

anabolisants, de la caféine et des amphétamines, mais aussi des doses importantes d’hormone

de croissance. Quatre ans après avoir arrêté les compétitions, il présentait un lymphome sans

aucun symptôme. L’examen révèle un lymphome de Hodgkin. Les différentes sérologies pour

les virus étaient négatives. Chez ce cycliste, aucun facteur de risque connu à l’exception du

dopage n’ayant été relevé, on peut donc émettre l’hypothèse d’une relation de cause à effet

(150).

Une autre affaire troublante dans le milieu sportif, concerne le football italien dans les années

80. En effet en 1998, un scandale éclate lorsque le procureur de Turin, Raffaelle Guarniniello,

spécialiste des maladies du travail, ouvre une enquête après la découverte de 280 sortes de

médicaments à la Juventus de Turin. Il décide alors de rassembler des informations sur 24000

joueurs italiens de première et deuxième division du début des années 1960 à 1996 (47). Sur

ces 24000 joueurs, environ 600 sont tombés malades, et sur 400 joueurs professionnels

décédés près de 70 sont morts de cancers : c’est un taux deux fois plus élevé que la moyenne

dans la population italienne. Le témoignage d’un ancien footballeur de 1ère division en 1978

est troublant : il raconte que les entraîneurs leurs faisaient des injections avant les matchs

74

(« cocktail à l’intérieur de fioles blanches, sans étiquette » ) qui leur permettaient de continuer

à jouer avec des fractures, de récupérer en trois jours d’une déchirure alors qu’il faut

habituellement trois semaines (47). Il a été impossible de connaître le contenu de ces fioles,

mais il est probable que les produits dopants soient en relation avec les cancers des joueurs.

Deux autres affaires troublantes concernent la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) aussi

appelée maladie de Charcot. Il s’agit d’une maladie rare, qui entraîne une dégénérescence des

neurones moteurs et une paralysie progressive des muscles. Plusieurs cas de SLA ont ainsi été

décrits chez les anciens joueurs de l’équipe de rugby d’Afrique du Sud, les Springboks,

championne du monde en 1995 (151). De même dans le Calcio (championnat de football

italien), 51 cas de SLA ont été dénombrés depuis 1980 : un taux six fois supérieur à la

normale (152). Il paraît suspect que seules certaines équipes soient touchées et ce dans des

sports différents…Cependant aucune preuve scientifique n’a pu être mise en évidence et trois

possibilités sont évoquées : les chocs pendant les rencontres sportives, les pesticides déposés

sur les pelouses des stades ou la prise de produits dopants et notamment d’hormone de

croissance…

V. Difficultés rencontrées face aux manques d’études cliniques et prévention antidopage

A. Facteurs influençant le dopage

1. Repousser les limites physiologiques du corps

De nos jours, les records sont de plus en plus difficiles à battre et la plupart des sports en

compétition pousse le corps à la limite de ses capacités physiologiques. Il n’existe quasiment

plus d’exploits sans douleurs ou blessures. La fatigue, le manque de motivation, les

nombreuses heures d’entraînement, les douleurs intenses ou encore la volonté d’obtenir une

rémission rapide après une blessure sont des tentations de prise de produits dopants. De

même, le culte du corps dans la société d’aujourd’hui, peut pousser les sportifs de tous

niveaux, à prendre des compléments alimentaires ainsi que des produits dopants. Ainsi, aux

75

États-Unis, une étude récente estime qu’entre 2,9 et 4 millions de personnes, en particulier des

hommes, ont utilisé des stéroïdes dans leur vie. Dès l’adolescence les hommes et les femmes

sont confrontés à des images de corps minces et musclés que ce soit à la télévision ou dans les

magazines : une pression de la société qui entraîne des troubles de la « dysmorphie

musculaire » désormais identifiés comme un trouble mental (153).

2. Les différentes pressions infligées au sportif

Il existe une pression entre les partenaires dans toutes les disciplines : « qui sera le

meilleur ? ». Le fait que les concurrents soient dopés peut pousser le sportif à se doper lui

aussi, puisqu’il ressent un sentiment d’injustice. De plus, la pression du public est grande : les

supporters demandent de plus en plus de spectacle lors des compétitions, ils veulent assister à

plus de rencontres sportives : le sportif doit donner le meilleur de lui même. L’athlète, en

particulier dans les sports de haut niveau, est devenu un modèle pour tous les jeunes

supporters : il apparaît comme un espoir de réussite sociale et parfois même financière (154).

Le sportif s’inflige aussi une pression sur lui même : son corps est son outil de travail,

il ne peut pas se permettre de s’arrêter trop longtemps… Il reprend souvent plus vite

l’entraînement qu’il ne le devrait et cela peut avoir des conséquences importantes sur sa santé.

L’envie de gloire, de victoire, de fierté vis a vis de l’entourage rajoute une pression

supplémentaire sur les épaules de l’athlète.

Enfin, l’argent prend une place importante dans les sports de haut niveau : les sponsors

et les médias investissent beaucoup et souhaitent des résultats. Les transferts, comme dans le

milieu du football, peuvent permettre d’augmenter les profits des investisseurs, en augmentant

« la valeur » de leurs joueurs. La pression des employeurs sur les sportifs est donc importante

puisqu’en cas d’échec, leurs contrats peuvent ne pas être renouvelés.

Tous ces facteurs peuvent être à l’origine de la prise de produits dopants par le sportif

(47).

76

Figure 20. Facteurs influençant le dopage chez le sportif (155)

B. Méconnaissance des effets à long terme du dopage

1. Différentes explications liées au manque d’études cliniques

Lors d’un sondage où il était demandé à des athlètes s’ils étaient prêts à utiliser des

médicaments de façon abusive pour obtenir une médaille olympique s’ils étaient assurés de ne

pas être contrôlés positifs, 98 % répondaient oui. La deuxième question qui leur était posée

portait sur les effets secondaires et leur demandait s’ils étaient prêts à prendre un produit

dopant leur permettant de gagner toutes les compétitions pendant 5 ans même si ce dernier

leur était fatal à long terme: 50 % des athlètes répondaient oui (67).

Comme nous l’avons vu précédemment, il existe quelques études ou rapports de cas

sur les effets à long terme des stéroïdes anabolisants et beaucoup moins sur l’EPO ou

l’hormone de croissance : différents facteurs peuvent expliquer ce manque d’études.

77

1) Attention portée sur les sports d’élite

La lutte anti-dopage et les contrôles se concentrent sur les sportifs de haut niveau et les

consommateurs « récréatifs » sont souvent délaissés ; pourtant la prévalence d’utilisation des

produits dopants hors compétition sportive est largement répandue, en particulier chez les

bodybuilders dans les salles de musculation. De plus en plus de jeunes adolescents, se laissent

tenter par ces produits dopants. Les amateurs seraient plus nombreux que les professionnels :

développer une politique de contrôles et de sanctions sur l’ensemble des sportifs français

adultes et enfants soit environ 15 millions de personnes, semble cependant irréalisable compte

tenu du prix des méthodes de détection (154).

2) Doses supra physiologiques : problèmes éthiques liés aux études cliniques

Les essais cliniques se font sur des sujets volontaires. Lors d’un dopage, les sportifs

peuvent utiliser des doses supra physiologiques pouvant aller jusqu’à dix fois la dose utilisée

habituellement en thérapeutique : ce sont des doses potentiellement toxiques et d’un point de

vue éthique il est impossible de réaliser des études avec de telles doses chez les humains.

3) Combinaisons de différentes substances

La majorité des athlètes associent plusieurs substances : les stéroïdes anabolisants,

l’hormone de croissance, l’insuline, l’EPO, les amphétamines. Une dépendance à l’alcool ou à

des drogues telles que la cocaïne ou le cannabis peut se rajouter (il existe une dépendance

associée lors de la prise de stéroïdes anabolisants par exemple). Ainsi, chaque sportif dopé

utilise son propre cocktail.

La réalisation d’études comprenant l’association de médicaments entraînerait des

doses toxiques cumulatives et n’est donc pas concevable.

4) Variabilités interindividuelles

Les sportifs présentent de nombreuses variabilités individuelles :

-‐ L’âge et le sexe du sportif ainsi que son mode de vie (tabac, régime alimentaire)

-‐ la discipline pratiquée : sports de force ou d’endurance, d’intensité moyenne ou élevée

78

-‐ les comportements à risque (avec des variabilités psychiques ou génétiques) comme

l’abus d’autres substances et les risques pris lors des administrations par voie

injectable

-‐ les blessures engendrées dans leurs disciplines,

Tous ces facteurs sont à prendre en compte lors de l’inclusion des participants sur les

études cliniques.

5) Le suivi des consommateurs

Le dopage est bien connu depuis les années 80-90 ; la majorité des athlètes commence donc

à atteindre l’âge de la cinquantaine et ont d’avantages de risques de développer d’éventuelles

maladies telles que des cancers ou troubles cardiovasculaires ou de signaler des effets à long

terme. Une surveillance accrue et un suivi sur plusieurs années des athlètes sont

indispensables pour mesurer la gravité des effets du dopage.

2. Etat actuel des études

Actuellement, les données sur les effets à long terme sont obtenues grâce à des

consommateurs de substances dopantes volontaires pour effectuer différents examens ou

répondre à des sondages afin d’effectuer des statistiques. Les examens chez l’homme sont

complétés par des études chez l’animal où il est permis d’utiliser des doses plus importantes

que chez l’être humain (assimilation des doses supra physiologiques utilisées dans le dopage).

Ces études chez l’animal sont essentielles pour identifier les différents mécanismes

responsables des effets secondaires. Les rapports de cas permettent également l’obtention de

plus amples informations.

Il existe cependant un manque d’études sur la prévalence d’utilisation et l’inclusion

dans les études de volontaires reste limitée. Pour débuter un essai clinique, l’essai proposé

doit obtenir un avis favorable du CPP (Comité de protection des personnes) ainsi qu’une

autorisation de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de

santé) : dans le cadre du dopage, il est peu probable d’obtenir ces autorisations.

79

3. Besoins actuels pour l’amélioration des études

En premier lieu, il serait essentiel d’obtenir plus d’études sur la prévalence de

l’utilisation des substances dopantes, à l’aide de questionnaires anonymes, de statistiques à

travers tous les sports mais en particulier pour les sports récréatifs, chez les jeunes, dans les

lycées par exemple : le travail dans le milieu éducatif étant très important. La phrase de

Martin Fourcade, champion du monde de biathlon traduit la réalité « Les dangers sanitaires

des produits dopants ne dissuadent pas ceux qui veulent arriver à leurs fins d’y avoir recours.

Un jeune n’imagine pas la vie jusqu’à soixante-dix ans. En revanche, vivre jusqu’à quarante

ans avec beaucoup d’argent le séduit fortement. »

Deuxièmement, l’implication du milieu médical est essentielle. Les sportifs ont des

réticences à se confier à leurs médecins, malgré le secret médical, sur les effets secondaire liés

à la prise de produits dopants. De plus l’indépendance des médecins et leurs

recommandations, si elles remettent en cause la préparation sportive de l’athlète, ne sont pas

toujours bien vues par les entraîneurs ou les fédérations sportives.

L’Académie Nationale de Médecine , dans un rapport, a recommandé la mise en place

d’un « observatoire » des accidents et des complications liés au dopage, ainsi que des

autopsies systématiques lors de décès « inexpliqués» pendant des manifestations sportives qui

permettrait une meilleure approche des effets secondaires (154).

La Surveillance Médicale Réglementaire (SMR) régie par le Code du Sport comprend

des examens tels que l’ECG, la prise de tension artérielle, des tests d’effort, des analyses

urinaires et un bilan biologique, des entretiens nutritionnels et parfois un bilan psychologique.

Elle est assurée par un médecin coordinateur agréé par les fédérations. Le pharmacien a lui

aussi un rôle important dans la détection des comportements à risque, et la détection d’effets

indésirables. D’après le code de la Santé Publique, il « doit contribuer à l’information et à

l’éducation du public en matière sanitaire et sociale. Il contribue notamment à la lutte contre

la toxicomanie, les maladies sexuellement transmissibles et le dopage». En matière de

dopage, leur rôle fondamental concerne les compléments alimentaires : les pharmacies sont le

premier circuit de distribution des compléments alimentaires en France (51 %) et certains

peuvent contenir des molécules inscrites sur la liste des substances interdites (Annexe 1

)(156).

80

Malheureusement, grâce à leurs connaissances scientifiques, une minorité de

pharmaciens ou de médecins « corrompus » aident les sportifs à élaborer leurs protocoles de

dopage : pour exemple le célèbre Michele Ferrari, médecin italien conseiller de Lance

Armstrong, qui avait élaboré un des programmes de dopage le plus sophistiqué du monde.

La lutte anti-dopage par les contrôles et les sanctions est indispensable, mais la

première démarche reste la prévention.

C. Prévention antidopage

Il existe de nombreux organismes impliqués dans la lutte anti-dopage, à différents

niveaux : l’AMA (Agence Mondiale Antidopage), les ONAD (Organisations Nationales

Antidopage), le CNOSF (Comité National Olympique et Sportif français), le CIO (Comité

International Olympique), les CRPLD (Commissions Régionales de Prévention et de Lutte

contre le Dopage), les AMPD (Antennes Médicales de Prévention et de lutte contre le

Dopage) ainsi que le numéro vert gratuit et anonyme « écoute dopage ».

En France, l’AMA, l’AFLD (Agence Française de Lutte contre le Dopage) et le

Ministère de la Jeunesse et des Sports jouent un rôle important dans la prévention du dopage.

1. L’AMA

1) Présentation de l’Agence Mondiale Antidopage

L’AMA est une organisation internationale indépendante fondée en 1999 qui a pour

but « d’harmoniser les politiques et les règlements antidopage parmi les organisations

sportives et les gouvernements du monde entier ». C’est elle qui met en place chaque année,

la liste des substances interdites en et hors compétition (Annexe). Elle est en charge de

différentes activités : la supervision de la conformité du code mondial antidopage, la

coordination antidopage grâce à l’ADAMS (système de gestion et d’administration

antidopage) , le développement des organisations régionales antidopage (ORAD), l’éducation

qui permet de sensibiliser les sportifs, les médecins et l’entourage grâce à des programmes

d’éducation, la collaboration avec les forces de l’ordre (OAD : organisations antidopage) mais

aussi la recherche scientifique avec l’accréditation des laboratoires, les ATU (Autorisations

temporaires d’utilisation) ainsi que le passeport biologique de l’athlète (157).

81

2) Le passeport biologique de l’athlète mis en place par l’AMA Le Passeport Biologique de l’Athlète (PBA) est un outil électronique permettant de suivre les

différentes valeurs biologiques par détection indirecte des effets du dopage. L’idée du concept

fut révélée dans les années 2000 mais il n’a vu le jour en pratique en France qu’en 2014 (158)

(159). Le but est « d’identifier et de cibler les sportifs devant se soumettre à des contrôles

antidopage particuliers (EPO, transfusions homologues) par une interprétation intelligente et

opportune des données sanguines du Passeport » et « d’entamer des procédures en lien avec

des violations potentielles des règles antidopages». C’est une révolution dans la détection

puisque les méthodes classiques directes de contrôle ne sont pas systématiquement efficaces

lors d’utilisations de substances dopantes de façon ponctuelle ou à faibles doses. Il permet

d’identifier des valeurs anormales de substances pouvant être naturellement produites par

l’organisme (testostérone, EPO, hormone de croissance).

Le passeport est composé de deux modules : le module hématologique permettant la

détection d’un dopage sanguin, et depuis 2015, le module stéroïdien qui permet d’identifier la

prise de stéroïdes anabolisants grâce aux analyses urinaires. Un troisième module, le module

endocrinien permettant de détecter la prise d’hormones de croissance est en cours de

développement et se basera sur des analyses sanguines (158). Les contrôles inopinés sont

désormais autorisés : par exemple, l’athlète peut être contrôlé au milieu de la nuit si ses

analyses paraissent suspectes.

Le PBA possède cependant des limites : le délai de traitement des informations peut

être long puisque des analyses anormales entraînent des recours à des experts. Le sportif a un

droit de regard sur son profil biologique : il peut donc avoir recours à différents arrangements

pour contourner le système en modifiant les doses ou les horaires de prise. L’utilisation de

microdoses en particulier pour l’EPO, ne sont malheureusement pas toujours détectables

(103). Une hyperhydratation (boire rapidement un litre d’eau) avant un prélèvement entraîne

également des perturbations dans les prélèvements.

De plus le passeport biologique de l’athlète n’est destiné qu’aux sportifs de haut niveau car le

coût est élevé. Pour exemple, l’UCI (l’Union Cycliste Internationale) dépense 4 à 5 millions

d’euros par an pour le PBA. Le passeport n’est encore disponible que dans certaines

disciplines les plus populaires telles que le cyclisme, la natation, l’athlétisme ou encore le

tennis.

82

Il reste donc des améliorations à mettre en place, même s’il reste un outil essentiel de

dissuasion pour les athlètes, qui ont désormais un suivi sur le plus long terme (160).

3) Outils mis en place dans la prévention anti-dopage par l’AMA

L’AMA a mis en place différents outils dans un but d’information et de prévention afin de

sensibiliser un public de tout âge au phénomène de dopage.

a. Programme alpha Le programme ALPHA (Athlete Learning Program about Health and Anti-Doping Learning)

ou Programme d’apprentissage pour les sportifs sur la santé et l’antidopage a été créé en

2004. L’objectif de ce programme est de modifier les attitudes des sportifs et d’avoir une

influence positive sur les athlètes tentés par le dopage. Il offre des solutions positives pour

aimer et pratiquer le sport sans avoir recourir aux produits dopants. Il comprend des pré et

post-tests permettant d’évaluer l’efficacité et la motivation ainsi que différents modules

d’apprentissage sur les raisons médicales, telles que les effets indésirables, mais aussi les

raisons éthiques de ne pas se doper (161).

b. Manuel antidopage

C’est un manuel complet créé en 2015 sur le dopage, comment l’éviter, quels en sont les

signes ou les conséquences et toutes autres questions sur le sujet. Ce livre est surtout dédié

aux étudiants de première année universitaire pouvant être confrontés au dopage (droit du

sport, médecine du sport, fac de sport).

c. Entraineurs franc jeu, quiz franc jeu, quiz jeunesse, brochures

Les « entraîneurs franc jeu» correspondent à un outil informatique d’apprentissage

antidopage entièrement dédié aux entraîneurs, avec des tests pour évaluer leurs connaissances

en matière de dopage, des tutoriels ou encore des exemples d’activités à mettre en place avec

les sportifs qu’ils dirigent (161).

Le quizz franc jeu est un jeu informatique dédié aux sportifs, le quizz jeunesse est dédié

aux plus jeunes. Ces outils permettent de sensibiliser dès le plus jeune âge aux dangers du

dopage.

83

Il existe aussi des brochures sur les dangers du dopage destinées aux adolescents.

d. Mallettes éducatives

Il existe différentes mallettes éducatives : mallettes des entraîneurs, des enseignants, des

médecins du sport, des agents de programme mais aussi des mallettes pour la formation des

agents de contrôle du dopage. Elles permettent toutes de donner des conseils pour chaque

métier lié au sport ou pouvant être confronté au dopage. Elles sont facilement accessibles et

téléchargeables sur internet sur le site de l’AMA.

e. Programme de sensibilisation

Ce programme est mis en place lors de différentes manifestations sportives internationales

(comme les Jeux Olympiques) mais aussi pour de petites manifestations, au niveau régional

par exemple. Un centre pour ce programme est installé lors de l’évènement sportif, et les

différents athlètes peuvent s’y rendre afin de poser des questions et échanger avec des

personnes formées et expertes dans l’antidopage, des membres de commission médicale ou

des sportifs retraités.

2. AFLD (Agence Française de lutte contre le dopage)

L’AMA s’appuie sur des Organisations nationales antidopage (ONAD) : en France,

c’est l’AFLD (Agence Française de Lutte contre le Dopage) crée en 2005, qui est responsable

de la lutte antidopage. C’est une autorité publique indépendante, ses missions sont

variées dans la lutte contre le dopage : recherche scientifique, activité de contrôle, d’analyse

et activité disciplinaire. Elle comprend le département des analyses (à Châtenay-Malabry), un

des 34 laboratoires accrédité par l’AMA dans le monde pour la lutte antidopage. Elle joue

aussi un rôle dans la prévention du dopage (162).

En 2017, les projets de l’AFLD sont de développer de nouvelles stratégies et

techniques d’analyses de substances dopantes, d’améliorer le passeport biologique de

l’athlète, d’étudier les effets secondaires sur le système nerveux central de substances

dopantes et d’augmenter la prévention et l’analyse du dopage chez les enfants et les

adolescents.

84

3. Le ministère de la Ville, de la Jeunesse et des Sports

Le Ministère de la Ville, de la Jeunesse et des Sports est le coordinateur des actions de

lutte anti-dopage. Il a récemment établi un plan national de prévention : « Le plan national de

prévention du dopage et des conduites dopantes 2015-2017 »

Ce plan regroupe six objectifs principaux :

- mieux connaître le phénomène de dopage

- médiatiser la lutte contre le dopage

- sensibiliser le grand public sur les questions liées au dopage

- renforcer la prévention du dopage au sein du milieu sportif

- conforter le rôle de l’état dans la politique de prévention

- renforcer la collaboration avec les industriels

D. Limites de la prévention et de la lutte antidopage

La première limite de la lutte et de la prévention peut être financière, les exigences de

l’AMA sont de plus en plus importantes et de plus en plus coûteuses. En 2017, faute de

budget, l’AFLD devra réduire ses contrôles anti-dopage d’environ 20 %.

Concernant les contrôles anti-dopage, il subsiste encore des failles. Les substances de

la section S2 des produits dopants «Hormones peptidiques, facteurs de croissance, substances

apparentées et mimétiques » (Annexe) de la liste des interdictions de l’AMA sont présentes à

l’état naturel dans l’organisme et la distinction entre hormone endogène et exogène est

délicate. De plus, certaines de ces substances ont des fenêtres de détections très courtes :

l’élimination des molécules par l’organisme étant très rapide : l’EPO et l’hormone de

croissance sont concernées.

L’émergence en continu de nouveaux produits grâce aux avancées scientifiques rend

les contrôles dépassés. L’utilisation du dopage génétique, de molécules non commercialisées

sur le marché (projets abandonnés) ou en phases d’essais cliniques, permettent de détourner

les méthodes de détection puisque les produits sont à peine connus : il est nécessaire de

conserver les échantillons sanguins ou urinaires pendant plusieurs années, pour pouvoir

85

attendre les nouvelles méthodes de détection et détecter, a posteriori un dopage : cela

permettrait au moins de retirer les trophées remportés par le sportif, même plusieurs années

après la victoire.

La plateforme internet, contribue largement à la diffusion d’informations sur le

développement de méthodes et de substances dopantes ainsi qu’à leur approvisionnement.

Tous les pays n’ont pas la même politique contre le dopage ; les sites de vente créés à

l’étranger peuvent être autorisés. Le tableau (Tableau 5) ci dessous illustre le nombre

surprenant de sites trouvés lors d’une recherche Google pour l’acquisition d’hormone de

croissance ou de stéroïdes anabolisants, par exemple.

- Tableau 5. Nombres de sites trouvés sur Google en 2011 lors de recherches sur le dopage(163)

La contrefaçon de médicaments est très répandue et représente un danger pour le

consommateur ; la fabrication des substances dopantes trouvées sur les sites internet provient

majoritairement de l’Asie et des Pays de l’Est. Les douanes, la police et la gendarmerie ont un

rôle essentiel dans l’identification des réseaux de trafiquants mais ils sont dépassés par le

géant internet. De plus, le dopage implique tous les milieux sociaux : responsable de clubs de

86

gym, de boutiques de compléments alimentaires, médecins, pharmaciens, employés

d’hôpitaux, responsables sportifs, athlètes. Un système de surveillance développé dénommé

« cyberdouanes » a été crée en 2009. Ce système est assuré par une équipe qui veille en

continu sur internet pour identifier les fraudeurs (163).

Il reste donc encore des progrès à faire en matière de prévention et de lutte anti-dopage

devant une prévalence de consommateurs de plus en plus importante.

87

VI. Conclusion Les stéroïdes anabolisants, l’EPO et l’hormone de croissance sont des molécules détournées à

des fins de dopage à des doses supraphysiologiques ou sous forme de microdoses selon les

protocoles. Nous avons pu montrer qu’il existe de nombreux effets secondaires et des

conséquences de leur usage sur le long terme. Les stéroïdes anabolisants entraînent des

troubles sur les fonctions de reproduction, des effets virilisants chez les femmes, des effets

psychologiques, une dépendance mais ils peuvent aussi être associés au risque de développer

certains cancers. L’EPO est aussi associée à un risque de cancer ainsi qu’à de nombreux

événements thromboemboliques. L’hormone de croissance peut entraîner une acromégalie et

engendrer différents symptômes. Elle pourrait aussi avoir un impact sur la croissance de

certaines tumeurs. Cependant, il subsiste un manque de données pour tous ces effets et le lien

de cause à effet entre des évènements ayant eu lieu dans le sport et la prise de ces produits est

difficile à établir. Le manque de données sur la prévalence d’utilisation, les protocoles utilisés

par les sportifs et les conséquences du dopage rend le travail difficile.

Des limites apparaissent en ce qui concerne la prévention antidopage : les structures mises en

place ne sont pas toujours coordonnées, les outils sont peu connus, leurs utilisations ne sont

pas toujours pertinentes et les cibles ne sont pas toutes identifiées.

La prévention chez les jeunes, dans tous les sports au sein des grands comme des petits clubs,

ainsi qu’en milieu récréatif est essentielle.

L’ampleur du phénomène de dopage s’étend du fait des avancées scientifiques et de

l’accessibilité des produits sur internet. Les métiers de la santé jouent un rôle essentiel, le

pharmacien doit détecter les comportements à risque. La lutte contre le dopage grâce aux

contrôles et la prévention représente le moyen essentiel pour permettre de garder un sport

«sain» et pour éviter tout évènement indésirable. Le passeport biologique de l’athlète est une

avancée majeure dans la lutte contre le dopage, même s’il paraît parfois déjà dépassé lorsque

des microdoses sont utilisées. Le grand défi de la lutte anti-dopage est de rattraper le sportif,

qui, entouré d’experts scientifiques, aura toujours une longueur d’avance sur les innovations

en matière de dopage.

88

VII. ANNEXE Annexe 1. Liste des interdictions

CODE MONDIAL ANTIDOPAGE

STANDARDINTERNATIONAL

LISTE DES INTERDICTIONS

JANVIER 2017

Le texte officiel de la Liste des interdictions sera tenu à jour par l’AMA et publié en anglais et en français. La version anglaise fera autorité en cas de divergence entre les deux versions.

Cette liste entrera en vigueur le 1er janvier 2017.

89

2

SUBSTANCES NON APPROUVÉESToute substance pharmacologique non incluse dans

une section de la Liste ci-dessous et qui n’est pas actuel-lement approuvée pour une utilisation thérapeutique chez l’Homme par une autorité gouvernementale réglementaire de la Santé (par ex. médicaments en développement préclinique ou clinique ou qui ne sont plus disponibles, médicaments à façon, substances approuvées seulement pour usage vétérinaire) est interdite en permanence.

AGENTS ANABOLISANTSLes agents anabolisants sont interdits.

1. STÉROÏDES ANABOLISANTS ANDROGÈNES (SAA)a. SAA exogènes*, incluant :

1-Androstènediol (5α-androst-1-ène-3β,17β-diol);1-Androstènedione (5α-androst-1-ène-3,17-dione);1-Testostérone (17β-hydroxy-5α-androst-1-ène-3-one);4-Hydroxytestostérone (4,17β-dihydroxyandrost-4-ène-3-

one);Bolandiol (estr-4-ène-3β,17β-diol);Bolastérone;Calustérone;Clostébol;Danazol ([1,2]oxazolo[4',5':2,3]prégna-4-ène-20-yn-17α-ol); Déhydrochlorméthyltestostérone (4-chloro-17β-hydroxy-

17α-méthylandrosta-1,4-diène-3-one);Désoxyméthyltestostérone (17α-méthyl-5α-androst-2-ène-

17β-ol);Drostanolone;Éthylestrénol (19-norprégna-4-ène-17α-ol);Fluoxymestérone;Formébolone;Furazabol (17α-méthyl[1,2,5]oxadiazolo[3',4':2,3]-5α-

androstane-17β-ol); Gestrinone;

S0

S1

Mestanolone;Mestérolone;Métandiénone (17β-hydroxy-17α-méthylandrosta-

1,4-diène-3-one);Méténolone;Méthandriol;Méthastérone (17β-hydroxy-2α,17α-diméthyl-5α-

androstane-3-one); Méthyldiénolone (17β-hydroxy-17α-méthylestra-4,9-diène-

3-one);Méthyl-1-testostérone (17β-hydroxy-17α-méthyl-5α-

androst-1-ène-3-one); Méthylnortestostérone (17β-hydroxy-17α-méthylestr-4-en-

3-one); Méthyltestostérone;Métribolone (méthyltriènolone, 17β-hydroxy-17α-

méthylestra-4,9,11-triène-3-one);Mibolérone;Norbolétone;Norclostébol;Noréthandrolone;Oxabolone;Oxandrolone;Oxymestérone;Oxymétholone;Prostanozol (17β-[(tétrahydropyrane-2-yl)oxy]-1'H-

pyrazolo[3,4:2,3]-5α-androstane);Quinbolone;Stanozolol;Stenbolone;Tétrahydrogestrinone (17-hydroxy-18a-homo-19-nor-17α-

prégna-4,9,11-triène-3-one);Trenbolone (17β-hydroxyestr-4,9,11-triène-3-one);

et autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s).

EN CONFORMITÉ AVEC L’ARTICLE 4.2.2 DU CODE MONDIAL ANTIDOPAGE, TOUTES LES SUBSTANCES INTERDITES DOIVENT ÊTRE CONSIDÉRÉES COMME DES « SUBSTANCES SPÉCIFIÉES » SAUF LES SUBSTANCES DANS LES CLASSES S1, S2, S4.4, S4.5, S6.A, ET LES MÉTHODES INTERDITES M1, M2 ET M3.

SUBSTANCES INTERDITES

SUBSTANCES ET MÉTHODESINTERDITES EN PERMANENCE(EN ET HORS COMPÉTITION)

90

3

b. SAA endogènes** par administration exogène :

19-Norandrostènediol (estr-4-ène-3,17-diol);19-Norandrostènedione (estr-4-ène-3,17-dione);Androstènediol (androst-5-ène-3β,17β-diol);Androstènedione (androst-4-ène-3,17-dione);Boldénone;Boldione (androsta-1,4-diène-3,17-dione);Dihydrotestostérone (17β-hydroxy-5α-androstan-3-one);Nandrolone (19-nortestostérone);Prastérone (déhydroépiandrostérone, DHEA,

3β-hydroxyandrost-5-ène-17-one); Testostérone;

et les métabolites et isomères suivants, incluant sans s’y limiter :

3β-Hydroxy-5α-androstan-17-one;5α-Androst-2-ène-17-one;5α-Androstane-3α,17α-diol;5α-Androstane-3α,17β-diol;5α-Androstane-3β,17α-diol;5α-Androstane-3β,17β-diol;5β-Androstane-3α,17β-diol;7α-Hydroxy-DHEA;7β-Hydroxy-DHEA;4-Androstènediol (androst-4-ène-3β,17β-diol);5-Androstènedione (androst-5-ène-3,17-dione);7-Keto-DHEA;19-Norandrostérone;19-Norétiocholanolone;Androst-4-ène-3α,17α-diol;Androst-4-ène-3α,17β-diol;Androst-4-ène-3β,17α-diol;Androst-5-ène-3α,17α-diol;Androst-5-ène-3α,17β-diol;Androst-5-ène-3β,17α-diol;Androstérone;Épi-dihydrotestostérone;Épitestostérone;Étiocholanolone.

2. AUTRES AGENTS ANABOLISANTS

Incluant sans s’y limiter :• Clenbutérol;• Modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes

(SARMs par ex. andarine et ostarine);• Tibolone;• Zéranol;• Zilpatérol.

Pour les besoins du présent document :* « exogène » désigne une substance qui ne peut pas être habituel-

lement produite naturellement par l’organisme humain.** « endogène » désigne une substance qui peut être habituellement

produite naturellement par l’organisme humain.

HORMONES PEPTIDIQUES, FACTEURS DE CROISSANCE, SUBSTANCES APPARENTÉES, ET MIMÉTIQUES

Les substances qui suivent, et les autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s), sont interdites :

1. Agonistes du récepteur de l’érythropoïétine :1.1 Agents stimulants de l’érythropoïèse (ESAs) par ex.

Darbépoétine (dEPO); Érythropoïétines (EPO); EPO-Fc; Inhibiteurs de GATA, par ex K-11706;Inhibiteurs du facteur transformateur de croissance-β (TGF-β), par ex. sotatercept, luspatercept;Méthoxy polyéthylène glycol-époétine béta (CERA); Peptides mimétiques de l’EPO (EMP), par ex. CNTO 530 et péginesatide;

1.2 Agonistes non- érythropoïétiques du récepteur de l’EPO, par ex. ARA-290;Asialo-EPO;EPO carbamylée.

2. Stabilisateurs de facteurs inductibles par l’hypoxie (HIF) par ex. cobalt, molidustat et roxadustat (FG-4592); et activateurs du HIF par ex. xénon et argon.

3. Gonadotrophine chorionique (CG) et hormone lutéinisante (LH) et leurs facteurs de libération, par ex. buséréline, gonadoréline et leuproréline, interdites chez le sportif de sexe masculin seulement.

S2

91

4

4. Corticotrophines et leurs facteurs de libération par ex. corticoréline.

5. Hormone de croissance (GH) et ses facteurs de libération incluant :• L'hormone de libération de l’hormone de croissance

(GHRH) et ses analogues, par ex. CJC-1295, sermoréline et tésamoréline;

• Sécrétagogues de l’hormone de croissance (GHS), par ex. ghréline et mimétiques de la ghréline, par ex. anamoréline et ipamoréline;

• Peptides libérateurs de l’hormone de croissance (GHRPs), par ex. alexamoréline, GHRP-6, hexaréline et pralmoréline (GHRP-2).

Facteurs de croissance additionnels interdits :

Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF); Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF); facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1)

et ses analogues; Facteur de croissance des hépatocytes (HGF); Facteurs de croissance fibroblastiques (FGF); facteurs de croissance mécaniques (MGF);

ainsi que tout autre facteur de croissance influençant dans le muscle, le tendon ou le ligament, la synthèse/dégradation protéique, la vascularisation, l’utilisation de l’énergie, la capacité régénératrice ou le changement du type de fibre.

BÊTA-2 AGONISTESTous les bêta-2 agonistes sélectifs et non-sélectifs,

y compris tous leurs isomères optiques, sont interdits.

Incluant sans s’y limiter :Fenotérol; Formotérol; Higénamine; Indacatérol; Olodatérol; Procatérol; Reprotérol; Salbutamol; Salmétérol; Terbutaline; Vilantérol.

S3

Sauf :• le salbutamol inhalé : maximum 1600 microgrammes

par 24 heures, sans excéder 800 microgrammes par 12 heures;

• le formotérol inhalé : dose maximale délivrée de 54 microgrammes par 24 heures;

• le salmétérol inhalé : dose maximale 200 microgrammes par 24 heures.

La présence dans l’urine de salbutamol à une concen-tration supérieure à 1000 ng/mL ou de formotérol à une concentration supérieure à 40 ng/mL sera présumée ne pas être une utilisation thérapeutique intentionnelle et sera considérée comme un résultat d’analyse anor-mal (RAA), à moins que le sportif ne prouve par une étude de pharmacocinétique contrôlée que ce résultat anormal est bien la conséquence de l’usage d’une dose thérapeutique (par inhalation) jusqu’à la dose maximale indiquée ci-dessus.

MODULATEURS HORMONAUX ET MÉTABOLIQUES

Les hormones et modulateurs hormonaux suivants sont interdits :

1. Inhibiteurs d’aromatase, incluant sans s’y limiter :4-Androstène-3,6,17 trione (6-oxo);Aminoglutéthimide;Anastrozole;Androsta-1,4,6-triène-3,17-dione (androstatriènedione);Androsta-3,5-diène-7,17-dione (arimistane); Exémestane;Formestane;Létrozole;Testolactone.

2. Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), incluant sans s’y limiter :Raloxifène;Tamoxifène;Torémifène.

3. Autres substances anti-œstrogéniques, incluant sans s’y limiter : Clomifène;Cyclofénil;Fulvestrant.

S4

92

5

4. Agents modificateurs de(s) la fonction(s) de la myosta-tine, incluant sans s’y limiter : les inhibiteurs de la myostatine.

5. Modulateurs métaboliques :5.1 Activateurs de la protéine kinase activée par l’AMP

(AMPK), par ex. AICAR et agonistes du récepteur activé par les proliférateurs des péroxysomes δ (PPARδ), par ex. GW 1516;

5.2 Insulines et mimétiques de l’insuline;5.3 Meldonium;5.4 Trimétazidine.

DIURÉTIQUES ET AGENTS MASQUANTSLes diurétiques et agents masquants suivants

sont interdits, ainsi que les autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s).

Incluant sans s’y limiter :• Desmopressine; probénécide; succédanés de plasma,

par ex. glycérol et l’administration intraveineuse d’albu-mine, dextran, hydroxyéthylamidon et mannitol;

• Acétazolamide; amiloride; bumétanide; canrénone; chlortalidone; acide étacrynique; furosémide; indapa-mide; métolazone; spironolactone; thiazides, par ex. bendrofluméthiazide, chlorothiazide et hydrochlorothia-zide; triamtérène et vaptans, par ex. tolvaptan.

Sauf :• la drospirénone; le pamabrome; et l’administration

ophtalmique des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (par ex. dorzolamide, brinzolamide);

• L’administration locale de la félypressine en anesthésie dentaire.

La detection dans l’échantillon du Sportif en permanence ou en compétition, si applicable, de n’importe quelle quantité des substances qui suivent étant soumises à un niveau seuil : formotérol, salbutamol, cathine, éphédrine, méthyléphédrine et pseudoéphédrine, conjointement avec un diurétique ou un agent masquant, sera considéré com-ment un résultat d’analyse anormal (RAA) sauf si le Sportif a une autorisation d’usage à des fins thérapeutiques (AUT) approuvée pour cette substance, outre celle obtenue pour le diurétique ou l’agent masquant.

S5

MÉTHODES INTERDITES

MANIPULATION DE SANG OU DE COMPOSANTS SANGUINS

Ce qui suit est interdit :1. L’Administration ou réintroduction de n’importe quelle

quantité de sang autologue, allogénique (homologue) ou hétérologue ou de globules rouges de toute origine dans le système circulatoire.

2. L’amélioration artificielle de la consommation, du transport ou de la libération de l’oxygène.Incluant, sans s’y limiter :Les produits chimiques perfluorés; l’éfaproxiral (RSR13); et les produits d’hémoglobine modifiée, par ex. les substituts de sang à base d’hémoglobine et les produits à base d’hémoglobines réticulées, mais excluant la supplémentation en oxygène par inhalation.

3. Toute manipulation intravasculaire de sang ou composant(s) sanguin(s) par des méthodes physiques ou chimiques.

MANIPULATION CHIMIQUE ET PHYSIQUE

Ce qui suit est interdit :1. La falsification, ou la tentative de falsification, dans le

but d’altérer l’intégrité et la validité des échantillons recueillis lors du contrôle du dopage. Incluant, sans s’y limiter :La substitution et/ou l’altération de l’urine, par ex. protéases.

2. Les perfusions intraveineuses et/ou injections de plus de 50 mL par période de 6 heures, sauf celles reçues légitimement dans le cadre d’admissions hospitalières, les procédures chirurgicales ou lors d’examens cliniques.

DOPAGE GÉNÉTIQUE Ce qui suit, ayant la capacité potentielle d’améliorer la performance sportive, est interdit :1. Le transfert de polymères d’acides nucléiques

ou d’analogues d’acides nucléiques.

2. L’utilisation de cellules normales ou génétiquement modifiées.

M1

M2

M3

93

6

OUTRE LES CATÉGORIES S0 À S5 ET M1 À M3 DÉFINIES CI-DESSUS, LES CATÉGORIES SUIVANTES SONT INTERDITES EN COMPÉTITION :

SUBSTANCES ET MÉTHODESINTERDITES EN COMPÉTITION

SUBSTANCES INTERDITES

STIMULANTSTous les stimulants, y compris tous leurs isomères optiques, par ex. d- et l- s’il y a lieu, sont interdits.

Les stimulants incluent :

a : Stimulants non spécifiés :

Adrafinil;Amfépramone;Amfétamine;Amfétaminil;Amiphénazol;Benfluorex;Benzylpipérazine;Bromantan;Clobenzorex;Cocaïne;Cropropamide;Crotétamide;Fencamine;Fénétylline;Fenfluramine;Fenproporex;Fonturacétam [4-phenylpiracétam (carphédon)];Furfénorex;Lisdexamfétamine;Méfénorex;Méphentermine;Mésocarb;Métamfétamine (d-);p-Méthylamphétamine;Modafinil;Norfenfluramine;Phendimétrazine;Phentermine;Prénylamine;Prolintane.

Un stimulant qui n’est pas expressément nommé dans cette section est une substance spécifiée.

S6 b : Stimulants spécifiés :(exemples)

4-Méthylhexan-2-amine (méthylhexaneamine);Benzfétamine;Cathine**;Cathinone et ses analogues, par ex. méphédrone,

méthédrone et α- pyrrolidinovalerophénone;Diméthylamphétamine;Éphédrine***;Epinéphrine**** (adrénaline);Étamivan;Étilamfétamine;Étiléfrine;Famprofazone;Fenbutrazate;Fencamfamine;Heptaminol;Hydroxyamphétamine (parahydroxyamphétamine);Isométheptène;Levmétamfétamine;Méclofénoxate;Méthylènedioxyméthamphétamine;Méthyléphedrine***;Méthylphénidate;Nicéthamide;Norfénefrine;Octopamine;Oxilofrine (méthylsynéphrine);Pémoline;Pentétrazol;Phénéthylamine et ses dérivés;Phenmétrazine;Phenprométhamine;Propylhexédrine;Pseudoéphédrine*****;

94

7

Sélégiline;Sibutramine;Strychnine;Tenamfétamine (méthylènedioxyamphétamine);Tuaminoheptane;

et autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s).

Sauf :• Clonidine;• Les dérivés de l’imidazole en application topique/

ophtalmique et les stimulants figurant dans le Programme de surveillance 2017*.

* Bupropion, caféine, nicotine, phényléphrine, phénylpropanolamine, pipradrol et synéphrine : Ces substances figurent dans le Programme de surveillance 2017 et ne sont pas considérées comme des substances interdites.

** Cathine : interdite quand sa concentration dans l’urine dépasse 5 microgrammes par millilitre.

*** Ephédrine et méthyléphédrine : interdites quand leurs concentrations respectives dans l’urine dépassent 10 microgrammes par millilitre.

**** Epinéphrine (adrénaline) : n’est pas interdite à l’usage local, par ex. par voie nasale ou ophtalmologique ou co-administrée avec les anesthésiques locaux.

***** Pseudoéphédrine : interdite quand sa concentration dans l’urine dépasse 150 microgrammes par millilitre.

NARCOTIQUES

Interdits :Buprénorphine;Dextromoramide;Diamorphine (héroïne);Fentanyl et ses dérivés;Hydromorphone;Méthadone;Morphine;Nicomorphine;Oxycodone;Oxymorphone;Pentazocine;Péthidine.

CANNABINOÏDES

Interdits :• Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) naturel, par ex.

cannabis, haschisch, et marijuana, ou synthétique • Cannabimimétiques, par ex. “Spice”, JWH-018,

JWH-073, HU-210.

GLUCOCORTICOÏDESTous les glucocorticoïdes sont interdits lorsqu’ils

sont administrés par voie orale, intraveineuse, intramus-culaire ou rectale.

S7

S8

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8

SUBSTANCES INTERDITES DANS CERTAINS SPORTS

ALCOOLL’alcool (éthanol) est interdit en compétition

seulement, dans les sports suivants. La détection sera effectuée par éthylométrie et/ou analyse sanguine. Le seuil de violation est équivalent à une concentration sanguine d’alcool de 0,10 g/L.

• Aéronautique (FAI) • Motonautique (UIM)

• Automobile (FIA) • Tir à l’arc (WA)

P1 BÊTA-BLOQUANTSLes bêta-bloquants sont interdits en compétition

seulement, dans les sports suivants et aussi interdits hors-compétition si indiqué.

• Automobile (FIA)• Billard (toutes les disciplines) (WCBS)• Fléchettes (WDF)• Golf (IGF)• Ski (FIS) pour le saut à skis, le saut freestyle/halfpipe

et le snowboard halfpipe/big air• Sports subaquatiques (CMAS) pour l’apnée dynamique

avec ou sans palmes, l’apnée en immersion libre, l’apnée en poids constant avec ou sans palmes, l’apnée en poids variable, l’apnée Jump Blue, l’apnée statique, la chasse sous-marine et le tir sur cible.

• Tir (ISSF, IPC)* • Tir à l’arc (WA)*

*Aussi interdit hors-compétition

Incluent sans s’y limiter :

Acébutolol; Labétalol;Alprénolol; Lévobunolol;Aténolol; Métipranolol;Bétaxolol; Métoprolol;Bisoprolol; Nadolol;Bunolol; Oxprénolol;Cartéolol; Pindolol;Carvédilol; Propranolol;Céliprolol; Sotalol;Esmolol; Timolol.

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Résumé

Le dopage est un phénomène connu depuis de nombreuses années. Les conséquences de la prise de substances dopantes ne sont pas toujours bien identifiées, en particulier lorsqu’elles concernent les effets à long terme. Les stéroïdes anabolisants, l’érythropoïétine et l’hormone de croissance sont des substances utilisées par de nombreux athlètes dans différents sports et à différents niveaux. Ces trois classes peuvent engendrer des effets indésirables à long terme. Elles peuvent entraîner des effets réversibles quelques semaines ou quelques mois après leurs arrêts mais aussi entraîner des effets irréversibles, pouvant être à l’origine de troubles importants chez le sportif. Malheureusement, les liens de cause à effet sont difficiles à établir. En effet, il persiste un manque de données sur la prévalence d’utilisation, sur les effets engendrés par ces substances ainsi que sur les protocoles utilisés par les sportifs. La prévention et la lutte anti-dopage grâce aux différentes techniques de détection reste le moyen essentiel d’éviter tous ces effets.

Abstract

Doping is a well-known phenomenon for years. The impact of taking doping substances may remain not clearly identified, especially about the long term effects. Anabolic steroids, erythropoietin and growth hormone are used by many athletes at various levels in different sports. Those 3 classes of substances can lead to long term side effects. It can cause reversible effects few weeks or months after stopping taking them. But it can also cause irreversible effects which can seriously affect the athletes with significant disorders. Unfortunately the causal-effect relationships are difficult to ascertain. Indeed, a lack of data still exist about the topic. Prevention and fight against doping through several ways of detection methods, both remain the essential means of avoiding all of those effects.

Rubrique de classement : Toxicologie

Mots-clés: Dopage- Stéroïdes Anabolisants- Erythropoïétine- Hormone de croissance- Conséquences- Prévention- Lutte Antidopage

Key words: Doping- Anabolic Steroids- Erythropoietin- Growth Hormone- Consequences- Anti-Doping Prevention

JURY: Président : Monsieur GOUAULT Nicolas

Assesseurs : Madame ANINAT Caroline [directeur de thèse] Monsieur LEFEVRE Thibaut

Conséquences du dopage à long terme chez l’homme: cas ...

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