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Comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux
liés à la fibrillation auriculaire
Comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux
liés à la fibrillation auriculaire
Michel D’Astous
Cardiologue
Centre hospitalier universitaire
Dr Georges-L Dumont
University Hospital Center
La fibrillation auriculaireLa fibrillation auriculaire
• La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus répandu
• On estime que 1 personne sur 4 âgée de 40 ans sera atteinte de fibrillation auriculaire
Lloyd-Jones, DM. et autres. Circulation, 110:1042-1046, 2004
Rythme normal FAFA = fibrillation auriculaire
Voies électriques normalesNœud sino-auriculaire (SA)Nœud atrioventriculaire (AV)Rythme sinusal normal
Voies électriques anormalesFibrillation auriculaire
Conclusions principales : •Absence d’ondes P•Intervalles R-R irrégulièrement irréguliers•Fluctuations irrégulières dans la ligne de base (plus remarquables dans les dérivations III et VI)
www.thrombosisadviser.com
ECG révélant la fibrillation auriculaire
ECG révélant la fibrillation auriculaire
Terminologie Caractéristiques cliniques Parcours
Premier événement (premier épisode
détecté)
Apparition symptomatique ou asymptomatique inconnue
Réapparition ou non
ParoxystiqueArrêt spontané <7 jours et plus
souvent <48 heuresRécurrence
PersistanteAbsence d’arrêt spontané : Durée
de >7 jours ou cardioversion antérieure
Récurrence
Permanente (« acceptée »)
Absence d’arrêt, arrêt et rechute et aucune tentative de cardioversion
Établissement
Fuste, V. et autres. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines, Journal of American College Cardiology, 48:854-906, 2006.
Classement de la fibrillation auriculaire
Classement de la fibrillation auriculaire
8
Durée de la FA
La FA est une maladie évolutiveLa FA est une maladie évolutive
Paroxystique
Dépendante des
déclenchers(Initiation)
Permanente
Dépendante du substrat(Maintien)
Impo
rtan
ce
rela
tive
Khan, I.A. International Journal of Cardiology, 87:301-302, 2003
Persistante
Avant / AprèsEnlevez la saleté de vos chemises
Traitement de la FATraitement de la FA
• 1 : Trouver une cause
• 2 : Contrôle de la fréquence cardiaque
• 3 : Contrôle du rythme vs la fréquence
• 4 : ASA vs anticoagulation
Traitement de la FATraitement de la FA
Étiologie de la FAÉtiologie de la FA
• Nombreuses causes :
• Tenez compte de ce qui suit :
– Hypertension
– Coronaropathies
– Cardiopathies valvulaires
– Myocardiopathies
– Traumatismes et infections pulmonaires ou cardiaques
– Hyperthyroïdie R/o
– FA isolée
Mon médecin a dit « Juste un verre d’alcool par jour. » Je peux vivre avec ça.
Investigation de la FAInvestigation de la FA• Formule sanguine (FS), analyse rénale et
vérification de la fonction hépatique
• ECG (hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), ondes Q et intervalles QT)
• Ne pas omettre :
• La TSH
• L’échocardiogramme
• Dans certains cas :
– L’épreuve d’effort, la surveillance Holter, la radiographie pulmonaire et l’échocardiographie transoesophagienne (ETE)
Traitement de la FATraitement de la FA
Je me méfie de ces stimulateurs cardiaques à piles.
Traitement de la FATraitement de la FA
Années suivant la randomisation
Mortalité cumulative(%)
00
1 2 3 4 5
5
10
15
20
25
30
Mortalité toute cause
Contrôle du rythme
Contrôle de la fréquence
P=0,08
Prévention des AVC liés à la fibrillation Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaireauriculaire - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme
- L’étude AFFIRM- L’étude AFFIRM
• Randomisation des patients atteints de FA et à risque élevé d’AVC pour cardioversion et traitement à l’aide d’antiarythmisants afin de maintenir le rythme sinusal ou recours à des médicaments de contrôle de la fréquence
• L’utilisation d’anticoagulants a été recommandée mais non mandatée
• New England Journal of Medicine, 347: 1825-33, 2002.
Rythme sinusal
Utilisation d’antiarhythmisants
Utilisation de la warfarine
Utilisation de la digoxine 0,5 1,0 1,5
Risque relatif0
Valeur de p
<0,0001
0,0005
<0,0001
0,0005
• New England Journal of Medicine, 347: 1825-33, 2002.
Prévention des AVC liés à la fibrillation Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaireauriculaire - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme
- L’étude AFFIRM- L’étude AFFIRM
2,0
Traitement de la FATraitement de la FA
La fibrillation auriculaire - Un facteur de risque d’AVC
majeur
La fibrillation auriculaire - Un facteur de risque d’AVC
majeur• Facteur de risque d’AVC indépendant – multiplie le risque
d’AVC par 51,2,3
• Responsable de près de 15 – 20 % de tous les AVC à l’échelle nationale1,4
• Le risque d’AVC chez les patients atteints de FA croît avec l’âge
– 1,5 % chez les 50 – 59 ans
– 23,5 % chez les 80 – 89 ans
• Le risque d’AVC est le même chez les patients atteints de FA paroxystique ou soutenue
1. Atrial Fibrillation Investigation Group. Archives of Internal Medicine, 19942. Wolf, PA. et autres. Stroke, 1991
3. Savelieva, I. et autres. Annals of Medicine, 20074. Singer, DE. et autres. Chest, 2008FA = fibrillation auriculaire
Les AVC ne dépendent pas du type de FA
Les AVC ne dépendent pas du type de FA
Neuwfaat, R. et autres. European Heart Journal, 2008.
% de patients atteints d’accidents ischémiques cérébraux (AIC) après 1 anPremière détection / Paroxystique / Persistante / Permanente
L’on s’attend à ce que l’incidence de la FA augmente avec le vieillissement de la
population
L’on s’attend à ce que l’incidence de la FA augmente avec le vieillissement de la
population
FA = fibrillation auriculaire
Incidence de la FA ajustée selon l’âge et le sexe de 1995 à 2000
Extrapolation du nombre de personnes atteintes de FA aux États-Unis de 2000 à 2050
Mill
ions
Années
Miyasaka, Y. et autres. Circulation, 114:119-125, 2006.
Taux d’incidence par 1 000 patients-années / Hommes / Femmes / Groupe d’âge (années) / Millions / Année
• La prévalence de la FA est supérieure de 44 % dans le cas du DS
• La FA a 38 % plus de chances de se développer dans le cas du DS
• Le DS est un prédicteur indépendant hautement significatif de la FA chez les femmes
Incidence d’un nouvel incident de FA
Diabetes Care, 32:1851-1856, 2009.
Le diabète et la FALe diabète et la FA
FA = fibrillation auriculaireDS = diabète sucré
Incidence cumulative de la FA en %Années de suivi
27
Rôle de la tension artérielle dans le risque
d’AVC/embolie systémique chez les patients atteints de FA
Rôle de la tension artérielle dans le risque
d’AVC/embolie systémique chez les patients atteints de FA
Lip, GY. et autres. for the SPORTIF Investigators, European Heart Journal, 28:752-9, 2007.
100 110 120 130 140 150 160
TAS
Tau
x d
’évé
nem
ents
(%
/an
)
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
TAS MOYENNE (en mmHg)
TAS = tension artérielle systolique
Numéro de décembre 2003
ÉPIDÉMIE DE FA!ÉPIDÉMIE DE FA!
Hart, RG. et JL. Halperin. Stroke, 32:803-808, 2001.
FA = fibrillation auriculaire
Près de 16 % des AIC sont associés à la FA, et 10 % sont probablement attribuables à une embolie de l’appendice auriculaire gauche
La pathophysiologie de l’AIC associé à la FA
La pathophysiologie de l’AIC associé à la FA
Fibrillation auriculaire / 16 % des infarctus cérébrauxPlaque de la crosse aortique / Athérosclérose de la carotide / Autres maladies du cœur / Petits vaisseaux sanguins / Thrombus auriculaire gauche / 10 % des infarctus cérébraux
Appendice auriculaire gauche (AAG)
Appendice auriculaire gauche (AAG)
L’appendice auriculaire gauche (AAG) est le site le plus fréquent de la formation de thrombus chez les patients atteints de FA
FA = fibrillation auriculaire
Image offerte gracieusement par www.strokecenter.orgAlbers, G. Stanford Stroke Center, Stanford School of Medicine
• Des doses ajustées de warfarine et d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire se sont avérées aptes à réduire le risque d’AVC dans des proportions respectives de 64 % et de 22 % avec un risque accru d’hémorragie, comparativement au contrôle
• La warfarine s’est avérée plus apte que l’Aspirin à réduire les AVC dans une proportion de 45 %, mais avec un risque accru d’hémorragie
• En se fondant sur ces conclusions, on recommande la warfarine et les autres anticoagulants oraux (ACO) chez les patients à risque accru d’AVC et l’Aspirin chez les patients à risque inférieur
Réduction du risque d’AVC / Résultats en matière de sécurité / AIC / ECH majeur
• Annals of Internal Medicine, 146: 857-67, 2007.
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Efficacité et sécurité des traitements actuels contre la FA - Efficacité et sécurité des traitements actuels contre la FA
- Métaanalyse du traitement antithrombotique de la FA- Métaanalyse du traitement antithrombotique de la FA
WW
WW
AA
% %
% %
Le défi de la warfarine : Sa fenêtre thérapeutique étroite
Le défi de la warfarine : Sa fenêtre thérapeutique étroite
HIC = hémorragie intracrânienneRIN = rapport international normalisé
1. Hylek, EM. et autres. Annals of Internal Medicine, 120:897-902, 1994.2. Hylek, EM. et autres. New England Journal of Medicine,335:540-546, 1996.
Rapport entre les événements cliniques et le RIN
Fenêtre thérapeutique / Rapport de probabilités / Accident ischémique cérébral / HIC / RIN
Limites du traitement à l'aide de la warfarine
Limites du traitement à l'aide de la warfarine
Ansell, J. et autres. Chest, 133:160S-198S, 2008. - Umer Ushman, MH. et autres. Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology, 22:129-137, 2008. - Nutescu, EA. et autres. Cardiol Clin, 26:169-187, 2008.
Réaction imprévisible
Fenêtre thérapeutique étroite
(RIN de 2 - 3)
Surveillance régulière de la coagulation
Lents début/arrêt de l’action
Les diverses limites de la
warfarine compliquent son
usage dans la pratique
Ajustements fréquents de la dose
Nombreuses interactions avec les
aliments
Nombreuses interactions avec les autres médicaments
Résistance à la warfarine
Contrôle du RIN dans les essais cliniques vs la pratique cliniqueContrôle du RIN dans les essais cliniques vs la pratique clinique
Contrôle du RIN* dans les essais cliniques vs la pratique clinique (DMT**)
•Données totalisées : allant de 83 % et 71 % des essaispersonnalisés
66 %
44 %
9 %
18 %
38 %
25 %
<2,0 2,0 – 3,0 RIN>3,0
% d
e pa
tient
s ad
mis
sibl
es
rece
vant
de
la w
arfa
rine
Essai clinique1
Pratique clinique2
*RIN = rapport international normalisé** DMT = durée de la marge thérapeutique (RIN de 2,0 – 3,0)
1. Kalra, L. et autre. BMJ, 320:1236-1239, 2000.2. Matchar, DB. et autres. Am J Med, 113:42-51, 2002.
FA documentée + 1 facteur de risque :
75 ans, hypertension, AVC/AIT antérieurs, FEVG<45, MAP, 55 – 74 ans + coronaropathie ou diabète
ACTIVE W
Clopidogrel+ASA vs warfarine
Contre-indications à la warfarine ou réticence
ACTIVE A
7 500 patients
Clopidogrel+ASA vs ASA
Aucun critère d’exclusion dans le cas de l’ACTIVE I
ACTIVE I
Irbesartan vs placébo
6 500 patients
~9 000 patients
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Le programme ACTIVE- Le programme ACTIVE
0.0
0.0
20
.04
0.0
60
.08
0.1
0
0.0 0.5 1.0 1.5
OAC
Clopidogrel+ASA
Ta
ux
de
ris
qu
e c
um
ula
tifs
Années
3,93 %/an
5,64 %/anRR = 1,45
P = 0,0002
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire- AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire
- L’étude ACTIVE-W - L’étude ACTIVE-W
• Lancet, 367: 1903-12, 2006
OAC = ACO – anticoagulants oraux
0.0
0.0
10
.02
0.0
30
.04
0.0 0.5 1.0 1.5
OAC
Clopidogrel+ASATa
ux
de
ris
qu
e c
um
ula
tifs
Années
2,4 %/an
2, 2 %/an
RR = 1,06
P = 0,67
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Hémorragie majeure- Hémorragie majeure
- L’étude ACTIVE-W- L’étude ACTIVE-W
• Lancet, 367: 1903-12, 2006.
OAC = ACO – anticoagulants oraux
AF documentée + 1 facteur de risque :
75 ans, hypertension, AVC/AIT antérieurs, FEVG<45, MAP, 55-74 ans+ coronaropathie ou diabète
ACTIVE W
Clopidogrel+ASA vs warfarine
Contre-indications à la warfarine ou réticence
ACTIVE A
Clopidogrel+ASA vs ASA
Aucun critère d’exclusion dans le cas de l’ACTIVE I
ACTIVE I
Irbesartan vs placébo
6 500 patients 7 500 patients
~9 000 patients
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Le programme ACTIVE- Le programme ACTIVE
832 (6,8 %/an)
00 11 22 33 44
0.00.0
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
Inci
den
ce
cu
mu
lati
ve
Inci
den
ce
cu
mu
lati
ve
AnnéesAnnées
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Rat
es0.
00.
10.
20.
30.
4
0 1 2 3 4
Aspirin
Clopidogrel+Aspirin
HR=0.89 (0.81-0.98) p=0.014
3772 3456 3180 2523 11803782 3427 3103 2459 1153
No. at Risk
ASAC+A
Years
ASA
924 (7,6 %/an)11 % RRR RR = 0,89 (IC à 95 %,
0,81 – 0,98; P = 0,01)
11 % RRR RR = 0,89 (IC à 95 %,
0,81 – 0,98; P = 0,01)
Clopidogrel + ASA
• New England Journal of Medicine, 360: 2066-78, 2009.
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire- AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire
- L’étude ACTIVE-A- L’étude ACTIVE-A
296 (2,4 %/an)
408 (3,3 %/an)
Inc
ide
nc
e c
um
ula
tiv
eIn
cid
en
ce
cu
mu
lati
ve
RRR de 28 % RR = 0,72 (IC à 95 %, 0,62 – 0,83; P = <0,001)
RRR de 28 % RR = 0,72 (IC à 95 %, 0,62 – 0,83; P = <0,001)
0,0
0,05
0,10
0,15
0 1 2 3 4
ASA
Clopidogrel + ASA
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - AVC (tout type)- AVC (tout type)
- L’étude ACTIVE-A- L’étude ACTIVE-A
• New England Journal of Medicine, 360: 2066-78, 2009.
AnnéesAnnées
• 1 point pour l’insuffisance cardiaque congestive - C
• 1 point pour l’Hypertension
• 1 point pour l’âge ≥ 75 ans - A
• 1 point pour le Diabète sucré
• 2 points pour les AVC ou AIT antérieurs
Score CHADS2Score CHADS2
Gage, BF. et autres. JAMA, 285:2864-2870, 2001.
Score CHADS2* Taux d’AVC
0 1,9 (1,2 - 3,0)
1 2,8 (2,0 - 3,8)
2 4,0 (3,1 - 5,1)
3 5,9 (4,6 - 7,3)
4 8,5 (6,3 – 11,1)
5 12,5 (8,2 – 17,5)
6 18,2 (10,5 – 17,4)
*Score de 0 : Les patients peuvent recevoir de l’Aspirin*Score de 1 : Les patients peuvent recevoir de l’Aspirin ou un anticoagulant*Score de ≥2 : Les patients devraient recevoir un anticoagulant
Affection Points
Insuffisance cardiaque congestive
0
Hypertension 1
Âge, 74 ans 0
Diabète sucré 0
AVC/AIT antérieurs 2
Total des points 3
Dossier de patient - Alice
Facteurs de risque
• C ICH
• H Hypertension
• A Âge > 75
• D Diabète
• S AVC/AIT/TE (thrombo-embolie)
• V Maladies vasculaires (IM, MVP et aortiques)
• A Âge 65 – 75 ans
• Sc Catégorie selon le sexe (femmes)
(MVP = maladies vasculaires périphériques
Points
• 1
• 1
• 2
• 1
• 2
• 1
• 1
• 1
Score CHA2DS2-VASc
• 0
• 1
• 2
• 3
• 4
• 5
• 6
• 7
• 8
Taux de TE sur 1 an - %
• 0
• 0,7
• 1,9
• 4,7
• 2,3
• 3,9
• 4,5
• 10,1
• 14,2
Facteurs de risque d’hémorragie
Facteurs de risque d’hémorragie
Kearon, C. et autres. New England Journal of Medicine, 349:631-639, 2003.
Taux d’hémorragie supérieur chez les patients âgés de ≥ 65 ans vs les patients plus jeunes (taux de risque 2,6, intervalle de confiance à 95 % 1,0 – 6,9) Les taux d’hémorragie croissent selon le nombre de facteurs de risque présents et le taux de risque lié aux autres facteurs, 1,7 (intervalle de confiance à 95 %, 1,1 – 2,6)
• Âge ≥ 65 ans
• AVC antérieur
• Ulcère gastroduodénal (UGD) antérieur
• Hémorragie gastro-intestinale antérieure
• Affections rénales
• Anémie
• Thrombocytopénie
• Maladies du foie
• Diabète sucré
• Utilisation d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire
Contre-indications au recours aux anticoagulants
Contre-indications au recours aux anticoagulants
• Patients non suivis – Atteints d’alcoolisme
– Atteints de psychose
– Autres types de non-coopération
• Ponction lombaire
• Tout type de diagnostic ou de procédure thérapeutique pouvant susciter une hémorragie incontrôlable
• Divers– Régionale majeure
– Anesthésie par infiltration lombaire
– Hypertension artérielle maligne
– Hypersensibilité à la warfarine connue
SNC = système nerveux central; GI = gastro-intestinal; GU = génito-urinaire; VG = voies génitales www.rxlist.com/cgi/generic/warfarin_ad.htm
• Grossesse
– Lié au développement d’anomalies
• Imminence d’avortement, d’éclampsie et de prééclampsie
• Chirurgie récente
– SNC, œil et chirurgies traumatiques, entraînant d’importantes surfaces ouvertes
• Tendances à l’hémorragie liées à l’ulcération active ou hémorragie apparente
– GI, GU ou AG
– Hémorragie vasculaire cérébrale – anévrisme, dissection de l’aorte
– Péricardite et épanchement péricardique
– Endocardite bactérienne
Hart, RG.et autres. Annals of Internal Medicine, 46:857-867, 2007AFSAK I = Étude de Copenhague sur la fibrillation auriculaire, l’Aspirin et l’anticoagulation SPAF I = Étude sur la prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaireBAATAF = Essai de la région de Boston sur la fibrillation auriculaireCAFA = Anticoagulation dans le cas de la Fibrillation auriculaire au CanadaSPINAF = Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire non rhumatismaleEAFT = Essais européens sur la fibrillation auriculaire
La warfarine et la prévention des AVC chez les patients atteints de
FA
La warfarine et la prévention des AVC chez les patients atteints de
FA
AFSAK ISPAF IBAATAFCAFASPINAFEAFT
Tous les essais (n = 6)
Dose ajustée de warfarine comparativement au placébo ou au témoin
Favorable à la warfarine/Favorable au placébo ou au contrôle
Réduction relative du risque (IC à 95 %)
Sous-utilisation de la warfarine dans le cas de la FA*
Sous-utilisation de la warfarine dans le cas de la FA*
21 academic hospitals
*Population américaine janvier – décembre 2002
13 community hospitals
Recours à la warfarine
Non-recours à la warfarine
Waldo, AL. et autres. Journal of American College Cardiology, 2005
Près de la moitié des patients à risque élevé atteints de fibrillation auriculaire reçoivent de la warfarine
13 hôpitaux communautaires21 hôpitaux universitaires
Mise à jour sur les inhibiteurs de l’agrégation Mise à jour sur les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et les anticoagulantsplaquettaire et les anticoagulants - Nouveaux agents antithrombotiques- Nouveaux agents antithrombotiques
V
Xll
Xl
lX
VII
TF
XIII
Caillot de fibrine
VIII
Voie intrinsèque
Voie extrinsèque
Coumadin
Héparine
HFPM(héparine de faible poids moléculaire)
Fondaparinux
Société canadienne de cardiologie
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Nouveaux agents de préventions des AVC- Nouveaux agents de préventions des AVC
V
Xll
Xl
lX
VII
TF
XIII
Caillot de fibrine
VIII
Voie intrinsèque
Voie extrinsèque
Inhibiteurs directs du facteur Xa - apixaban - rivaroxaban
Inhibiteurs directs de lathrombine - dabigatran
L’étéxilate de dabigatran (un inhibiteur direct de la thrombine) pour le
traitement de la FA
L’étéxilate de dabigatran (un inhibiteur direct de la thrombine) pour le
traitement de la FA• Inhibiteur direct et réversible de la thrombine
(IDR)
• Promédicament oral se convertissant en dabigatran
• Début d’action rapide
• Demi-vie de 12 - 17 h
• Excrétion rénale ~ 80 %
• Faible probabilité d’interactions avec les autres médicaments et aucune interaction avec les aliments
• Absence d’exigences en matière de suivi régulier de la coagulation
Stangier. J. Clin Pharmacokinetics, 47:285-295, 2008.
• 18 113 patients atteints de FA et d’au moins un facteur de risque d’AVC
• 50 % des patients inscrits n’avaient jamais pris d’ACO
• Durée médiane du traitement : 2 ans
• Conclusion principale : AVC ou embolie systémique
RE-LY® : Évaluation randomisée de l’anticoagulation à long terme
RE-LY® : Évaluation randomisée de l’anticoagulation à long terme
Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 61:1139-1151, 2009.
L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA
RE-LY® : Critères d’inclusion RE-LY® : Critères d’inclusion
1. Fibrillation auriculaire documentée et
2. Un autre facteur de risque d’AVC :
a) Antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique
b) FEVG de moins de 40 %
c) Insuffisance cardiaque symptomatique, catégorie II ou plus selon la NYHA
d) 75 ans ou plus
e) 65 ans ou plus et un des autres facteurs de risques suivants : le diabète sucré, une coronaropathie ou l’hypertension
Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361:1139-1151, 2009.
L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA
Baseline characteristics
Characteristic Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin
Randomized 6015 6076 6022
Mean age (years) 71.4 71.5 71.6
Male (%) 64.3 63.2 63.3
CHADS2 score (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)
2.132.634.732.7
2.232.235.232.6
2.130.937.032.1
Prior stroke/TIA (%)
19.9 20.3 19.8
Prior MI (%) 16.8 16.9 16.1
CHF (%) 32.2 31.8 31.9
Baseline ASA (%) 40.0 38.7 40.6
VKA naïve (%) 50.1 50.2 48.6Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for
clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Stroke or systemic embolism (SSE)
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Dabigatran 110 mg vs. warfarin
Dabigatran 150 mg vs. warfarin
Noninferiorityp-value
<0.001
<0.001
Superiorityp-value
0.30
<0.001
Mar
gin
= 1
.46
HR (95% CI)Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for
clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
Cu
mu
lati
ve
ha
zard
ra
tes
RR 0.90(95% CI: 0.74–1.10)p<0.001 (NI)p=0.30 (Sup)
RR 0.65(95% CI: 0.52–0.81)p<0.001 (NI)p<0.001 (Sup)
Years0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.0
WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg
RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior
Time to first stroke / SSE
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RRR35%
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
3.75 3.64
4.13
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
All cause mortality
RR 0.88 (95% CI: 0.77–1.00)
p=0.051 (sup)
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RR 0.91 (95% CI: 0.80–1.03)
p=0.13 (sup)
446 / 6,015 438 / 6,076 487 / 6,022
% p
er
ye
ar
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
2.87
3.323.57
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
3.00
3.50
4.00
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
Major bleeding rates
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)
p=0.32 (sup)
RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93)
p=0.003 (sup)
342 / 6,015 399 / 6,076 421 / 6,022
RRR20%
% p
er
ye
ar
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)
p<0.001 (sup)
Hemorrhagic stroke
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)
p<0.001 (sup)
Nu
mb
er
of
ev
en
ts
6,015 6,076 6,022
1412
45
0
10
20
30
40
50
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
0.10%
0.38%RRR69%
RRR74%
0.12%
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
RE-LY® : Taux d’IMRE-LY® : Taux d’IM
CaractéristiqueDabigatran
110 mg(N = 6 015)
Dabigatran150 mg
(N = 6 076)
Warfarine(N = 6 022)
Valeur de pDabigatran 110 mg vs warfarine
Valeur de p Dabigatran 150 mg vs warfarine
Infarctus du myocarde (IM) (%/an)
0,82 0,81 0,64 0,09 0,012
Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361:1139-1151, 2009.
RR 0.41(95% CI: 0.28–0.60)p<0.001 (Sup)
RR 0.30(95% CI: 0.19–0.45)p<0.001 (Sup)
RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior
Cu
mu
lati
ve
ha
zard
ra
tes
WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg
Years
0.0
0.01
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Time to first intra-cranial bleed
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RRR59%
RRR70%
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.Adapted from Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug. 30, 2009. http://www.escardio.org/congresses/esc2009/webcasts/pages/sunday.aspx
0.00
1.00
2.00
3.00
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
Vascular mortality
RR 0.85 (95% CI: 0.72–0.99)
p=0.04 (sup)
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RR 0.90 (95% CI: 0.77–1.06)
p=0.21 (sup)
274 / 6,076 317 / 6,022
2.43 2.28
2.69
289/ 6,015
RRR15%
% p
er
ye
ar
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
RE-LY® : Effets indésirablesles plus répandus
RE-LY® : Effets indésirablesles plus répandus
Dabigatran 110 mg (%)
Dabigatran 150 mg (%)
Warfarine (%)
Dyspepsie* 11,8 11,3 5,8
Dyspnée 9,3 9,5 9,7
Étourdissement 8,1 8,3 9,4
Œdème périphérique 7,9 7,9 7,8
Fatigue 6,6 6,6 6,2
Toux 5,7 5,7 6,0
Douleur thoracique 5,2 6,2 5,9
Arthralgie 4,5 5,5 5,7
Douleur dorsale 5,3 5,2 5,6
Rhinopharyngite 5,6 5,4 5,6
Diarrhée 6,3 6,5 5,7
Infection urinaire 4,5 4,8 5,6
Infection des voies respiratoires supérieures
4,8 4,7 5,2
*S’est produite plus souvent avec le dabigatran p<0,001 Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361:1139-1151, 2009.
L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA
RE-LY® : Résumé des conclusions
RE-LY® : Résumé des conclusions
• Dose de 110 mg versus la warfarine
– Taux comparables d’AVC/embolies systémiques
– Réduction statistiquement importante des AVC hémorragiques
– Réduction statistiquement importante des taux d’hémorragie majeure
– Réduction importante des hémorragies totales, des hémorragies potentiellement mortelles et des hémorragies intracrâniennes
• Dose de 150 mg versus la warfarine
– Réduction statistiquement importante des AVC/embolies systémiques
– Réduction statistiquement importante des AVC hémorragiques
– Réduction statistiquement importante de la mortalité vasculaire
– Taux comparables d’hémorragies majeures
– Réduction importante des hémorragies totales, des hémorragies potentiellement mortelles et des hémorragies intracrâniennes
Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361:1139-1151, 2009.
L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA
Affections rénalesAffections rénales
Stangier. Clin Pharmacokinet, 49(4):259-268, 2010
L’étéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des finscliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA
•Les affections rénales augmentent l’exposition au dabigatran qui correspond àla gravité des dysfonctions rénales• Il est possible de retirer par hémodialyse une partie (62 – 68 %) du dabigatran du plasma
• L’apixaban est un inhibiteur direct réversible oral du factor Xa
• L’apixaban se fixe directement au site actif du facteur Xa et ne nécessite aucune antithrombine afin de produire son effet pharmacologique
• Biodisponibilité de 50 %
• Atteinte de la concentration maximale dans le plasma 3 ou 4 h après la dose
• Nombreuses voies d’excrétion, rénale à ~ 27 %
• T½ de 12 h
• Absence d’interactions avec les autres médicaments ou les aliments connues
• Effets anticoagulants prévisibles et conséquents
• Absence d’exigences en matière de surveillance de la coagulation
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - Apixaban : Un inhibiteur direct oral du facteur Xa- Apixaban : Un inhibiteur direct oral du facteur Xa
• Objectif principal : Établir la non-infériorité de l’apixaban à 5 mb bid par rapport à l’ASA 81 – 324 mg od
• Suivi minimal de 1 an, maximal de 3 ans et moyen de 2 ans
• Présentation auprès de la Société européenne de cardiologie,
Stockholm, septembre 2010
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - L’étude AVERROES- L’étude AVERROES
- Méthodologie- Méthodologie
Apixaban 5 mg BID
ASA (81 - 324 mg/d)
AF et ≥1 facteur de risque et inaptitude manifeste ou prévue dans le cas des AVK
5 600 patients
2,5 mg BID chez certains patients
R
À double insu
76
RRR54 %
Prévention des AVC liés à la FAPrévention des AVC liés à la FA - L’étude AVEROES- L’étude AVEROES
- Conclusion principale : AVC ou embolie systémique- Conclusion principale : AVC ou embolie systémique
Ris
que
cum
ulat
if0
,00
,01
0.0
3
0,0
5
0 3 6 9 12 18 21 No à risque
ASA
Apix
2791 2720 2541 2124 1541626 329
2809 2761 2567 2127 1523617
353
Mois
ASA 81 – 324 mg odApixaban 5 mg bid
15
0,0
20
,03
0,0
40
,06
RR 0,46(IC à 95 % : 0,33 – 0,64)p<0,001
Présentation auprès de la Société européenne de cardiologie,
Stockholm, septembre 2010
Le rivaroxaban (un inhibiteur du facteur Xa) dans le cas de la FA :
étude ROCKET
Le rivaroxaban (un inhibiteur du facteur Xa) dans le cas de la FA :
étude ROCKET
AIT : accident ischémique transitoireClCr : clairance de la créatinine www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00403767
Cible du RIN 2,5 (2,0 – 3,0 inclusivement)
20 mg par jour15 mg pour la ClCr 30 – 49
n ~14 000
Patients atteints de + ≥2 facteurs de risque de FA : ICH, hypertension, 75 ans ou plus, diabète ou AVC, AIT ou embolie
systémique
Suivi mensuel et adhésion aux normes des lignes directrices en matière de soins
Effet principal : AVC ou embolie systémique hors système nerveux central (SNC) sur 4 ans (fin prévue de l’étude : mai 2010)
Rivaroxaban Warfarine
Étude ROCKET sur la FAÉtude ROCKET sur la FA
• Présentation auprès de l’AHA le 15 novembre 2010
• Le rivaroxaban n’est ni inférieur ni supérieur selon les choix de traitement (vs la warfarine)
• Hémorragies majeures et non majeures comparables
• Le rivaroxaban provoque moins de décès ou d’hémorragies intracrâniennes
• Score CHADS2 de 3 ou plus dans 90 % des cas
Nouveaux anticoagulants orauxNouveaux anticoagulants oraux
• 1- Qui paiera?
• 2- Évaluation de la conformité?
• 3- Traitement des complications liées aux hémorragies?
Nouveaux anticoagulants orauxNouveaux anticoagulants oraux
• Conformité?
• Avec l’apixaban :
– Imagerie isotopique
• Avec le dabigatran :
– Temps de coagulation de la thrombine
– TTPa (temps de thromboplastine partielle activée)
Nouveaux anticoagulants orauxNouveaux anticoagulants oraux
• Hémorragie souvent contrôlée par des mesures de soutien
• Le dabigatran est dialysable
• Agents spécifiques pour l’annulation des effets anticoagulants :
– Facteur VII activé recombinant
– CCP (concentrés de complexe prothrombinique)
Leadership. Knowledge. Community.
Mise à jour des lignes directrices en matière de fibrillation auriculaire
Introduction
Anne M Gillis MD, FRCPC, FHRSProfesseure de médecineDépartement des sciences cardiaquesUniversité de CalgaryLibin Cardiovascular Institute of Alberta
Société canadienne de cardiologie
Leadership – Connaissances - Communauté
Leadership. Knowledge. Community.
2. Nous recommandons d’administrer aux patients à très faible risque d’AVC (CHADS2 = 0) de l’Aspirin (75 - 325 mg/jour). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée). Nous suggérons que certains jeunes ne présentant aucun facteur de risque habituel d’AVC pourraient ne pas nécessiter de traitement antithrombotique. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée)
Recommandations - Antithrombotiques
Société canadienne de cardiologie
Leadership – Connaissances - Communauté
Leadership. Knowledge. Community.
3. Nous recommandons d’administrer aux patients à faible risque d’AVC (CHADS2 = 1) un ACO (warfarine [RIN de 2 – 3] ou dabigatran). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée). Nous appuyant sur des considérations en matière de risques/avantages individuels, nous suggérons que l’Aspirin est un choix raisonnable dans certains cas. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée)
4. Nous recommandons d’administrer aux patients à risque modéré d’AVC (CHADS2 ≥ 2) un ACO (warfarine [RIN de 2 – 3] ou dabigatran). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée)
Recommandations - AntithrombotiquesSociété canadienne de cardiologie
Leadership – Connaissances - Communauté
Leadership. Knowledge. Community.
5. Nous suggérons, dans les cas où les AOC sont indiqués, d’administrer à la plupart des patients du dabigatran au lieu de la warfarine. En général, la dose de dabigatran à 150 mg po bid s’avère préférable à la dose de 110 mg po (les exceptions sont présentées dans le texte)
(Recommandation conditionnelle – preuve de qualité élevée)
Recommandations - Antithrombotiques
Leadership – Connaissances - Communauté
Société canadienne de cardiologie
Leadership. Knowledge. Community.
10. Nous suggérons d’administrer aux patients atteints de FA ou de flutter auriculaire et de coronaropathies stables un traitement antithrombotique établi en fonction de leur risque d’AVC (Aspirin pour un CHADS2 = 0 et ACO pour un CHADS2 ≥ 1). Il est préférable de recourir à la warfarine au lieu du dabigatran chez les personnes à risque élevé d’événements coronariens.(Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée)
Recommandations – coronaropathies stables
Leadership – Connaissances - Communauté
Société canadienne de cardiologie
MERCI!MERCI!
QUESTIONS?QUESTIONS?