Common guidelines for diagnosis, management and treatment of multiple myeloma (MM)

Erstausgabe V1: 5/2011, V2: 5/2012, V3: 6/2013, V4: 8/2014Erstellt: M.Engelhardt, J.Udi, J.Waldschmdt, M.Vits, S.Kaiser, H.Reinhardt, M.Pantic, G.Herget, K.Henne, E.Kotter, U.Salzer, A. May, R.Voll, R. Wäsch

gültig bis 9/2015

Inhaltsverzeichnis

2

Themen SeiteAllgemeine Hinweise 3-4Definition MGUS / SMM / MM 5-7Prognostische Faktoren, inklus Zytogenetik 8-9Initiale Diagnostik MM / Amyloidose 10-14Bildgebende Diagnostik 12-13Stadieneinteilung 15MM-Therapie - Altersadaptiert 16-24 - MM pathway UKF (ED MM) 16 - MM pathway UKF (Rezidiv MM) 17Aktuelle MM-Studien - DSMM XIV (<65 J.) 21 - DSMM XIII (60-75 J.) 22 - VBDD (IIT-Rezidivprotokoll UKF) 23MM-Therapieprotokolle BB + Dosisreduktionsoptionen 18-20Bisphosphonate und Supportivtherapie 24-25Verlaufsdiagnostik MGUS + MM 26-27Response-Kriterien (EBMT / IMWG) 28-29

Allgemeine Hinweise

• Eine Therapie im Rahmen von klinischen Studien ist vorrangig zu erwägen, bitte dazu die Details/Auflistung

der aktuellen Studien beim Multiplen Myelom im Intranet beachten (Verlinkung)

• Jeder neue MM Patient sollte in der Multiplen Myelom Konferenz1 (siehe TOS/Carat+-Tumorboard) vorgestellt

werden• Myelom-Datenbank: jeder Patient sollte eine

Einverständniserklärung (KMP+Tumordatenbank) erhalten und unterschreiben

Für die Inhalte, die richtige Wiedergabe der Beträge und die Richtigkeit der sonstigen Angaben sowie die Aktualität übernimmt das Universitätsklinik Freiburg, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation keine

Gewähr. Die Nutzung erfolgt in eigener Verantwortung.

1Montags, 16-17h, Kleiner Hörsaal, UKF3

MM-Pathway im Blauen Buch

Engelhardt, Berger, Duyster, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 20144

UK Nordic Myeloma Guidelines 2005 + NCCN 2.2014Engelhardt M. et al. Leuk Lymphoma. 2010 Nov;51(11):2006-11Engelhardt M. et al. Leuk Lymphoma. 2010 Aug;51(8):1424-43

Dimopoulos M. et al. Blood 117: 4701-5, 2011Engelhardt M et al. Haematologica 99:232-42, 2014

Dispenzieri A et al. Blood :122:4172-81, 2013

Diagnostic criteria: MGUS, SMM, symptomatic MM

MGUS Smoldering or asymptomatic MM Symptomatic MM

All 3 criteria must be met:

• Serum M-protein <30g/l

Both criteria must be met:

• Serum M-protein >30g/l

All 3 criteria must be met except as noted:• Monoclonal protein in serum and/or urine

• Bone marrow clonal plasma cells <10%

• Bone marrow plasma cells >10%

• Monoclonal plasma cells (bone marrow) ≥10% or biopsy-proven plasmacytoma

• No evidence myeloma-related end-organ damage:- Normal serum calcium, hemoglobin and serum creatinine- No evidence of amyloidosis or light chain deposition disease

• No evidence of myeloma-related end-organ damage or tissue impairment (bone lesions) or symptoms

Evidence of myeloma-related end-organ damage (≥1):C: Serum calcium >2.75mmol/lR: Renal insufficiency (crea>2mg/dl)A: Anemia (Hb<10g/dl)B: Lytic bone lesions or osteoporosis*

10

*With conventional radiography accordings to Durie & Salmon With whole-body CT according to Durie & Salmon Plus

Risk stratification model for MGUS

Robert A. Kyle and S. Vincent Rajkumar bjh; 134: 573–589, 2006Bird J. et al. bjh; 147: 22-42, 2009

Risk factors Risk groupRisk of MGUS progression at 20 years

Follow-up

0Low-risk (Serum M-protein <15g/l; IgG-Type; Normal FLC ratio)

5%Every 2-3 years

(general practitioner)

1 Low-intermediate-risk (1 risk factor abnormal) 21%

Every 12 months(hematologist)

2 High-intermediate-risk (2 risk factors abnormal) 37%

3 High-risk (all 3 risk factors abnormal) 58% Every 6 months

(hematologist)

Predictors of progression of MGUS to myeloma or related disorders:

• Size of serum M-protein: Initial Serum M-protein >15g/l• Abnormal Kappa/Lambda free-light chain (FLC) ratio• Type of M-protein: IgG vs. IgA or IgM MGUS

11

Asymptomatische MM=SMM

Merlini G and Palladini G. Eductational ASH 2012Rajkumar SV et al. Leukemia. doi: 10.1038/leu, 2013

*Dispenzieri A et al. Blood :122: 4172-81, 2013

Initiale DiagnostikLabor mit FLC und 24 Stunden SammelurinGanzkörper-CTKM-Diagnostik mit Zytologie, Histologie und Zytogenetik

Risikofaktoren- Hohe Tumorlast: PC im KM >60% (Merlini G and Palladini G. Educational ASH 2012, *; 2-3% der SMM-Pat.)

- >1 fokaler Myelomherd im Ganzkörper-MRT (Blade et al. JCO 2010; 28: 690-697, *; bis zu 15% der Pat.)

- „High involved over uninvolved FLC-ratio >100“ (Larsen et al., Leukemia, 2012, *) bzw. pathologische FLC-Ratio <0.125 oder >8 (Dispenzieri et al., Blood, 2010, *; bis zu 15% der Pat.)

- ggf. zytogenet. Hochrisikokonstellation: del17p od. t(4;14) (Rajkumar SV et al. Leukemia. 2013, *)

PrognoseIn ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung: PD-Risiko: ca. 10% jährlich (nach 10 Jahren: 3%, nach 20 Jahren: 1%)Verlaufsuntersuchungenalle 4-6 Monate (nach klinischer Entscheidung)

13

Algorithm for reclassifying SMM and active MM. *If pts with deletion 17p, t(4;14), and 1q21 gains are included as active MM; this population could account for as many as 30% of SMM pts

Chromosomal aberrations

Prognostic factorsTumorburden

Cytokine production

Proliferation

Genetics

• CRP

• Stage (by Durie&Salmon), IgA-MM, MRI /PET scan• LDH• ß2-MG • Albumin International Staging System

Unfavorable del 17p*t(14;16)*t(14;20)*t(4;14)*1q gain*>1 chr.aberrations of*non-hyperdiploid

Favorablet(11;14t(6;14)Monosomy 13Hyperdiploid/Trisomyall others

Bersagel PL et al. Blood 121:884-92, 2013Rajkumar S.V. et al. Am J Hematol. 88(3):226-35, 2013

Kleber, ...Engelhardt, CLML, 2013

• DNA copy number alteration by CGH/SNP assay• Age, performance status and comorbidities

• Plasma cell-labeling-Index (PLI) • Histology: plasmablastic disease

a in presence of concurrent trisomies, should be considerd standard-risk.

15

Risk stratification of cytogenetics - literature reviewBergsagel L et al, 2013, Blood, 121:884-892

Favorable Unfavorablet(11;14) t(4;14)t(6;14) t(14:16)Monosomy 13 t(14;20)Hyperdiploid non-hyperdiploid

1q gains17p del

Gain 1q21, del(17p13), t(4;14), t(14;16), t(14;20)

Boyd KD et al , Leukemia, 2012 Standard Intermediate High Risknone of these 5 1 >1

Rajkumar V, Am. J. Hematol, 2012Mikhael JR, Mayo Clinic 2013, mSMART

1 Age >55, ß2-MG >5.5 mg/l; t(4;14), del(17p), 1q gain

2 LDH, ISS 3, t(4;14) and/or del17p

Avet-Loiseau H et al, JCO, 2012 1

Moreau P. JCO 2014 2

Bianchi G, Richardson P, Anderson K. JCO 2014

Standard Intermediate High RiskTrisomy t(4;14) del 17pt(11;14) Del 13 t(14;16)all others Hypodiploidy t(14;20)

Time (years)

Initial investigation/diagnostics in MM

Dimopoulos M. et al. Blood 117: 4701-5, 2011von de Donk. Haematologica 99:984-96, 2014

Engelhardt M. Haematologica 99:232-42, 2014NCCN guidelines 2.2104

Screening tests Tests to establish diagnosis

Tests to estimate tumor burden and prognosis/staging

Tests to assess myeloma-related organ impairment (ROTI)

Special tests indicated in some pts

• Individual and family history and physical examination

• Complete blood count (differential; peripheral blood smear)

• Serum or plasma electrolytes, urea, creatinine, calcium, albumin and uric acid

• Electrophoresis of serum and concentrated urine

• Quantification of non-isotypic immunoglobulins by nephelometry and densitometry

• Unilateral bone marrow aspirate, trephine biopsy + FISH (e.g. for 17p13, 13q14, t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q + 1p abnormalities)

• Immunofixation of serum and urine

• Electrophoresis of serum and concentrated urine

• Plasma viscosity

• Whole body (WB)-CT

• Bone marrow cytogenetics: FISH for 17p13, 13q14, t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q+1p abnormalities

• Quantification of monoclonal protein in serum and urine

• Serum free light chain assay (non- or oligo-secretory and smoldering MM)

• Calcium

• Albumin

• 2-microglobulin

• LDH

• FBC (anemia)

• Serum or plasma urea and creatinine

• (e)GFR (measured or calculated)

• Calcium

• Albumin

• Lactate dehydrogenase (LDH)

• C-reactive protein

• Quantification of non-isotypic immunoglobulins

• Skeletal survey; more sensitive: WB-CT

•Other organ impairment, e.g. heart: ECHO, proBNP; neurology/PNP

• Bone marrow immunohistology or flow cytometry

• Vitamin B12 and folate assays

• WB-CT• Magnetic resonance imaging (MRI)• (PET-CT)

FBC: full blood countFISH: fluorescence in situ hybridization* The highest number of plasma cells obtained by either procedure is recordedgrey color: optional, e.g. with clinical symptoms.

5

Hauptindikationen und Wissenswertes:• Weitere Abklärung scharfe Bande oder „Peak“ in Serum Elektrophorese (SPEP).• Bei normaler SPEP und vorhandenem V.a. MM, Morbus Waldenström (WM), primäre Amyloidose (AL), solitäres oder extramedulläres Plasmozytom.• Essentiell, um monoklonale von polyklonaler Immunglobulin-Erhöhung zu unterscheiden.• Deutlich sensitiver als SPEP (10-50x), Sensitivität SPEP: 1-2 g/L, IFE: 0,1-0,2 g/L)• Zur Bestimmung Schwerketten- und Leichtketten-Typ eines monoklonalen Proteins.• Bestimmt nicht - anders als die SPEP - die Serum Konzentration des M-Proteins (->ZL).

Weitere Indikationen und seltene Konstellationen:• Bei Patienten mit MM oder Makroglobulinämie, wenn nach Therapie Bande in SPEP nicht mehr detektierbar ist, z.B. Festlegung CR• Bestimmung und Unterscheidung von biklonalen (2 M-Proteine) undtriklonalen (3 M-Proteine) Gammopathien, die in SPEP als einzige Bande oder „Peak“ erscheinen können.• Kann monoklonale / Bande nicht IgG, IgA oder IgM oder freien /LKzugeordnet werden, muss IF mit anti-IgE + -IgD Antiserum durchgeführt werden.

Serum Immunfixation (IF) - MM-Diagnostik:Wissenswertes und sinnvolle Bestimmung

6

Frequenz/ Sinnvolle Wiederholung:•Beim Nachweis eines monoklonalen Proteins und Bestimmung des M-Protein Typs mittels IF ist routinemäßige Wiederholung (z.B. alle 1-3 Mon.) der IF nicht notwendig.•Insbes. notwendig zur Dokumentation komplette Remission (CR).•Günstig: genaue Fragestellung, klin. Angaben + ggf. Rü mit Immunologie/Rheumatologie (Drs. Salzer, Udi)

Monoklonale Gammopathie vom Typ IgG(exemplarische SPEP und IF)

UpToDate 2014, www.uptodate.com

Soft-tissue mass Suspected spinal cord compression

MRI1 and consider biopsy

Whole body CT

Urgent MRI scan and appropriate

medical managementLytic lesions present

At risk for fracture?

Systemic therapy*

Focal lesions >1Diffuse pattern

0-1 Focal lesions No diffuse pattern

Observation

Suspected plasmocytoma or MM

Terpos et al. JCO; 29: 1907-19-15; 2011Terpos, Zenith Meeting 2012

1,2 Personal communication: PD Dr. Herget / PD Dr. Hauschild, Orthopädie, UKF, Prof. Dr. E. Kotter, Radiologie

Algorithm for imaging+bone disease management

1 MRI (Orthopädie, UKF)2 Orthopädie UKF9

Yes

Urgent orthopedic review: consider RTX or operative intervention + *

Yes

MM und MGUS: Bildgebende Diagnostik-UKF

Engelhardt M, Kleber M,... Durie BG. Anticancer Res. 29:4745-50; 2009Terpos et al. JCO; 29: 1907-19-15; 2011

Hillengass , Delorme, Radiologe.;52:360-5; 2012van de Donk. Haematologica 99:984-96; 2014

Engelhardt M et al. Haematologica 99: 232-42, 2014NCCN guidelines 2.2014

Personal communication Prof. Dr. Kotter, Radiologie UKF; PD Dr. G. Herget, Orthopädie, UKF

Allgemein:

•Schnittbildverfahren deutlich sensitiver, somit Pariser Schema überlegen

•Für Beurteilung Osteodestruktion/Stabilität: Ganzkörper (GK)-CT erforderlich

•MRT: für Nachweis diffuser KM-Befall + Weichteilinfiltration (extramedulläres MM)

ED, V.a MGUS, smoldering multiple myeloma (SMM) + symptomatisches MM

• Bei symptomatischem MM mit V.a. Knochenläsionen: in der Regel GK-CT, bzw. *Nativ-Röntgen symptomatischer Regionen der langen Röhrenknochen/WS-Becken

• Bei V.a. extramedulläres MM: zielgerichtetes MRT

Low-risk MGUS (Mayo-Risikofaktoren: 0-1)

• Radiologische Diagnostik nicht routinemäßig, symptomorientiert

• Im Verlauf: GK-CT bei klinischer Indikation, ggf. *Röntgen nativ lange Röhrenknochen/WS

SMM, solitäres Plasmozytom und High-risk MGUS (RF nach Mayo 2+3)

• GK-CT bei klinischer Indikation, ggf. ergänzend *Röntgen nativ

8

AL-Amyloidose-DiagnostikBei welchen Patienten?• Prinzipiell kann bei jedem MGUS AL-Amyloidose bestehen; bevorzugt bei:

- Paraprotein vom Typ Lambda- Zytogenetik t(11;14) - Erhöhten freie Leichtketten im Serum

Klinische Symptome?• Makroglossie, periorbitale Einblutungen, Synkopen, Durchfälle,

Herzinsuffizienz, Ödeme, Polyneuropathie

Welche Diagnostik ist geeignet?• EKG, NT-Pro-BNP,TropT, Albuminurie, S-FLC• Echokardiografie, Neurologische Untersuchung, Oberbauch-Sonographie/ Gamma-GT

Diagnostik zum Amyloidosenachweis:• Fad pad, KMP, Recto-/Gastroskopie (tiefe+serielle Biopsie, wenn möglich) • Niere + Herz (letztere erfolgt aufgrund Risiko seltener, stattdessen typischer

Herzechobefund maßgebend)• Histopatholog. Nachweis AL-Amyloidose (vs. z.B. ATTR od. senile Amyloidose) +

Paraproteinnachweis vor anti-MM/AL-Amyloidosetherapie

7

Stadium I Alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein

- Hb 10 g/dl- Serumkalzium normal ( 12 mg/dl = 2,75

mmo/l)- Skelett-Röntgen: maximal eine solitäre Läsion- IgG 5g/dl; IgA 3 g/dl - Bence-Jones-Proteinurie 4 g/24h

Stadium II- Befunde weder den in Stadium I noch III

entsprechend

Stadium III Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein

- Hb 8,5 g/dl - Serumkalzium erhöht (>12mg/dl = >2,75

mmol/l)- Skelett-Röntgen: 2 Osteolysen- IgG >7 g/dl; IgA > 5 g/dl- Bence-Jones-Proteinurie >12 g/24h

SubklassifikationA Serumkreatinin < 2 mg/dlB Serumkreatinin 2 mg/dl

Multiples Myelom - Stadieneinteilung

Stadium Iß2-MG < 3,5mg/ml, Albumin 3,5 g/dl

Stadium II ß2-MG < 3,5mg/ml, Albumin < 3,5 g/dloder ß2-MG 3,5-5,5 mg/dl

Stadium III ß2-MG > 5,5mg/ml

Durie & Salmon International Staging System

ß2-MG: ß2-Mikroglobulin

14

UKF-Pathway: Newly diagnosed MMDiagnosis of MM (symptomatic MM)

Assessment: age, comorbidities, ISS, cytogenetic, extramedullary disease, bone disease

Candidate for autologous stem cell transplantion

Yes No

DSMM XIII/XIV trials

or

Induction-3-drug regimen3 x VCD

Stem cell harvestHigh-dose melphalan

Consolidation• 2. transplant• Bortezomib• Lenalidomide

Maintenance (SD/MR)• Lenalidomide• Thalidomide• Bortezomib

No treatment

Recommended initial treatment (6-9 cycles)

VCDVMP

Alkylator + steroids + IMIDs:CTDMPT

Additional options:• Bendamustine / prednisone• VMPT-VT• MPR

Maintenance • Lenalidomide• Thalidomide• Bortezomib

Engelhardt, Berger, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 2014Ludwig et al. The Oncologist, 17: 592-606, 2012

Palumbo and Roberto,Blood Rev, 2013Palumbo et al. Haematol., 2012

Engelhardt M et al. Haematologica 2014

CR/vgPRNo risk factors:Cytogentic, ISS Iand no renal impairment

17

UKF-Pathway: Relapsed/refractory MMConsider ASCT

2. ASCT for patients in remission > 2 years after first-line transplant

allo-SCT may be option for specific patients

Frontline treatment with novel agents

Repeat or change frontline treatment Use novel agents

Yes No

Re-treatment feasible after: • Long remission (>6 months)• No toxicity concerns from first line treatment

Switch drug class, especially after: • short remission (<6 months)• toxicity concerns from previous line

IMiD-based (CTD, MPT, RD or Rd) Borte-based (VMP or VD)

Frontline consisted of:

Bortezomib-based: • Borte +/- Dex• VTD• VCD

IMiD-based:• Len/dex• Thal/dex• CTD

Consider: clinical trials: VBDD (IIT) or Poma-trial

Bortezomib-based: • Borte +/- Dex• VTD• VCD

IMiD-based:• Len/dex• Thal/dex• CTD

Bortezomib+ IMiD based:• VMPT• VTD

Ludwig et al. The Oncologist, 17: 592-606, 2012van de Donk et al. Cancer Treat Rev.; 37: 266-283, 2012

Engelhardt M et al. Haematologica 201418

BB-protocols for the treatment of MMStan-dard

Integration novel drugs

Mobili-sation

ASCT and allo-SCT

Amy-loidosis

Study protocols

Alexanian

Mel i.v.HD-Dex

Benda-mustin

MP-TMP-VMP-R

Thal/DexThal/Pred

CTDVCD

Benda-Thal-Pred

Benda-B-PredBortezomib (i.v., s.c.,

Erhaltung)Bort/Dex

Bort/Dex/LenV-Caelyx®

BDDV-MP-Thal

Carfilzomib (Cfz)-Dex, CfzCyD, CfzRD

Len/Dex (RD)+RdLen-Cyclo-D (RCD)Pom/Dex, PomCyD

EVC <+ >60J

Cyclo 1-4g

CE

Mel 200Mel 140 (analog

DSMMXIII)

BEAMBeEAM

BMBu/Cy

Bu monoBortezomib/HD Melphalan 200

-

all MM protocols

+Dex/IFNPalladini

VCD Amyloidose

DSMM XIII

DSMM XIV

VBDD(IIT, phase

I/II)

Pomalidomid ± ld Dexa

Morphysys (CD38-Ab)

CarMP vs. VMP

Engelhardt, Berger, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 2014

5 23 5 8 3 6 total: 50 (2004: 11)

22

Anti-MM systemic treatment options according to age

<65 years 65-75 years >75 years

Induction VCD or VD or VTD+ASCT (maintenance: len)

Full dose combination: MPV or MPT or Rd

Reduced dose combination CTx (e.g. mpt, rd, mp)

1. Relapse Bort-Dex Len-Dex Bort-Dex

2. Relapse Len-Dex or clinical trial Bort-Dex or clinical trial Len-Dex or clinical trial

3. Relapse Carfilzomib (Cfz)Pomalidomide (Pom)or clinical trial with e.g.:combination with Cfz and/or Pom or

VorinostatPanobinostatRomidepsinElotuzomab, etc.

Clinical trial/novel agent Cyclo/Pred

4. Relapse Thal-Dex or clinical trial Cyclo/Dex or Cyclo/Pred Best supportive care (BSC)

Engelhardt M. et al. Haematologica 2014Schnerch,...Engelhardt M. IF Onkologie 2014

Kortüm,KM & Stewart AK. Blood 212:893-7, 2013Engelhardt M et al. RR Cancer Research, Springer, 20416

CTx-dose reduction in elderly pts

Palumbo et al. NEJM 364: 1046-60, 2011

or 1.3mg/m2 d1+8 (+15)

23

DSMM XIV(<65y): bRAD vs VRD Induction

R

3x bRAD

3x VRD

Mel 200+ ASCT

SD

> V

GPR

alloSCT (Treo/Flu)alloSCT (Treo/Flu)

Analysis of molecular response by immunophenotyping/PCR

< VGPR

A

B

§ Randomisation between 2nd Mel200 vs allo SCT for all

subjects with PR or SD donor search for MRD or MUD

A > VGPR post HD-Mel: second Mel200 (Tandem-Mel) to increase PFS from 25 34 Mo.

B < VGPR post HD-Mel : allo-SCT to prolong PFS from 31 to 62 Mo.

⅔

⅓

R

R§

R maint. until PDR maint. until PD

1-year R maint.1-year R maint.

Mel 200+ ASCT

CyCy

Assumption for induction: bRAD 10% CR, VRD 15% CR;

Testing on non-inferiority for bRAD, i.e. < 15% „real“ difference

R maint. until PDR maint. until PD

19

A1

until progression

MOB

R + low Dex

R + low Dex

R + low Dex

R + low Dex

R + low Dex

R + low Dex

R

Revlimid maintenance

MEL 140

MEL 140

A2

R + low Dex

R + low Dex

R + low Dex

MOB

DSMM XIII study (60-75y)

Dosisreduktion bei eGFR<50

20

VBDD - IIT Freiburg

Vorinostat

Bortezomib

Doxorubicin

Dexamethasone

d1 d8 d15 d22 repeat: d29

Group Vorinostat td Vorinostat Bortezomib Dexamethasone Doxorubicin

Level 0 100mg 1200mg 1.3mg/m2 40mg c1->20mg c2 9mg/m2

Level +1 200mg 2400mg 1.3mg/m2 40mg c1->20mg c2 9mg/m2

Level +2 300mg 3600mg 1.3mg/m2 40mg c1->20mg c2 9mg/m2

PI: M. Engelhardt

21

MM-Bisphosphonat-TherapieWer sollte Bisphosphonate erhalten?• Symptomatisches MM oder solitärem Plasmozytom, nicht MGUSWelches Bisphosphonat?• Zoledronsäure 4mg als KI (15 min) alle 4 Wochen oder Pamidronsäure 60-90mg als Infusion über

3-4 Stunden alle 4 Wochen (mit normaler Nierenfunktion)Bisphosphonattherapie bei Niereninsuffizienz (Creatinin-Cl <30ml/min)?• Ø Pamidronat und Zoledronat • Empfehlung für Clodronat: 50-80CrCL (75% DR), 12-50CrCL (50-75% DR), <12 (50% oder

Unterbrechung)Applikationsdauer der Bisphosphonate?• Jahr 1 + 2: alle 4 Wochen, ab 3. Jahr gemäß individuellem Remissionsstatus: bei CR 1x jährlich,

sonst 1x alle 2-3 Monate; bei Progress 1x monatlichProphylaxe von Kieferosteonekrosen?• Vor Beginn und im Verlauf einer BP-Therapie alle 6 Monate: Kontrolluntersuchung beim

Zahnarzt.• Vor Beginn eines zahnärztlichen Eingriffs (Zahn-Extraktion, Wurzelbehandlung,

Kiefer-OP): Unterbrechung BP-Therapie mind. 1 Monat vorher und 3 Monate nachher; prophylaktische Antibiotika-Therapie (z.B. Clindamycin 4 x 300 mg oder Amoxicillin 3x1g über 10 Tage mit Beginn 2 Tage vor dem Eingriff)

Terpos et al. Blood.121:3325-8, 2013Kortüm, Engelhardt, Rasche, Knop, Einsele. Internist 54:963-77, 201326

Type

Infection prophylaxis

Fluconazol (if on corticosteroids)Trimethoprim-sulfamethazole (if on steroids)Acyclovir (all pts irrespective of whether on therapy or not (J.M.,S.S.)

Vaccination

Seasonal influenzaVaccination against Streptococcus pneumoniae + Haemophilus influenzae may be considered, but response may be suboptimalCurrently available zoster vaccine contraindicated

Ulcer/gastritis prophylaxis If on steroids, PPI or H2-blocker

DVTASS, if no history of prior TE phenomenaWarfarin, if history of prior VTE or risk of thrombosisLMW heparin (safer alternative than warfarin, particularly in RI)

Regular blood counts + chemistry

At the time of every infusion of B on B-based regimensInitially, every 2 weeks on Len-containing regimensEvery 2-4 weeks on Dex- or Thal-containing regimens

Regular clinical evaluation

Every 1-4 weeks to start with based upon regimenBlood pressure and blood sugar monitoring + SPM*

Supportives + monitoring on induction or salvage therapy

Mehta J, Cavo M, Singhal S. How I treat elderly patients with myeloma. Blood 116: 2215-23, 2010Engelhardt. Haematologica 2014

Schnerch,....Engelhardt. IF Onkologie 2014Engelhardt M. et al. Onkologe 3:217-28, 2014

*Engelhardt, Wäsch, Landgren, Kleber. CLML 14:98-101, 2014König,...Engelhardt M. Ann hematol 93:479-84, 2014

König,....Engelhardt CLML 13:671-80; 201327

Verlaufsdiagnostik nach MM-Therapie (außerhalb von Studien)

• Anamnese: Karnofsky-Index, Infektionen und Begleiterkrankungen

• Körperlicher Untersuchungsbefund inklusive Größe und Gewicht: Polyneuropathien?, Infektionen? und Schmerzlokalisation?

• Laboruntersuchungen (Blut): Blutbild mit Differentialblutbild, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinin, Harnstoff, Natrium, Calcium, Kalium, GOT, GPT, g-GT, Bilirubin, LDH, AP, Harnsäure, CRP, ß2-MG, Serum-Elektrophorese mit Immunfixation, freier Leichtkettentest (SFLC), eGFR

(MDRD), quantitative Immunglobulin-Bestimmung, Immunfixation

• Knochenmark-Diagnostik: bei initialer KMP, keine direkte Verlaufskontrolle nach Therapie (außerhalb von Studien) bei

Bestimmbarkeit Paraprotein + damit Remissionsstand wichtig aber zur Remissionsfestlegung vor auto- (+ allo-) SZT

• Bildgebung: im Verlauf bei klinischer Indikation

28

Engelhardt. Haematologica 2014van de Donk. Haematologica 2014

Schnerch,....Engelhardt. IF Onkologie 2014Engelhardt M. et al. Onkologe 3:217-28, 2014

MGUS-Diagnosestellung/Verlaufskontrollen

Merlini G and Palladini G. Eductational ASH 2012Agarwal A. and Ghobrial I. Clin Cancer Res., 9:985-94, 2013

van de Donk et al. Haematologica 99:984-96; 2014

Low-Risk MGUS (~ 40%)

Intermediate- and High-Risk MGUS

Definition:M-Protein vom IgG-Typ <15 g/l und normale FLC-Ratio (0.26-1.65)

Definition:Alle anderen MGUS Patienten, die Low-Risk-Kriterien nicht erfüllen

Initiale Diagnostik:-Labor mit SFLC und 24h-SU - KMP- radiologische Diagnostik nicht routinemäßig, falls MGUS gesichert

Initiale Diagnostik:- Labor mit FLC und 24h-SU- KMP: Zytologie, Histologie- Ganzkörper-CT/(-MRT)

Verlaufsuntersuchung: Bildgebung und KMP nur bei Zeichen des Progresses (Labor, Klinik)

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Response criteriaEBMT/IBMTR/ABMTR*

Responsecategory Response criteria

Complete response No M-protein detected in serum or urine by immunofixation for a minimum of 6 weeks and fewer than 5% plasma cells in bone marrow

Partial response >50% reduction in serum M-protein level and/or 90% reduction in urine free light chain excretion or reduction to <200mg/24h for 6 weeks‡

Minimal response 25-49% reduction in serum M-protein level and/or 50-89% reduction in urine free light chain excretion which still exceeds 200mg/24h for 6 weeks

No changePlateau

Not meeting the criteria of either minimal response or progressive diseaseNo evidence of continuing myeloma-related organ or tissue damage<25% change M-protein levels and light chain excretion for 3 months

Progressive disease

Myeloma-related organ or tissue damage continuing despite therapy or its re-appearance in plateau phase>25% increase in serum M-protein level (>5%g/l) and/or>25% increase in urine M-protein level (>200mg/24h and/or>25% increase in bone marrow plasma cells (at least 10% in absolute terms)†

Relapse Reappearance of disease in patients previously in CR, including detection of paraprotein by immunofixation

* EBMT: European Group for Blood and Marrow transplantation; IBMTR: International Bone Marrow Transplant Registry; ABMTR: Autologous Blood and Marrow Transplant Registry.† For patients with non-secretory myeloma only, reduction of plasma cells in the bone marrow by >50% of initial number (partly response) or 25-49% of initial number (minimal response) is required.‡ In non-secretory myeloma, bone marrow plasma cells should increase by >25% and at least 10% in absolute terms; MRI examination may be helpful in selected patients

Rajkumar SV. et al. Blood 117: 4696-4700, 2011Lonial S & Anderson KC. Leukemia 28:258-68, 201424

Response criteriaInternational myeloma working group (IMWG)

Responsecategory Response criteria

Stringent CR (sCR) CR as defined below plus: Normal FLC-ratio, no clonal BM PCs by immunohistochemistry or Flow cytometry

CR Serum/urine IF-, ≤5% BM PCs, no soft tissue plasmocytomas

VGPR Serum/urine IF+, not via electrophoresis or >90% serum M-protein reduction plus urine M-protein level <100mg/24h

PR

≥50% reduction of serum M-protein and reduction in 24h urinary M-protein by ≥90% or to <200mg/24hIf serum and urine M-protein are unmeasurable, ≥50% decrease in difference between involved and uninvolved FLC levels requiredIf serum and urine M-protein are unmeasurable, and SFLC assay is also unmeasurable, ≥50% reduction in PCs reqiured, provided baseline BM PCs were ≥30%If present at baseline, ≥50% reduction in soft tissue plasmocytomas

SD Not meeting criteria for CR, VGPR, PR or PD

PD

Increase of ≥25% from baseline in: • Serum M-component and/or• Urine M-component and/or• only in pts w/o measurable serum and urine M-protein: difference between involved and uninvolved FLC levels: absolute increase ≥10mg/dl• BM PCs ≥10%• New bone lesions or soft tissue plasmocytomas or increase of existing bone lesions or soft tissue plasmocytomas• hypercalcemia (corrected serum calcium >11.5mg/dl), attributed solely to MM

Rajkumar SV. et al. Blood 117: 4696-4700, 2011Lonial S & Anderson KC. Leukemia 28:258-68, 201425