2016/07/16不眠症の病態理解と治療

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東京精神医学会主催　第22回生涯教育研修会 2016年7月16日　東京医科歯科大学M&Dタワー　　　

不眠症の病態理解と治療

内山 真

日本大学医学部精神医学系

東京精神医学会 利益相反（ＣＯＩ）開示

内山 真 本発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企業など： 会議謝金・講演料・原稿料等：アステラス製薬、エーザイ、花王、Meijiseika ファルマ、MSD、大塚製薬、ファイザー、武田薬品工業

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不眠と不眠症

不眠の病態

不眠症治療の問題点

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不眠症の病態理解と治療

定義　　　　　　　　　　 　頻度の範囲 不眠（睡眠困難） 不眠症状の存在 30~48 % 不眠症状（3＞週, しばしば以上） 16~21 %

不眠症（不眠障害） 不眠症状 ＞1月＆ 日中への悪影響 5~12 % 睡眠薬服用（過去1ヶ月）　　　　　4~5 %

疫学　insomnia = 不眠　不眠症

Ohayon, Sleep Med Rev, 2002 + α

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慢性化した不眠症がQOL低下要因になる

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誘発因子５P 急性不眠中心の考え方 古典的病態理解（慢性不眠症以前）

心理的 ストレス他、 心理的な影響

不眠

生理的 いつもより早く 寝ようとする

身体的 （中枢神経/呼吸器疾患等）

の影響

精神科的 うつ病のような 精神疾患の影響

薬理学的 治療薬や アルコール の作用

WPA, The management of insomnia guidelines for clinical practice, 1992　

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慢性化すると原因治療で不眠改善せず 適切な薬物・非薬物療法必要 NIH State of the science conference statement, 2005 準備因子 _神経質な性格 _慢性身体疾患 誘発因子 _急性ストレス _生活の変化 維持因子 _不正な睡眠習慣 _リズムのずれ

維持因子

誘発因子

準備因子

Spielman et al., 1987 を改変

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不眠の慢性化

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不眠と健康のリスク

入眠障害が高齢者3年後うつ病のリスク1.6倍 Yokoyama et al., SLEEP, 2010

短期経過で不眠の持続がうつ病リスク Ford とKamerow (1989), Vollrathら (1989)

長期経過で不眠がうつ病のリスク2~3倍 うつ病のリスクが約3倍　Paffenbargerら (1994)　2.1倍　Changら (1997)

中年男性4年後の高血圧のリスク約2倍 Suka ら, J Occup Heal 2003

中年男性8年後の2型糖尿病のリスク2～3倍 Kawakamiら, Diabetes Care, 2004

中高年入眠障害は3年後メタボリック症候群1.8倍 Troxelら, SLEEP 2010

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不眠と不眠症

不眠の病態

不眠症治療の問題点

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不眠症の病態理解と治療

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睡眠のメカニズムに応じた治療 9

内山, Mebio, 2012 Borbely, Hum Neurobiol1982; Saper et al., Nature, 2005

慢性不眠症で情動興奮が夜に冷めない

Nofzinger et al. 2004

慢性不眠症 情動中枢／覚醒中枢 過活動 ポジトロンCT画像

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中沢洋一, 精神生理性不眠症, 睡眠学ハンドブック, 朝倉書店, 1994

慢性不眠・不眠恐怖症 眠れない恐怖（情動中枢↑）⇒頭が冴える（覚醒中枢↑） ⇒睡眠に移行困難

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覚醒調節系を抑える

情動中枢↑

覚醒中枢↑

⇒ オレキシン受容体拮抗薬 伝達ブロック

情動興奮抑制

覚醒調節系の低下で 睡眠が優勢に

抗不安薬　抗精神病薬

×

睡眠のメカニズムに応じた治療 12

内山, Mebio, 2012 Borbely, Hum Neurobiol1982; Saper et al., Nature, 2005

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寝過ぎで睡眠困難になる

就床時間が長いと 浅眠・中途覚醒 睡眠維持困難 睡眠制限法 ＝遅寝早起き

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Urade & Hayaishi, Sleep Med Rev, 2011 Ohayon et al., SLEEP, 2004

ベンゾジアゼピン受容体作動薬

副作用 症状 持ち越し 午前中眠気、ふらつき、倦怠感 記憶障害 前向性健忘（服用後の記憶の喪失） 奇異反応 興奮･攻撃性の増加、錯乱状態 筋弛緩作用 脱力、ふらつき･転倒（特に高齢者）

鎮静作用で対症的に睡眠をもたらす 　入眠困難：　　　　鎮静作用で入眠促進 　中途覚醒／浅眠：　鎮静作用で安定化 鎮静作用の持続する時間が重要 　服薬時刻、就床時刻　起床時刻を指示　≦7hs

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鎮静作用による副作用

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睡眠のメカニズムに応じた治療 15

内山, Mebio, 2012 Borbely, Hum Neurobiol1982; Saper et al., Nature, 2005

夜になり身体が休息状態になると自然に眠る 手背や足背が暖かくなる（体内の熱を逃がす） 　　　↓ 体内（脳と体）の温度が下がる＝脳と体の休息

睡眠 深さ

体温

深部体温

手背・足背体温

21歳　健康学生

就床2~3時間前は寝つきにくい 子供の手が温かいのは眠気 冷え性の人は寝つきが悪い

Krauchi et al, Nature 1999

Pache et al., Lancet 2001 Krauchi et al., J sleep Res 2008

放熱（皮膚温上昇）・休息（深部体温低下） タイミングは体内時計が支配

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メラトニン受容体作動薬の不眠に対する作用 17

内山, 日本臨床, 2015

Markwald et al., Sleep 2010 健常若年成人 14名

皮膚温上昇（放熱）と 深部体温低下 = 生理的夜間入眠と 　同じ変化を起こす

睡眠のメカニズムに応じた治療 18

内山, Mebio, 2012 Borbely, Hum Neurobiol1982; Saper et al., Nature, 2005

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不眠と不眠症

不眠の病態

不眠症治療の問題点

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睡眠薬の推定処方率と多剤併用率

厚生労働省：抗不安薬・睡眠薬の処方実態についての報告（2011） 独立行政法人　国立精神・神経医療研究センター　プレスリリース 「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」の策定について

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睡眠薬使用（+抗不安薬）と健康のリスク

認知症のリスク Billioti de Gage, et al., BMJ 2012; Gallacher et al., J Epidemiol Community Health 2012; Wu, et al., Am J Geriatr Psychiatry 2011.

認知症のリスクはなし or 予防 Gray, et al ., BMJ. 2016; Imfeld P, et al., Drug Saf 2015.

がんのリスク Kripke. J Sleep Res 2008; Mallon, et al., Sleep Med 2009; Kao, et al., J Clin Psychiatry 2012.

寿命を短縮する Hausken, et al., Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; Belleville. Can J Psychiatry 2010; Kripke, et al., BMJ Open 2012.

寿命を短縮しない Gisev et al., Can J Psychiatry 2011; Vinkers, et al., JAMA 2003.

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睡眠薬使用の国際疫学比較　大きな差なし 米国コミュニティー研究　 過去1年間医師処方薬を使用　成人の 4.3% ＋OTC睡眠薬を使用　成人の 7.1% Mellinger et al, Arch Gen Psychiatry, 1985 北欧5カ国1日あたり睡眠薬使用者　 全人口3.3%～5.5％ Partinen & Hublin, Principle and practice of sleep medicine, 2010 1998年調査　睡眠のための薬剤使用者　 成人　男性3.5% 女性5.4％　 Doi et al, J Epidemiol 2000年調査　睡眠のための薬剤使用者　成人の5.9％　 Kaneita et al, Sleep Med, 2007 2009年調査　睡眠のための薬剤使用者　成人の3.6％ Furihata et al, SBR, 2014

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治療用量で毎晩服用 長期試験 12ヶ月習慣性なし RCT788例 Krystalら 2003, RCT830例 Walshら, 2007

習慣性、プラセボ効果

睡眠薬治験におけるプラセボ効果 Perlisら, Sleep Medicine Reviews 2005 治験における行動学的（生活習慣）の枠組み保持 治験におけるエントリー基準（当たり前の不眠症） 実際は　生活指導＋プラセボ　vs. 生活指導＋実薬

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Walsh et al, SLEEP, 2000

　　　　　　1-2週 3-4週 5-6週 7-8週　 総睡眠時間（分） 基準夜　　　 320 320 321 324 中断夜 307 315 335 338

睡眠潜時（分） 基準夜 76.1 75.7 75.9 72.3 中断夜 90.1* 89.4 76.2 75.5

覚醒回数（回） 基準夜 2.35 2.34 2.38 2.41 中断夜 2.62 2.25 2.24 2.09

Walsh et al, SLEEP, 2000

睡眠薬中断の影響 常用量を長く服用しているほど中断時の悪化少ない

ゾルピデム10mg投与

よく使われている睡眠薬では大量使用による 乱用や依存の報告 Victorri-Vigneau et al., Br J Clin Pharmacol 2005 Victorri-Vigneau et al., J Addict Dis 2013

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睡眠薬の問題使用から見てみると

娯楽的乱用 擬似治療的乱用 患者特徴 多剤乱用者　若年男性 物質乱用歴　高齢　慢性疼痛　 頻度 低い 比較的高い 使用動機 多幸感 減量の失敗　離脱症状の緩和 用量 ＞治療用量 治療用量 摂取法 経口　時に経鼻　経静脈 経口 使用特徴 間歇＞慢性 慢性（長期） 薬剤入手 しばしば非合法的 通常合法的　処方者への欺瞞 例 高用量をオピオイドやアル

コールと併用 医師の断薬指導にもかかわらず長期間毎晩睡眠薬を服用

Griffiths and Johnson, J Clin Psychiatry 2005

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中止時自覚される症状が依存を強化（BZ） 睡眠薬がないと眠れない 睡眠薬は怖いが止めるのも怖い 夜間から就床時にかけての不安がさらに増強 いわゆるBZの臨床用量依存に相当する悪循環 不眠症薬物治療は対症療法（symptom modifying） 根本治療（disease modifying）の試みがないと 睡眠薬の中止はできない 多剤療法＝大量療法が問題

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村崎, 精神神経学雑誌, 1996

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多剤大量投与は治らないからおこる ＝ 睡眠薬抵抗性

1睡眠習慣、2他疾患、3重症不眠

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薬物抵抗性不眠症137例　経過13年、処方薬使用3.81年 主治医から得られた治療選択肢　薬物療法のみ 専門的評価 不適切な習慣96％　精神疾患が関連89％　OSA71％ Krakow et al., J Nerv Ment Dis 2010

抗不安薬および抗うつ薬服用者は睡眠薬服用者と比較して長期大量使用　精神疾患との関連 Roehrs & Roth., Sleep Medicine 2004

保険データベース 1.5年 処方率7％ 抗不安薬＞抗うつ薬＞睡眠薬　エビデンスのない処方

睡眠薬抵抗性１：睡眠習慣 28

服用開始後1ヶ月たったらもう慣れが出て効かない 「11時頃に服用して11時半頃には寝つけていたが 　最近はもう少し眠ろうと10時服用に変えた」 ⇒眠たくないのに就床　入眠困難 ずっと1錠服用していた睡眠薬が効かず熟睡できない 「最近、高血圧を指摘されたので、身体を休める 　よう8時まで床の中で過ごすようになった」 ⇒就床時間の延長　中途覚醒　睡眠維持困難　

臨床用量では薬理学的作用より生活習慣のインパクトの方が大きい？　多数例のエビデンスが必要

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睡眠薬抵抗性2：診断に関する問題1 29

睡眠薬が無効な症例への投与 　レストレスレッグス症候群 　概日リズム睡眠障害 　睡眠時無呼吸症候群 精神疾患や身体疾患による睡眠困難 　原因対策の必要性

症例　42歳　男性　“難治性中途覚醒”　 39歳、欧州との往復増加、入眠障害と中途覚醒で近医受診 41歳、精神科に紹介　 ハルシオン(0.25)2T, ロヒプノール(2)2T, ドラール(15)2T レスリン(25)4T, セロクエル(100)2T 寝つきは良くなったが中途覚醒は全く改善せず

　　　　　　　　　　　　　　　　42歳、当院睡眠センター 　　　　　　　　　　　　　　　　5年間で20kg体重増加 　　　　　　　　　　　　　　　　元々は瓜実顔 AHI 54.7, ODI 54.1, 重症のSAS

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CPAP＋ルネスタ(3)1T

睡眠薬抵抗性2：診断に関する問題2

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不眠発症のうち21.4％が慢性不眠症への移行 Ellis et al., J Psychiatr Res 2012

不眠発症のうち17％が慢性不眠症に移行 慢性不眠症移行例は不眠症家族歴と短睡眠時間 Fernandez-Mendoza et al., SLEEP 2012 慢性不眠症移行例は初発時点でレム睡眠潜時短縮や徐波睡眠低下 Ellis et al., SLEEP 2014

終夜睡眠ポリグラフ検査で睡眠時間5時間未満 夕～夜のコルチゾル上昇など内分泌異常 Vgontzas et al, J Clin Endocrinol Metab 86, 2001 Basta et al, Sleep Med Clin 2, 2007

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睡眠薬抵抗性3：難治性慢性不眠症　

睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン*

*平成24年度厚生労働科学研究「睡眠薬の適正使用及び減量・中止のための診療ガイドラインに関する研究班」および日本睡眠学会・睡眠薬使用ガイドライン作成ワーキンググループ

A 症状把握 B 治療の要否判定 C 睡眠衛生指導 D リスク評価 E 薬物療法 F 認知行動療法 G 不眠の再評価 H 維持療法 I 休薬トライアル

非薬物療法と薬物療法の適切な組み合わせ 治療終了を目指すための治療評価

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不眠症の慢性化・長期化防止対策

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不眠症：床に入っても眠れない、日中QOL低下 QOL向上をゴールとした治療

鑑別診断：睡眠時無呼吸　RLS

服薬時刻、就床時刻、起床時刻を指導し 床上時間を7時間程度に適正化

少量を安全に継続で良いことを説明 床上時間を調整しながら減量

不眠症治療のまとめ

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生理的睡眠 6時間 睡眠薬睡眠 1.5時間

65歳　睡眠薬で7.5時間

健康づくりのための睡眠指針2014 厚生労働省（厚労省ホームページ 睡眠指針2014でダウンロード！） 第１条．　良い睡眠で、からだもこころも健康に。 第２条．　適度な運動、しっかり朝食、ねむりとめざめのメリハリを。 第３条．　良い睡眠は、生活習慣病予防につながります。 第４条．　睡眠による休養感は、こころの健康に重要です。 第５条．　年齢や季節に応じて、ひるまの眠気で困らない程度の睡眠を。 第６条．　良い睡眠のためには、環境づくりも重要です。 第７条．　若年世代は夜更かし避けて、体内時計のリズムを保つ。 第８条．　勤労世代の疲労回復・能率アップに、毎日十分な睡眠を。 第９条．　熟年世代は朝晩メリハリ、ひるまに適度な運動で良い睡眠。 第１０条．眠くなってから寝床に入り、起きる時刻は遅らせない。 第１１条．いつもと違う睡眠には、要注意。 第１２条．眠れない、その苦しみをかかえずに、専門家に相談を。

・根拠となった研究の要約：エビデンスレビュー ・ライフステージ別の具体的記載：若年、勤労、熟年 ・睡眠の意義：生活習慣病、こころの健康、日中のパフォーマンス

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不眠の病態

不眠症治療の問題点

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