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CÁNCER DE VEJIGA:
Escenario Actual y Futuro Próximo
Javier Puente, MD, PhD
Hospital Universitario Clinico San Carlos
Medical Oncology Department
Complutense University
Associate Professor of Medicine
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Average number of new cases per year and age-specific in UK (2010)
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FDA-Approved drugs for Genitourinary tumors in the past
7 years
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No major treatment advances in 20 years
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2nd LINE T4bN0M0 or TxN2-3 or M1 Progression after 1st line platinum treatment Stratify: -Center -Refractory vs Non-refractory
R A N D O M I S E
VFL+BSC (PS 0: 320 mg/m2, q3w; PS 0 with previous pelvic
irradiation and PS 1: 280 mg/m2)
BSC with treatment upon progression permitted
Bellmunt J, JCO 2009
N: 370 N:
253
N: 117
2:1
Primary Endpoint: OS Secondary Endpoints: ORR, PFS, DCR, QoL, CB
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Bellmunt J, JCO 2009
Phase III trial of vinflunine+BSC vs BSC: Results in OS: ITT and Eligible population
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IDENTIFY PATIENTS (SUBGROUPS)
UROTHELIAL CARCINOMA
INMUNO-THERAPY
TREATMENT RESPONSE
GENE SIGNATURE
MOLECULAR TARGETS
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Clinical Prognostic factors in the first and second line can
distinguish outcomes
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Pathologic response to NAC strongly predicts RFS
and OS
Petrelli et al. Eur Urol 2013
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Predictors of platinum-chemotherapy response
Font A, et al. J Clin Oncol 2012; 30
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Predictors of platinum-chemotherapy response
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A panel of three markers Hyper-and Hypomethylated in urine
sediments accurately predicts bladder cancer recurrence
Sheng-Fang Su et al. Clin Cancer Res 2014; 20(7): 1979-90
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A panel of three markers Hyper-and Hypomethylated in urine
sediments accurately predicts bladder cancer recurrence
Sheng-Fang Su et al. Clin Cancer Res 2014; 20(7): 1979-90
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Gene expression signature for MVAC response in
Japanese patients
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MVAC signature compared to COXEN (Co-expression
extrapolation) signature derived from NCI-60 cell lines
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SWOG-TRIAL: COXEN-directed neoadjuvant chemotherapy. Prospective
validation of the COXEN biomarker to predict pT0/pT1
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Immuno-Oncology: blocking CTLA-4 and PD-1 pathways
with monoclonal antibodies
Tumour cell
- - -
CTLA-4 pathway blockade PD-1 pathway blockade
Anti-CTLA-4
Anti-PD-1/PD-L1
+ + +
Anti-PD-1
- - -
- - -
Periphery Tumour microenvironment
T cell activation (cytokines, lysis, proliferation,
migration to tumour)
Dendritic cell + + +
CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; PD-1 = programmed cell death 1; PD-L1/2 = PD ligand 1/2; TCR = T cell receptor.
Adapted from Wolchock J, et al. Oral presentation at ASCO 2013 (Abstract 9012).
T cell T cell
+ + + CD28 B7
B7
MHC TCR
TCR MHC
PD-L1 PD-1
PD-L2 PD-1
CTLA-4
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MPDL3280A (anti-PDL1) treatments leads to clinical activiy
in metastatic bladder cancer
Powles T, et al. Nature 2014
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MPDL3280A (anti-PDL1) treatments leads to clinical activity
in metastatic bladder cancer
Powles T, et al. Nature 2014
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Pembrolizumab in Urothelial Cohort: KEYNOTE-012
Plimack E, et al. ESMO 2014
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Pembrolizumab in Urothelial Cohort: KEYNOTE-012
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Pembrolizumab in Urothelial Cohort: KEYNOTE-012
Plimack E, et al. ESMO 2014
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Phase III trials in second-line urothelial cancer with
inmunotherapy
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Cancer Genomics 2015
- Cancers emerge from genomic errors
- Sequencing technology is now at the bedside
- Clinical computational biology: - Computational algorithms to analize and interpret genomic data from
patients samples
- Designing clinical research towards precision medicine:
- PHENOTYPE TO GENOTYPE
- Analyzing exceptional responses of therapies
- GENOTYPE TO PHENOTYPE
- Matching mutations with drugs
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Comparasion of mutation frequencies in NMI vs M1
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Comparasion of mutation in HGT1 micropapillary,
Ta/T1 cohort and M1 TCGA
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Bladder cancer is a moleculary heterogeneous disease
Nature 2014
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Bladder cancer is a moleculary heterogeneous disease
Nature 2014
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Cancer Genomics 2015
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Prevalence and Co-Occurrence of Actionable Genomic
Alterations in High-grade Bladder Cancer
Iyer et al. JCO 2013
- Integrative analysis to identify ACTIONABLE
DRUG TARGETS:
- Genomic alterations clinically validated
- Alterations for which a selective inhibitor is
under investigation
DNA copy number alterations (CNAs) were
define.
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Prevalence and Co-Occurrence of Actionable Genomic
Alterations in High-grade Bladder Cancer
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Iyer et al. JCO 2013
Prevalence and Co-Occurrence of Actionable Genomic
Alterations in High-grade Bladder Cancer
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RTK/RAS/RAF Signalling Pathway
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Iyer et al. JCO 2013
Prevalence and Co-Occurrence of Actionable Genomic
Alterations in High-grade Bladder Cancer
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G1-S Cell Cycle Regulatory Pathway
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Phase II trial of Palbociclib (PD-0332991) in patients with
Metastatic Urothelial Cancer (UC) after failure of first-
line chemotherapy
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Iyer et al. JCO 2013
Prevalence and Co-Occurrence of Actionable Genomic
Alterations in High-grade Bladder Cancer
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PI3K/Akt Pathway
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A phase II study of XL184/Cabozantinib in patients with advanced
urothelial carcinoma (NCT01688999)
Apolo A, ASCO 2013
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Phase II study of BKM120 in advanced urothelial carcinoma
Apolo A, ASCO 2013
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Molecular Allocation Trial Design (MSKCC) in platinum pre-treated
patients
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CONCLUSIONS
- Bladder cancer is a targetable disease (has a high mutation rate)
- >60% of patients have actionable alterations.
- Genes involved in cell cycle control, chromatin regulation, and receptor tyrosine and PI3K-mTOR signalling pathways are commonly mutated.
- Prospective genotyping can identify patients with targetable alterations and stratify them for appropriate clinical trials.
- Critical to move the field forward and individualize patient care.
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THANK YOU Dr. Javier Puente Vázquez
Servicio Oncología Médica
Hospital Universitario Clínico San Carlos