Cleaning Validation (2010[1].03.17) [호환 모드]

Cleaning ValidationCleaning Validation

한미약품 평택공단 세파플랜트

품질관리팀 팀장 주정철

Contents IContents I

Cleaning Validation

Introduction1

CV Strategies 2

DEHT & CEHT 3

Worst Case4

Contents IIContents II

Cleaning Validation

Acceptance Criteria5

Analytical Method Validation6

Sampling & Report 7

Monitoring & Revalidation8


IntroductionIntroduction

Introduction IIntroduction I

세척밸리데이션(Cleaning Validation) ?

세척의 필요성세척의 필 성

• 제조 공정은 다양한 제조장비를 요구하며, 제조장비는 주성분, 항산화제, 보존제 부형제들과 접촉함보존제, 부형제들과 접촉함

• 일반적으로 동일 장비에 대해 여러 제품에 대해 사용하기 때문에 한 제품이• 일반적으로 동일 장비에 대해 여러 제품에 대해 사용하기 때문에, 한 제품이다른 제품, 세척제, 미생물 또는 기타 다른 물질(부유입자, 먼지, 활택제등)에 의해 오염이 발생 할 수 있음

• 생산장비의 오염은 제품의 순도, 품질, 함량, 안전성에 영향을 줄 수있으므로, 반드시 세척되어야 함있 , 반 시 세척되어야 함

Introduction IIIntroduction II세척밸리데이션(Cleaning Validation) ?

세척밸리데이션세척밸리데이션• 일반적인 세척절차나 세척방법은 제품의 품질, 안전성, 효능에 영향을줄 수 있으므로 반드시 밸리데이션 되어야 함

세척 밸리데이션은 승인된 세척절차가 제품 또는 주성분을 제조하는데• 세척 밸리데이션은 승인된 세척절차가 제품 또는 주성분을 제조하는데장비가 적절하다는 것을 문서화로 증명하는 것

– Documented evidence (reports)

– High degree of assurance (data)

Consistenc (t aditionall 3 PQ ns)– Consistency (traditionally 3 PQ runs)

– Predetermined quality attributes (of equipment) for repeated cleaning processes

Introduction IIIIntroduction III

세척밸리데이션 대상물질(Targeted substance)

Chemical• API

• Intermediate

B d t• By-product

• Excipients (항산화제, 방부제)

• Cleaning agentsCleaning agents

Microbial• 제형에 따라 허용기준을 다르게 설정제형에 따라 허용기준을 다 게 설정

Particulate• 문제되는 경우에 대상이 될 수 있다

Introduction IVIntroduction IVKey Regulatory Guideline

FDA- Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes-July 1993yUSA 21 CFR Part 211.67 –Equipment cleaning and maintenanceEU GMP Annex 15 – Cleaning ValidationEU GMP Annex 15 Cleaning ValidationICH Q7 GMP for APIHealth Canada Cleaning Validtion Guidelines May 2000WHO Technical Report Series No. 937 Cleaning Validation 2006PIC/S(PI 006-2) Recommendation on Validation Master Plan Installation and Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation July 2004

Cleaning ValidationCleaning ValidationggCV StrategiesCV Strategies

CV Strategies ICV Strategies Igg

세척밸리데이션 실시

장비장비• 신규장비– 세척절차의 개발과 밸리데이션이 필수

• 기존장비– Matrix Approach 적용하여 밸리데이션 수행

• 제외대상제외대상– Scoops, Utensil등

신제품• 세척절차에 대한 검토 필요

• Matrix Approach를 통해 설정된 허용기준 재설정 필요

CV Strategies IICV Strategies IIgg

밸리데이션 문서 시스템

sMFsMF

sVMPsVMP

VMPVMPCleaningCleaning

VMPVMP…… VMPVMPVMPVMP

ProcessProcessVMPVMP

MethodMethod C ea gC ea g ……ProcessProcessMethodMethod

CVPCVP

CVRCVR

CV Strategies IIICV Strategies IIIgg

CVMP(Cleaning Validation Master Plan)

CVMP세척밸리데이션 프로그램이 어떻게 운영되는가에 대한 개략적 문서• 세척밸리데이션 프로그램이 어떻게 운영되는가에 대한 개략적 문서• 법적 요구 문서는 아님(FDA에서는 CVMP 작성 가이드라인 제시)

CVMP 구성(FDA에서 제시한 가이드라인 기준)• 목적(Objective), 범위(Scope), 책임(Responsibilities)위험분석(Ri k A t )• 위험분석(Risk Assessments)– Worst Case 선정, 허용기준 설정

• 방법론(Methodology)gy– 세척밸리데이션 프로그램 실행, Maintenance, 재밸리데이션, 분석법밸리데이션…

• 참고문헌참 문헌

CV Strategies IVCV Strategies IVgg

CVP(Cleaning Validation Protocol)

CVP 구성CVP 구성• 표지/목적(objective)/범위(scope)/ 제품정보

• 허용기준

• 검체채취 및 시험– 검체채취관련

– 다이아그램이나 사진 첨부다이아그램이나 사진 첨부

• 세척방법– 밸리데이션 대상 SOP

• 기타 필요한 사항– 검체라벨 및 검체보관용기

– 육안검사( Visual Inspection) 절차육안검사( Visual Inspection) 절차

– 분석방법에 관한 사항(참조한 시험법, 밸리데이션 문서 등)

CV Strategies VCV Strategies Vgg

세척밸리데이션 운영 관련 SOPs

세척밸리데이션 운영SOP세척밸리데이션 운영SOP

검체채취방법• 검체채취보고서

• 검체채취자 검증

허용기준 설정방법

분석법 밸리데이션• 세척밸리데이션을 위한 분석법밸리데이션

CV Strategies VICV Strategies VIgg

CV 실행 절차

세척밸리데이션 TFT(Task Force Team) 구성설비 및 사용장비의 확인설비 및 사용장비의 확인적용대상 제품확인세척밸리데이션 대상 물질에 대해 매트릭스법 적용세척 장비 및 세척제 Q lifi ti세척 장비 및 세척제 Qualification장비에서 검체채취위치(Sampling point)을 설정세척방법을 개발하고 이에 대한 정보를 제공방 정 공허용기준(Acceptance Criteria)을 설정세척밸리데이션을 위한 분석방법을 개발 및 밸리데이션을 실시세척밸리데이션 프로토콜 작성세척밸리데이션 프로토콜 작성세척밸리데이션 실시세척밸리데이션 보고서 작성 및 승인밸리데이션 된 세척방법을 문서화

CV Strategies VIICV Strategies VIIgg

CV 실행

세척밸리데이션 TFT 구성세척밸리데이션 TFT 구성• QA, QC, manufacturing – 경우에 따라 생산지원부서도 참여

프로토콜 및 보고서 작성 책임– 프로토콜 및 보고서 작성 책임

– 세척밸리데이션과 관련된 사항에 대해 논의 및 검토

설비 및 사용장비의 확인• 적합성평가

• 작업장 환경조건 등

CV Strategies VIIICV Strategies VIIIgg

CV 실행

세척장비 및 세척제 Qualification세척장비 및 세척제 Qualification• MSDS(Material Safety Data Sheet) 수집

• 처방조성

• 조성물질이 세척제로서 사용 가능한가에 대한 평가

• 실제 제약업계에서 사용한 예가 있는가 확인

• 제조처 Qualification• 제조처 Qualification

• 잔류물에 대한 분석법

• 장비에 설비와 적합성여부장비에 설비와 적합성여부

• 조성성분에 대한 독성자료(LD50)

• 세척제의 사용방법, 희석법, 보관방법 등에 관한 자료

CV Strategies IXCV Strategies IXgg

CV 실행

세척방법 SOP• 장비의 분해정보 및 요구사항(필요한 조립 및 분해 도구 표시)• 세척제의 농도 및 용량, Hot Water인 경우 이의 필요량• 추출시간 (Soak time)추출시간 (Soak time)• 헹굼시간 및 용량• 세척제/물의 온도, 세척동안의 장비의 온도세척동안 요구되는 물리적 힘 또는 압력 (세척도구 문지르는 시간 등)• 세척동안 요구되는 물리적 힘 또는 압력 (세척도구, 문지르는 시간 등)• DEHT & CEHT• 세척절차(Step)간의 시간세척절차(Step)간의 시간• 건조절차• 페기시 요구사항연속배치/단일배치 세척방법• 연속배치/단일배치 세척방법

CV Strategies XCV Strategies Xgg

Manual & CIP

Manual Cleaning Sequence CIP Cleaning Sequence

세척할 장비를 분해한다 상수로 장비(부품) 1차 세척(Pre-wash)

상수로 장비를(부품)를 1차 세척 세척액(Cleaning Solution)으로장비(부품)을 세척장비(부품)을 세척

세척액(Cleaning Solution)으로장비(부품)을 세척

압축공기(Compressed air)로 물기 제거

상수로 장비(부품)을 세척(Rinsing) 상수로 장비(부품)을 세척(Rinsing)

정제수로 장비(부품)을 최종 세척(Rinsing) 정제수로 장비(부품)을 최종 세척(Rinsing)

Hot air로 장비(부품) 건조 압축공기(Compressed air)로 물기 제거Hot air로 장비(부품) 건조 압축공기(Compressed air)로 물기 제거

장비의 세척 정도를 육안 관찰한다(Visually clean)

Hot air 와 압축공기(compressed air)를이용해 건조

부품을 조립한다

CV Strategies XICV Strategies XI

연속배치에 있어서의 CV

동일제품 연속 배치에 있어서의 세척밸리데이션동일제품 연속 배치에 있어서의 세척밸리데이션• 밸리데이션은 필요치 않으며, Vissully Clean(육안 관찰시 깨끗하여야함)을 적용할 수 있다

Wh th l i i d l b t b t h• When the cleaning process is used only between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk process) the firm need only meet a criteria of, "visibly clean" for the equipment. Such between batch cleaning processes do not require validation. (FDA, 1993 July)1993 July)

Cleaning ValidationCleaning ValidationggDEHT & CEHTDEHT & CEHT

DEHT IDEHT I

DEHT(Dirty Equipment Holding Time) I

세척절차 SOP세척절차 SOP• 일반적으로 시간이 지남에 따라 세척하기 힘들다

• Max. DEHT 이 SOP에 지정되어야 함

DEHT 설정물질의 특성고려• 물질의 특성고려

• 생산부서와의 협의가 필요– 생산일정 작업조건 등생산일정, 작업조건 등

• 타당성 있게 설정한다– 일반적으로 12~24 시간으로 설정

DEHT IIDEHT II

DEHT(Dirty Equipment Holding Time) II

DEHT Challenge• 일반적인 방법

– 밸리데이션 수행 시 세척을 DEHT 최대시간(Max.)에 실시

• 대안– 첫 번째 배치는 DEHT 최대시간에 실시, 다른 배치의 경우는첫 번째 배치는 DEHT 최대시간에 실시, 다른 배치의 경우는DEHT최대시간의 1/3 혹은 2/3 등으로 설정하여 실시

– 별도로 DEHT 설정 시간에 대한 근거 자료가 있다면 보다 좋음

CEHT ICEHT I

Regulatory

FDA Cleaning Validation GuidanceFDA Cleaning Validation Guidance• 일상적 세척과 장비의 보관시에 미생물이 증식하지 못한다는 것에대한 자료가 필요

“Th h ld b id h i l i d• “There should be some evidence that routine cleaning and storage of equipment does not allow microbial proliferation.”

PIC/S guidance• 세척후 장비의 재사용에 시간은 세척밸리데이션의 한 부분이다

• “…the time between cleaning and equipment reuse …should form part of the validation of cleaning procedures.”

CEHT IICEHT II

CEHT(Clean Equipment Hold Time)

장비 보관시 오염보관기간 동안 수분에 의한 바이오버든(Bi b d ) 증가• 보관기간 동안 수분에 의한 바이오버든(Bioburden) 증가– Endotoxin 발생 유발 가능성

• 장비로의 먼지, 입자, 수분 등의 유입• 일반적으로 24~72시간으로 설정

CEHT에서 논의되어야 할 사항CEHT에서 논의되어야 할 사항• 장비의 건조(Drying of equipment)• 장비의 보관(How store equipment)q p• 보호커버(천)사용(Covering)• 보관장소조건(Room conditions)• 최대보관시간(Maximum time)• 최대보관시간(Maximum time)• 평가항목

CEHT IIICEHT III


건조(Drying)건 (Drying)• 장비가 건조가 잘 이루어지면 미생물 증식을 최대한 억제 할 수 있음

• 건조방법– Hot rinse

– Hot air/nitrogen

– Alcohol final rinseAlcohol final rinse

• 건조시에 사용한 용매(증기, 알코올 등)가 완전히 증발 할때까지장비를 오픈하여야 하는 단점이 있음

CEHT IVCEHT IV


보관(Storage)관(Storage)• 덮는 것이 가능하면 덮는 것이 좋음

• Tyvek, plastic film– Tyvek 는 방수능력이 있으며, 공기 투과가 가능한 재질

보관장소보관장소• 지정된 공간

• dirty equipment와 분리하여 보관dirty equipment와 분리하여 관

CEHT VCEHT V


평가항목• Visually clean– 작업전에 육안확인시 깨끗하여야 함

• 바이오버든(Bioburden)바이 버든(Bioburden)– Rodac, Swab, Rinse

• Endotoxin (rinse only)– 일반적으로 실시하지 않으며 바이오버든에서 문제가 발생했을 때 시행– 일반적으로 실시하지 않으며, 바이오버든에서 문제가 발생했을 때 시행

세척대상물질 (API)• 일반적으로 실시하지 않음

TOC• 미생물학적 평가를 대변하지 못함


Identification of Product & Worst CaseIdentification of Product & Worst Case

Worst Case IWorst Case I

매트릭스 법(Matrix Approach) I

그룹화 (Grouping)룹화 (Grouping)• 제품과 장비를 상호 링크화 하여 그룹화 한다.

• 장비는 장비의 크기, 재질, 기능에 따라 그룹화 한다.

세척용이성 평가제품을 세척 용이성에 따라 점수를 부여하며 경험을 바탕으로 설정할• 제품을 세척 용이성에 따라 점수를 부여하며, 경험을 바탕으로 설정할수 있다.– 1, 2, 3, 4, , ,

Worst Case IIWorst Case II

매트릭스 법(Matrix Approach) II

세척대상 물질 정보를 수집한다.세척대상 물질 정 를 수집한다.• 용해도(Solubility)– 물에서의 용해도 뿐만 아니라, 세척제에 대한 용해도도 포함

• 생체약리활성 자료 또는 독성자료– 일일치료용량(Daily Dose)일일치료용량(Daily Dose)

– NOEL(No Observed Effective Level) 등…

Worst Case IIIWorst Case III

매트릭스 법(Matrix Approach) III

Worst Case 선정• 용해도 혹은 세척용이성이 나쁜 제품으로 선정

• MACO(Maximum Allowable Carryover)가 가장 낮은 값을Worst Case로 선정Worst Case로 선정

Worst Case IVWorst Case IV

제품과 장비의 링크(Grouping)

제형 제품 Manufacturing Equipments (Manufacturer, Model No.)

Oscill IBC Knead High Extru FBG Dryin Roll Vibrat Powd PoucOscillator I

IBC Blender

Kneader

High Shear Mixer

Extruder

FBG Drying Oven I

Roll Granulator

VibrationSieve

Powder Filling M/C

Pouch Filler

건조시럽 A ○ ○ ○ ○ ○ ○건조시럽 A ○ ○ ○ ○ ○ ○

B ○ ○ ○ ○ ○ ○

C ○ ○ ○ ○ ○ ○

D ○ ○ ○

과립 E ○ ○ ○ ○ ○

F ○ ○ ○

G ○ ○ ○ ○ ○ ○

* 전용장비(Dedicated Equipment)는 Worst Case에서 제외시킨다 전용장비(Dedicated Equipment)는 Worst Case에서 제외시킨다

Worst Case VWorst Case V

P d E f T S l bili E i

용해도 및 세척용이성에 따른 Worst Case

Product Easy of cleaning

Tracer Solubility mg/ml

Equipments

E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8 E9 E10

A 2 A’ 8.6 ○ ○ ○ ○ ○

B 1 B’ 0.0099 ○ ○ ○ ○ ○

C 1 C’ 0.0099 ○ ○ ● ● ●

D 1 D’ 0.0099 ○ ○ ○ ○

E 2 E’ 0.055 ○ ○ ○

F 4 F’ 21.3 ○ ○ ○ ○

G 4 G’ 8.6 ○ ○ ○ ○ ○ ○

H 2 H’ 0.0099 ○ ○ ○

I 2 I’ 0.0099 ○ ○ ● ○ ○ ●

J 2 J’ 0.0099 ○ ○ ○

K 3 K’ 0.055 ○ ○ ○ ○

L 1 L’ 0.0099 ● ● ● ● ●

M 3 M’ 0.1000 ○ ○ ○ ○ ○

1. Solubility Grade: Grade 4/ ≥1.0mg/ml, Grade 3/ ≥0.1mg/ml, Grade 2/ ≥0.01mg/ml, Grade 1/ <0.01mg/ml 2. Ease of cleaning (empirical value): 1 / difficult to clean, 4/ very easy to clean

● Worst Case

Worst Case VIWorst Case VI

MACO(Maximum Allowable Carryover)

)1998,(PDALDDSFBSTDMACOmg ×

×=

TD = Single therapeutic dose(mg)

BS = Batch size of the next product(mg) orBS = Batch size of the next product(mg) or

smallest batch size(next product is not known)

SF = safety factor:100~1,000 (Oral), 10~100(Topical), SF safety factor:100 1,000 (Oral), 10 100(Topical),

1,000~10,000(parenteral, opthalmic)

LDD = Largest daily dose of the next product(mg)

Worst Case VIIWorst Case VII

MACO 따른 Worst Case

Product Tracer Equipments (MACOmg)

E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8 E9 E10

A A’ 5,000 5,000 9,200 15,000 15,000

B B’ 2,250 2,250 2,430 6,750 6,750

C C’ 750 750 1,380 2,250 2,250

D D’ 750 750 1,380 2,250

E E’ 1,988 1,988 5,963

F F’ 6,250 6,250 9,000 7,278

G G’ 5 000 5 000 5 400 9 200 7 200 5 823G G’ 5,000 5,000 5,400 9,200 7,200 5,823

H H’ 5,000 5,000 5,823

I I’ 1,667 1,667 1,800 3,067 2,400 1,941

J J’ 1 667 1 667 1 941J J 1,667 1,667 1,941

K K’ 1,988 1,988 10,542 10,542

L L’ 5,012 5,012 7,217 26,584 26,584

M M’ 4 333 4 333 6 240 22 984 22 984M M 4,333 4,333 6,240 22,984 22,984

□ Worst Case


Acceptance CriteriaAcceptance Criteria

Acceptance Criteria IAcceptance Criteria Ipp

Human Drug CGMP Notes, 9:2, 2Q 2001

“Should equipment be as clean as the best possible method of residue detection or quantification?”

A• Answer:“No,…absolute cleanliness is neither valuable nor feasible…. It should be as clean as can be reasonably be yachieved, to a residue limit that is medically safe and that causes no product quality concerns….”

Acceptance Criteria IIAcceptance Criteria IIpp

FDA “ Guide to inspections of validation of cleaning processes” (July 1993)

허용기준 설정• 기준 설정은 제조사 몫(Firm’s rationale)• Biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose– TDD– TDDNext

• Analytical detection levels such as 10ppm– 10 ppm in next product

• Visually clean

WHICHEVER IS LOWER !!!

Acceptance Criteria IIIAcceptance Criteria IIIpp

TDDNext

).)(min)(001.0( min BproductofsizebatchAproductinactiveofTDMACO)(

))()((

max

min/ BproductofTD

pfpfMACO batchmg =

ACOareasurfaceequipmentsharedBproductofTD

BproductofsizebatchAproductinactiveofTDMACOcmmg

max

min/ ))((

).)(min)(001.0(2 =

areasurfaceequipmentsharedMACO batchmg /=

Acceptance Criteria IVAcceptance Criteria IVpp

TDDNext

예 1)• Product A는 고형제 이며, 일일최소복용량은 100 mg이며, Product B의 일일최대복용량이 1000 mg 이며, 배치 사이즈는300 kg 이고 공동사용 장비 표면적이 21 400 cm² 인 경우300 kg 이고, 공동사용 장비 표면적이 21,400 cm 인 경우

6 )/10)(300)(/100)(001.0( kgmgkgdaymgMACO

74

/

/103/103)/1000(

))()()((

batchgbatchmgdaymg

gggygMACO batchg

μ

μ

×=×=

=

22

7

//8.1401

400,21103

2 cmgcm

gMACOcmg

μμμ

=×

=

Acceptance Criteria VAcceptance Criteria Vpp

독성자료(Toxicity)를 이용하는 방법

BproductofsizebatchADIMACO ).)(min(=

BproductofTDMACO batchmg

max/ )(

=

Bdfb hADILayton)by developedfactorempericalLDNOEL

kgNOELADI

50

))( i(,(0005.0

)1000/1(70×=××=

MACOareasurfaceequipmentsharedBproductofTD

BproductofsizebatchADIMACOcmmg

max/ ))((

).)(min(2 =

areasurfaceequipmentsharedMACO batchmg /=

Acceptance Criteria VIAcceptance Criteria VIpp

10 ppm in next

).(min1010 6/ BproductofsizebatchMACO batchmg

−×=

equipmentofareasurfacesharedBproductofsizebatchMACO

cmmg

6

/

).(min10102

×=

−

equipmentofareasurfacesharedMACO batchmg /=

q pff

Acceptance Criteria VIIAcceptance Criteria VIIpp

10 ppm in next

예 1)예 1)• Product A는 고형제 이며, 주성분이 50mg/Tablet(100mg), 배치사이즈는 300 kg 이고, 공동사용 장비 표면적이 21,400 cm²인 경우인 경우

696 /103)/10)(300)(1010(2 batchgkggkgMACO μμ ×=×= −

22

6

/

/

/2.14040021103

/103)/10)(300)(1010(

2

2

cmgcm

gMACO

batchgkggkgMACO

cmg

cmg

μμ

μμ

μ

μ

=×

=

××

400,21 cmgμ

Acceptance Criteria VIIIAcceptance Criteria VIIIpp

Visually Clean

세척밸리데이션에 있어서 가장 기본적인 요구사항• 일반적으로 계산치(TDDNext, 10ppm)보다 낮은 수치를 나타낸다

Visually Clean 농도(문헌수치)• 1~4 ㎍/㎠

• 2~5 ㎍/㎠ MACOmg/batch

Acceptance Criteria IXAcceptance Criteria IXpp

허용기준(Acceptance Criteria) 설정

허용기준 설정 방법• TDDNext를 구한다

• 10ppmNext구한다

결과 값이 Vi ll l 농도(2 5 / 2)범위에 있는지 확인• 결과 값이 Visually clean 농도(2~5㎍/cm2)범위에 있는지 확인

• Visually Clean 농도보다 높은 경우 계산된 값을 버리고 Visually clean 농도인 2㎍/cm2를 허용기준으로 설정농 인 ㎍ 를 허용기준 설정

• 고활성 약물인 경우(LD50rats ≤100mg/Kg, TDD ≤ 1mg인 경우)– Average ≤ 0.1 ㎍/㎠, Individual ≤0.2 ㎍/㎠

Acceptance Criteria XAcceptance Criteria Xpp

Analytical Limit

fbb dMACO )(

solventextractionofvolume

areasurfaceswabbedMACOSwab cmmg

mlmg

)(2//

×=

)( volumesamplerinseMACORinse ×= )(2// volumesamplerinseMACORinsecmmgmlmg ×=

Acceptance Criteria XIAcceptance Criteria XIpp

용매 & 세척제(Solvents & Cleaning Agents)

IPA, water ….IPA, water .• 잔류물이 남지 않는 다고 널리 인정되므로 허용기준을 설정하지않아도 무방

세척제독성자료를 이용하여 구한다• 독성자료를 이용하여 구한다

• 단순방법– LD50 > 100 mg/Kgg g

» Average ≤ 2㎍/㎠ , Individual ≤ 4㎍/㎠

– LD50≤ 100 mg/Kg.» Average ≤ 1㎍/㎠ Individual ≤ 2㎍/㎠» Average ≤ 1㎍/㎠ , Individual ≤ 2㎍/㎠

Acceptance Criteria XIIAcceptance Criteria XIIpp장비표면적(Surface Area)

제조사를 통해 정확한 정보를 얻는다제 사를 통해 정확한 정 를 얻는다

제조사로부터 정보를 구하기 어려운 경우제 사 부터 정 를 구하기 어려운 경우• 직접 측정하여 계산


Microbial Acceptance CriteriaMicrobial Acceptance Criteria

Microbial Acceptance Criteria IMicrobial Acceptance Criteria Ipp

Microbial

Microbial Acceptance CriteriaMicrobial Acceptance Criteria• Bioburden– 일반적으로 세척절차가 잘 마련된 경우에는 <25CFU/25cm2 의결과값을 보인다결과값을 보인다

• Endotoxine

– 일반적으로 주사제나 흡입제의 경우에만 허용기준을 설정일반적 주사제나 흡입제의 경우에만 허용기준을 설정

– 허용기준은 0.25EU/ml (주사용수(WFI) 기준)

• Microbial Limits– 제제에 따라 미생물 발현 종을 제한 할 수 있다

– 경구용제제 : E. Coli, Salmonella spp.(위장관 감염유발)

– 경피제제 : Staphylococos aureus, Pseudomonas aeruginosa경피제제 : Staphylococos aureus, Pseudomonas aeruginosa(상처부위에 감염 유발)

Microbial Acceptance Criteria IIMicrobial Acceptance Criteria IIpp

Microbial

Internal specifications

USP 32 <1111>• “Microbial Examination of nonsterile Products: Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances forCriteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use”

ProductsTAMC

(cfu/g or cfu/mL)

TYMC

(cfu/g or cfu/mL)

Nonaqueous oral 1,000 100

Aqueous oral 100 10

Most topicals 100 10

Microbial Acceptance Criteria IIIMicrobial Acceptance Criteria III

Microbial Issue

Surface LimitSurface Limit

.()/( 2 ××=

areasurfacesharedproduct) of (weight(factor)limit)SpeccmCFULimit

예) 경구용 제제로서 제조크기(B t h Si )가 200K 이고

1.0=factorareasurfaceshared

예) 경구용 제제로서, 제조크기(Batch Size)가 200Kg이고, 장비표변적이 260,000cm2 인 경우

)25(/9001

/77000,260

100021.0000,1)/(

2

23

2

lCFU

cmCFUcmCFULimit =×××

=

)25(/900,1 2cmplateCFUor

Microbial Acceptance Criteria IVMicrobial Acceptance Criteria IVpp

Microbial Issue

Rinse LimitRinse Limit

area) surface(totallimit)SurfacecmCFULimit ×=

()/( 2

volumeRinsecmCFULimit =)/(

정제수를 사용하는 경우 정제수의 limit 을100cfu/ml기준으로 삼을 수 있음

주사용수를 사용하는 경우 주사용수 li it (10 f /100 l)주사용수를 사용하는 경우 주사용수 limit (10cfu/100ml) 와 정제수 limit 중간값을 limit로 설정 할 수 있다

Microbial Acceptance Criteria VMicrobial Acceptance Criteria Vpp


Limit 설정• 장비 보관기간 동안 미생물이 증식하지 못한다는 것을 증명

• 마지막 세척 후 결과를 근거로 하여 설정한다

바이오버든(Bi b d )• 바이오버든(Bioburden)– 유의할 만한 미생물 증식이 없음을 보여야 함

– 일반적으로 결과값이 1 log 이상인 경우 유의할 만한 미생물 증식이g 상 경 생 증있다고 판단

Microbial Acceptance Criteria VIMicrobial Acceptance Criteria VIpp


예1) 최초 결과가 5CFU/plate 인 경우예1) 최 결과가 5CFU/plate 인 경우• Holding Time 후결과가 30 CFU/plate 인경우

=> <1 log 이므로적합• Holding Time 후결과가 75 CFU/plate 인경우

=> >1 log change 이므로부적합

예2) 최초 결과가 1CFU/plate 인 경우• Holding Time 후결과가 15 CFU 인경우g

=> > 1 log 이지만, 최초설정값 25CFU/plate보다작으므로 적합

• Holding Time 후결과가 35 CFU> > 1 l 이고 25CFU/ l t 을벗어났기때문부적합=> > 1 log 이고, 25CFU/plate을벗어났기때문부적합


Analytical Method ValidationAnalytical Method Validation

Analytical Method Validation IAnalytical Method Validation Iyy

선택성(Specificity)

추출용매(Solvent)추출용매(Solvent)• 분석하고자 하는 물질의 용해도를 고려하여 선택

• 스왑스틱을 이용해 검체를 채취후 분석대상물질을 추출할 용매의 양도미리 선정하여야 하는데, 일반적으로 10~20ml 이 적당

• 추출용매에 대한 주성분, 분해산물, 세척제와 상호 간섭이 없음 증명

Swab Stick• 스왑스틱은 폴리에스테르, 코튼(Cotton), 글래스 울(Glass Wool), 여과지 등으로 구성여과지 등으로 구성

Analytical Method Validation IIAnalytical Method Validation IIyy

선택성(Specificity)

Swab StickSwab Stick• Swab Stick을 추출용매에 일정시간 이상 담가서, Swab Stick에서유래할 수 있는 추출물이 추출대상 물질과 상호 간섭이 없음을 증명• 스왑 스틱을 제조할 때 사용되는 접착제나 구성성분이 용매 추출될 수 있음

주성분을 Spiking 하지 않은 Plate나 Coupon 대해S b을 실시하고 이를 추출한 액과 주성분과의 상호Swab을 실시하고, 이를 추출한 액과 주성분과의 상호간섭이 없음을 증명(Blank Swab)

Analytical Method Validation IIIAnalytical Method Validation IIIyy

직선성(Linearity)

일반적으로 허용한계 농도의 50~250% 범위의 용액 5개를가지고 실시

표준품을 추출액에 녹여 해당 농도의 표준액을 제조하고, 이를 분석하여 직선성을 평가이를 분석하여 직선성을 평가

직선성 평가상관계수• 상관계수

• y-절펴의 95% 신뢰구간

• 잔차분석(Residual Plot) 등• 잔차분석(Residual Plot) 등

Analytical Method Validation IVAnalytical Method Validation IVyy

Recovery I

쿠폰/플레이트(Coupon/Plate)쿠폰/플레이 (Coupon/Plate)• 장비의 표면 재질과 동일

• 5X5cm, 또는 10X10cm의 일정한 크기

• 스테인레스 재질의 경우는 그 종류와 표면처리 방법이 다르다고하더라도 하나로 취급 할 수 있음

Analytical Method Validation VAnalytical Method Validation Vyy

Recovery II

3X3 Method3X3 Method• 허용 한계 농도의 50~250% 범위의 표준액 3개를 제조하여, 각각3회 이상 실시하여 회수률 구함

Swabbing Method

Analytical Method Validation VIAnalytical Method Validation VIyy

Recovery III

Analytical Method Validation VIIAnalytical Method Validation VIIyy

Recovery level

WHOWHO• >80% : Good

• >50% : reasonable

• <50% : Questionable

FDA80 90% A bl• 80~90% : Acceptable

• 60~70% : Suspect

• 50% or less : Unacceptable• 50% or less : Unacceptable

Analytical Method Validation VIIIAnalytical Method Validation VIIIyy

Recovery IV

Recovery 선정Recovery 선정

A B

50 % 82% 86%50 % 82% 86%

100 % 86% 88%

200 % 89% 91%

• 82%를 회수률로 선정한다

200 % 89% 91%

Recovery Correction Factors(회수률 보정계수)F• FR

Analytical Method Validation XIAnalytical Method Validation XIyy

정량한계(QL)

직선성 결과로부터 계산직선성 결과 부터 계산

F: factor of 3.3 and 10 for DL and QL, respectivelySD: residual standard deviation of the linear regressionSD: residual standard deviation of the linear regressionb: slope of the regression line

검증• QL 농도의 검체를 조제하여 주입시 S/N(Signal to Noise)가10이상이어야 함10이상이어야 함

Analytical Method Validation XAnalytical Method Validation Xyy

안정성(Stability)

스왑 에이징(Swab Aging)제조장비의 세척 후 S b 실시전까지 공기 중에 노출 된 시간에• 제조장비의 세척 후 Swab 실시전까지 공기 중에 노출 된 시간에따라 세척대상물질의 추출의 용이도가 달라지므로 장비 세척 후스왑 실시 시간을 검토(일반적으로는 세척 후 즉시 실시함)검체채취 포인트의 개수 위치 등에 따라 검체채취가 즉시• 검체채취 포인트의 개수, 위치 등에 따라 검체채취가 즉시이루어지기 힘든 경우가 발생

• 대상물질을 Spiking 한 후 일정 시간 경과후 스왑을 실시하여스왑 회수률을 모니터링스왑 회수률을 모니터링

용액의 안정성(Stability of Solutions)용액의 안정성(Stability of Solutions)• Swab 실시후 추출액에서의 세척대상 물질의 안정성을 평가• 추출시간별로 검체를 조제하여 분석하여 추출용액에 있어서의

대상물질의 안정성을 검토대상물질의 안정성을 검토

Analytical Method Validation XIAnalytical Method Validation XIyy

Analytical Method Validation XIIAnalytical Method Validation XIIyy

Microbiological Sampling

일반적 검체채취방법일반적 검체채취방법• 린스법– 멤블레인 필터법(Membrane filtration)

l– pour plate count

• Swab– pour plate countpour plate count

• 직접접촉플레이트법(Contact plate)– RODAC

일반적으로 검체채취방법에 대한 밸리데이션이 필요치 않다

Analytical Method Validation XIIIAnalytical Method Validation XIIIyy

Microbiological Method

Recovery (from surfaces)Recovery (from surfaces)• Swab: 25-50%

• Contact plate: 50%

• Rinse: <25%

• USP<1227>에서 규정하고 있는 회수율과는 다르다

일반적으로 회수률보정계수를 사용하지 않는다


SamplingSampling

Sampling Method ISampling Method Ip gp g

검체채취 방법

직접검체채취방법• 물리적 힘이나, 도구를 이용하여 장비의 표면으로부터 검체를직접채취하는 방법

• Swabbing Method• Swabbing Method

간접검체채취방법간접검체채취방법• 용매 또는 물을 이용하여 장비의 표면으로부터 검체를 채취하는 방법

• Rinsing Method

Sampling Method IISampling Method II

미생물시험용 검체 채취방법

직접접촉플레이트법(Direct Contact Plate)• RODAC(Replicate Organism Detection and Counting)– 평평한 표면의 장비의 경우에 적합

한천(Agar)에 의한 미생물 증식이 발생 할 수 있음– 한천(Agar)에 의한 미생물 증식이 발생 할 수 있음

– 접촉한 부분을 70% EtOH이나 IPA로 닦아 준 후 물로 세척 후자연건조 시킨다

스왑방법(Swabbing)• 불규칙한 표면으로부터 검체를 채취할 때 적합

무균 처리된 스왑 스틱을 가지고 실시• 무균 처리된 스왑 스틱을 가지고 실시

린스법(Rinsing)• 대량의 넓은 면적으로부터 검체를 채취할 때 사용• 대량의 넓은 면적으로부터 검체를 채취할 때 사용

Sampling Points ISampling Points Ip gp g

검체채취지점(Sampling Point)

Worst Point 선정• 제조사에 자문를 받아 검체 채취 지점을 설정

• 해당 장비에 대한 경험이 풍부한 자의 조언

해당 장비를 분해하여 세척하기 가장 어려운 부분을 선정• 해당 장비를 분해하여 세척하기 가장 어려운 부분을 선정

• 분해하기 어려운 경우 장비를 주의 깊게 관찰하여 세척하기 어려운위치를 설정위치를 설정

• 세척대상물질이 농축되기 쉬운 지점(배기지점)

정제 펀치• 접촉 면적이 상대적으로 작기 때문에, 여러 개의 펀치에서 검체를채취하여 하나로 취급할 수 있음채취하여 하나로 취급할 수 있음

Sampling Points IISampling Points IIp gp g


미생물시험용 검체재취지점선정미생물시험용 검체재취지점선정• 미생물시험용 검체 채취 지점과 이화학시험용 검체 채취 지점은 서로달라야 함

미생물 오염이 발생하기 가장 쉬운 지점 미생물 성장이 가장 좋은• 미생물 오염이 발생하기 가장 쉬운 지점, 미생물 성장이 가장 좋은지점(수분이 고여 있을 가능성이 있는 지점) 등을 고려하여 선정

• 일반적으로 밸브, 이송관, 펌프, 가스켓(gaskets), 데드렉(Dead legs) 일반적 밸 , 이송관, 펌 , 가 켓(gaskets), 데 렉(Dead legs)부분이 해당

Sampling Points IIISampling Points IIIp gp g


검체채취다이아그램 (Diagram of Sample Sites)검체채취다이아 램 (Diagram of Sample Sites)• 검체채취 위치를 명확히 하기위해 Diagram 이나 사진을 이용

• Diagram이나 사진을 프로토콜에 첨부 할 수 있음

검체채취지점 수(Sampling Points Number)• 검체채취 위치의 수는 제품과 제조장비의 접촉면적을 고려하여 선정

• 직접채취법의 경우 적어도 주요 장비에 대해 각각 최소 3곳 선정

장비의 크기와 장비의 복잡성등에 따라 달라 질 수 있음• 장비의 크기와 장비의 복잡성등에 따라 달라 질 수 있음

Sampling Points IVSampling Points IVp gp g

Sampling Procedures ISampling Procedures Ip gp g

검체채취절차

검체채취시 환경(Sampling Environment)• GMP 작업 환경내에서 이루어져야 함

• 검체채취시 오염을 최소화하고, 생산 일정 침해를 최소화 하도록 고려

미생물 검체채취를 실시 할 때에는 외부오염에 주의 하여야 하며• 미생물 검체채취를 실시 할 때에는 외부오염에 주의 하여야 하며, 검체채취자는 장갑과 마스크를 반드시 착용

검체채취시점(When to Sample After Cleaning)• 세척 후 건조과정이 끝나면, 그 즉시 검체를 채취

• 육안으로 관찰 하였을 때 깨끗하여야 하며(Visually Clean), 건조가되어 있어야 한다

• 미생물 시험용 검체 채취 후 이화학 시험용 검체를 채취한다• 미생물 시험용 검체 채취 후 이화학 시험용 검체를 채취한다

Sampling Procedures IISampling Procedures IIp gp g검체채취절차

검체채취자 (Sampler)• 장비의 세척과 검체의 채취는 서로 다른 사람이 실시

• 검체를 채취할 때에는 동일한 사람이 검체를 채취하는 것을원칙으로 한다원칙으로 한다

• 검체채취자에 대한 Qualification 및 교육 필요– 검체채취자가 시험자(QC)일 필요 없음

– 분석법 밸리데이션시 회수률 시험실시

– 미생물 시험자 검체의 처리 및 보관방법, 미생물 오염방지 및 미생물의생육률 저하방지 등에 대한 교육이 필요생육률 저하방지 등에 대한 교육이 필요

Sampling Procedures IIISampling Procedures IIIp gp gSwab

일정한 크기의 구멍(Hall)이 있는 실리콘 판을 이용

Sampling Procedures IVSampling Procedures IVp gp g

검체채취절차

검체보관 용기• 검체의 보관은 특별한 경우가 아니면, 유리로 된 용기를 사용

• 미생물시험용 검체는 반드시 멸균용기에 보관

미생물 실험실에 도착 후 그 즉시 실험을 실시 하여야 하며 즉시• 미생물 실험실에 도착 후 그 즉시 실험을 실시 하여야 하며, 즉시실시하지 못하는 경우에는, 검체를 냉장고에 보관

라벨링(Labeling)• 검체보관 용기에는 라벨을 부착– 검체번호, 검체채취지점, 제품명, 장비번호,

프로토콜 번호, 제조번호, 주의사항, 검체채취일, 검체채취자 등

Sampling Procedures VSampling Procedures V

검체채취절차

검체채취기록서(Sampling Record)• 장비정보

• 세척정보

검체채취정보• 검체채취정보

• 검체전달

검체채취실수 (Sampling Error)• 검체채취를 하면서 발생된 모든 실수는 조사 되어야 하고• 검체채취를 하면서 발생된 모든 실수는 조사 되어야 하고,

기록되어야 한다

• 해당 기록은 세척밸리데이션 보고서에 기록되어야 한다


ReportReport

Report IReport Ipp

보고서(Report)

밸리데이션 완료후 보고서가 발행되어야 하며, 세척방법의유효성을 입증하여야 한다

보고서 항목• 표지 및 승인 란(the cover or approval page)

• 목차(table of contents)

• 요약(summary)• 요약(summary)

• 결과 및 토의(presentation and discussion of results)

• 일탈 및 결점 조사 요약(summary of deviations and failure 일탈 및 결점 사 약(summary of deviations and failureinvestigations)

• 결론(conclusions)

첨부자료( tt h t )• 첨부자료(attachments)

Report IIReport IIpp

결과 및 결론(Results and Conclusion)

결과(Results)하• 모든 결과가 보고되어야 하며, 결과는 Raw Data 또는

요약형식이어야 함– 요약상태로 보고서에 기재하는 경우 해당 자료를 참조 할 수 있도록적절한 표시적절한 표시– 결과는 허용기준과 함께 비교

• 검체채취기록서(Sampling Record) p g– 실제 검체채취기록서를 첨부하거나, 검체채취기록서를 참조할 수 있도록하여야 한다

• 시험방법방– 밸리데이션된 시험법 사본을 첨부

결론(Conclusion) 세척방법이 검출대상 물질이 허용한계 이하로 제거하는 데 유효함을• 세척방법이 검출대상 물질이 허용한계 이하로 제거하는 데 유효함을설명하여야 한다.

Report IIIReport IIIpp

일탈및 결점 조사 요약(summary of deviations and failure investigations)

세척밸리데이션 수행시 발생된일탈, 특이사항, 실패조사에대한 언급이 필요함

발생된 일탈들이 수행된 밸리데이션에 대한 영향 및 최종판단에 대한 영향등을 설명하여야 함

Report IVReport IVpp

첨부자료(Attachments)

승인된 세척방법 또는 절차승인된 세척방법 는 절차

　　세척로그북

검출된 잔류량의 계산검출된 잔류량의 계산

실험실 Raw Data

분석법 밸리데이션 자료분석법 밸리데이션 자료


Monitoring & RevalidationMonitoring & Revalidation

MonitoringMonitoringgg

모니터링(Monitoring)

주기적으로 세척 절차를 육안, 화학적 미생물학적으로 평가주기적 세척 절차를 육안, 화학적 미생물학적 평가하는 것

Routine Monitoringg• visual cleanliness

• Non-Specific MethodH– pH

– TOC (<1000ppb ?)

– conductivity testingy g

• Specific Method

Revalidation IRevalidation I

Change Control

변경관리(Change Control)• 세척 밸리데이션에 있어서 변경은 변경관리를 통해 관리되어야 한다

• 기 설정된 파라메터에 변경이 있는 경우 재 밸리데이션이 필요 할 수있음있음– 세척 절차에 주요한 변경이 있는 경우

– 제품의 처방에 주요한 변경이 있는 경우

– 장비에 중요한 변경이 있는 경우

– 세척방법에 변경이 있는 경우

세척제에 변경이 있는 경우– 세척제에 변경이 있는 경우

• 모든 변경은 문서화되고 기록되고 승인되어야 한다

Revalidation IIRevalidation II

재밸리데이션(Revalidation)

재밸리데이션 기간• 장비 또는 제품 등 여러가지 사항을 고려하여, 품질부서와 생산부서가협의하여 기간을 설정한다.

sMVP에 재밸리데이션 기간을 명시

Question ?Question ?

Thank You!Thank You!한미약품 평택공단 세파플랜트

품질관리팀 팀장 주정철품질관리팀 팀장 주정철

[email protected]

Reference IReference I

Reference

FDA news Management Report : Creating a Cleaning Validation Master Plan : Stretegies for an Effective and Compliant Program, 20072007Points to be Considered for Cleaning Validation, Technical Report No 29, PDA.Guide To Inspections Of Validation Of Cleaning Processes FDA JulyGuide To Inspections Of Validation Of Cleaning Processes, FDA, July 1993.Health Sciences Authority – Health Product S Regulation Group. Cleaning Validation December 2008Cleaning Validation. December 2008.WHO Technical Report Series. WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, Appendix 3 of Annex 4Cleaning Validation in Active pharmaceutical Ingredient manufacturing plants, APIC, 1999

Reference IIReference II

Reference

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Cleaning Validation (2010[1].03.17) [호환 모드]

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