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REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELALA UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE GENETICA CLINICA

Dra. Ana BrachoPediatra - GenetistaHERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTEHERENCIA AUTOSMICA DOMINANTEFactores que modifican las proporciones mendelianas Del patrn de herencia autosmico dominante

Penetracin IncompletaExpresividadEdad de aparicin retrasadaMutaciones NuevasMosaicismo germinalPleiotropiaHeterogeneidad gentica Impronta genomicaAnticipacin Penetracin: Capacidad que tiene un gen de expresarse en todo individuo que lo porta. Completa: Ej: Acondroplasia Incompleta: Ej: S. X Fragil

Expresividad: Son los diferentes grados de severidad o manifestacin de una misma enfermedad en individuos diferentes. Ej: Sndrome de Marfan Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrn de herencia autosmico dominanteEdad de Aparicin: Existen enfermedades hereditarias presentes al momento del nacimiento (congnitas). Ej: acondroplasia

Existen otras cuya edad de aparicin es tarda Ej: Corea de HuntingtonFactores que modifican las proporciones mendelianas del patrn de herencia autosmico dominanteFactores que modifican las proporciones mendelianas del patrn de herencia autosmico dominanteMutacin: Cambios transmisibles en el material gentico.En sentido amplio es el origen de un nuevo tipo hereditario.

Mosaicismo germinal:Durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores ocurre una mutacin que afecta una parte o toda la lnea germinal, individuos normales pero con una mutacin germinalFactores que modifican las proporciones mendelianas del patrn de herencia autosmico dominantePleiotropia:La mutacin en un solo gen afecta a mltiples caractersticas fenotpicas. Ej: Neurofibromatosis

Heterogeneidad gentica:Diferentes genes mutantes pueden producir un cuadro clnico similar, pero mostrar diferentes formas de herencia Ej: Sordera profunda congnitaFactores que modifican las proporciones mendelianas del patrn de herencia autosmico dominanteImpronta genomica:El mecanismo por el cual la actividad de los genes homlogos en una persona difieren, dependiendo del sexo del progenitor que lo transmite. Esto ocurre durante etapas muy tempranas del desarrollo embrionario.

Ej: Sndrome de Prader Willi y sndrome de Angelman (15 q11.2-11.3)Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrn de herencia autosmico dominanteAnticipacin:Algunas enfermedades genticas aparecen a edades mas tempranas y son mas severas en las siguientes generaciones dependiendo del progenitor que la transmita

Ej: Distrofia Miotonica Herencia: autosmica dominante Es el mas frecuente enanismo de miembros cortosPenetracin: completaACONDROPLASIA

Mapeado: 4 pl6.3Protena: Receptor 3 del factor de crecimiento del fibroblasto80% mutaciones nuevasIncidencia: 1 x 26.000 a 40.000 nacidos vivosOcurre en todas las razas y en ambos sexos ACONDROPLASIA

Clnica:Acortamiento de segmentos proximales de los miembros (rizomelia)Trax costillas cortasPliegues redundantes en miembros MacrocefaliaInteligencia normalACONDROPLASIA

ACONDROPLASIAFrente amplia y prominenteRaz nasal deprimida Narinas antevertidasAbdomen prominenteLimitacin extensin del codoManos y pies cortosDedos triangulares (mano en tridente)

ACONDROPLASIA Genus varum

Cifosis lumbar en la infancia por hipotona

Luego lordosis lumbar

ACONDROPLASIADiagnostico:Clnica y radiologaRx de crneo: Huesos faciales . Hidrocefalia. Foramen mgnum pequeo.Rx Trax: Costillas cortas. Cuerpos vertebrales planosRx Pelvis: alas iliacas cuadradas, races acetabulares horizontalizadas, escotadura citica mayor ensanchada. Huesos largos: metfisis ensanchadasDiagnostico prenatalEcografa fetal: Relacin dimetro biparietal/longitud del fmurAnlisis del ADN: Identificacin de la mutacin ACONDROPLASIAEvolucin: EnanismoHidrocefaliaInfecciones respiratoriasEstrechez canal espinal: tetraplejiaMuerte sbita por compresin del tallo cerebral (6-24 aos) Cardiacas (2554 aos)

ACONDROPLASIATRATAMIENTO Prevenir complicacionesVigilancia ortopdicaVigilar compromiso respiratorioHormona de crecimientoCesrea en embarazadas acondroplsicas con anestesia generalACONDROPLASIASINDROME DE MARFANSNDROME DE MARFNDEFINICION:

Es una condicin hereditaria que afecta el tejido conectivo y por ende rganos y sistemas, incluyendo el sistema esqueltico, cardiovascular, el sistema nervioso, ojos y la piel, entre otros.INCIDENCIA:

1:5.000 personas padece de este sndrome en los Estados Unidos

Afecta tanto a hombres como a mujeres y nios.

MECANISMO DE TRANSMISION:

Se hereda como un rasgo autosmico dominante. El 30% de los casos son "espordicos". UBICACIN GNICA:

Cromosoma 15q. El gen fibrilina-1 codifica una protena denominada fibrilina. SNDROME DE MARFNSNDROME DE MARFNEsqueleto:

Las personas con el sndrome de Marfan son muy altas, delgadas, y tienen las articulaciones muy laxas o flexibles. Ojos:

Ms del 50% experimentan dislocacin del cristalino. El desprendimiento de la retina es una complicacin seria. Puede observarse adems, miopa, glaucoma y cataratas.RGANOS Y SISTEMAS DEL CUERPO MAS AFECTADOS

SNDROME DE MARFNSistema cardiovascular:

La mayora de las personas con el sndrome de Marfan tienen anormalidades en el corazn y los vasos sanguneos. Las paredes de la aorta pueden debilitarse y estirarse debido a deficiencias en el tejido conectivo, produciendo dilatacin de la aorta. En algunos casos presentan prolapso valvular.

Sistema nervioso:

A medida que las personas con Marfan envejecen, la duramadre se debilita y se estira. Esta dilatacin de la membrana puede causar desde presin de las vrtebras en la parte baja de la columna vertebral as como desgaste de los huesos alrededor de la mdula espinal, hasta molestias leves como dolor abdominal y dolor, adormecimiento o debilitamiento de las piernas.

SNDROME DE MARFNSNDROME DE MARFNPiel:

Pueden desarrollar estras en la piel, las cuales ocurren sin que haya cambios de peso. Adems tienen un mayor riesgo de desarrollar hernia abdominal o inguinal.

Pulmones:

Pueden tener trastornos de la respiracin tales como ronquidos o apnea del sueo.

SNDROME DE MARFNRGANOS Y SISTEMAS DEL CUERPO MAS AFECTADOS

Pectus excavatum

SNDROME DE MARFNDIAGNSTICO:

Criterios diagnsticos: 4 mayores 2 mayores y 2 menores

Se pueden llevar a cabo los siguientes exmenes:

Ecocardiograma

Examende ojos

Prueba para la mutacin de la fibrilina-1 (en algunos individuos)

SNDROME DE MARFN1.- ESQUELETICOS.

Pectus excavatum o carinatum. Reduccin en la relacin segmento superior-segmento inferior o en relacin con la brazada/talla (mayor de 1,05). Signo de la mueca (Walter Murdoch). Escoliosis mayor de 20 grados o espondilolistesis. Rotacin medial del maleolo medio que causa pie plano. Protusion acetabular de cualquier grado por radiografa.CRITERIOS MAYORES2.- OCULARES Ectopia lentis.

3.- CARDIOVASCULARES Dilatacin de la aorta ascendente que involucre los senos de valsalva Diseccin de la aorta descendente.

4.- DURAMADRE Ectopia dural lumbosacra por TAC o RMNSNDROME DE MARFNCRITERIOS MAYORESCRITERIOS MAYORES5.- HISTORIA FAMILIAR

Padre, un hijo, un hermano que cumpla los siguientes criterios: - Mutacin del gen FBN1. - Haplotipo alrededor del gen FBN1, heredado conocido asociado al sndrome de Marfan en la familia (anlisis de ligamiento)

SNDROME DE MARFNCRITERIOS MENORES1.- ESQUELETICOS

Pectus excavatun de moderada intensidad Hipermovilidad articular Paladar alto con apiamiento dentario Apariencia facial (Dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, hendiduras palpebrales dirigidas hacia abajo)

SNDROME DE MARFNCRITERIOS MENORES2.- CARDIOVASCULARES

Prolapso de vlvula mitral MVP con o sin regurgitacin mitralDilatacin de la arteria pulmonar antes de los 40 aos sin causa obviaCalcificacin del anillo mitral antes de los 40 aosDilatacin o diseccin de la aorta torxica o abdominal por debajo de los 50 aosSNDROME DE MARFNCRITERIOS MENORES3.- OCULARES Cornea anormalmente adelgazada Aumento de la longitud axial del globo ocular (ecograma) Iris Hipoplsico del msculo ciliar que causan disminucin en la miosis

4- PULMONARES Neumotorax espontneo Ampolla apical (Rx)

5.- PIEL Estras atrficas sin causa obvia Hernias recurrentesSNDROME DE MARFNTRATAMIENTO:

No existe un tratamiento curativo nico para esta afeccin.

Los medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca (beta bloqueadores) pueden ayudar a prevenir el estrs en esta arteria.

Evitar las actividades atlticas competitivasy los deportes de contacto.

SNDROME DE MARFNTRATAMIENTO:

Cada ao, se debe realizar un ecocardiograma.

Antes de cualquier tratamiento odontolgico: deben recibir antibiticos para prevenir una endocarditis.

El embarazo en personas con el sndrome de Marfan debe ser vigilado muy de cerca debido al incremento del estrs sobre el corazn y la aorta.SNDROME DE MARFNNEUROFIBROMATOSISNeurofibromatosis Tipo I

AD

17q11.2 NF1 NeurofibrominaGen clonado 1991

Incidencia1 : 3.500 n v

Neurofibromatosis Tipo INeurofibromatosis Tipo INeurofibromatosis tipo 1

Enfermedad de Von Recklinghausen

Mutaciones de novo 50%

Trastorno gentico ms comn del sistema nervioso

Neurofibromatosis Tipo ICriterio consenso de Instituto de Salud (NIH) Manchas caf con leche mayores de 5 mm en prepuberes y ms de 15 mm en postpuberes Neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma y 2 o ms del neurofibroma plexiforme Pecas axilares o inguinales Glioma del nervio ptico Ndulos de Lisch (hamartomas del iris) En menores de 6 aos y en numero de 2 o ms Displasia del esfenoides o enrarecimiento de la corteza del hueso con o sin pseudoartrosis Pariente de Primer grado con NF1Neurofibromatosis Tipo I

Neurofibroma plexiforme Neurofibromatosis Tipo IManifestaciones Cutneas:

Pecas axilares o inguinales

Neurofibromas subcutneos, 20% parecidos a la goma.

Neurofibromatosis Tipo IManifestaciones Neurolgicas Gliomas pticos 15% ceguera Astrocitomas Schwanomas vestibulares (neuroma acstico) Ependimomas MeningiomasNeurofibromatosis Tipo IManifestaciones Oculares

Ndulos de Lisch (hamartomas del iris)

Neurofibromatosis Tipo IOtras manifestaciones NeurofibrosarcomaRabdomiosarcomaFeocromacitomaTumor de WilmsLeucemia no linfociticaNeurofibroma visceralGlaucoma congnitoHidrocefaliaTratornos del aprendizajeHipertensin Deficiencia de la hormona del crecimientoPubertad precoz

Neurofibromatosis Tipo IIAD22q122. Gen clonado 1993. SchwanominaMenos comn que NF11 en 35.000 nacidos vivos Schwanomas vestibulares bilaterales (neuromas acsticos) Inicio: 15-30 aos. Neurofibromatosis Tipo IICriterio consenso del Instituto de salud (NIH)Schwanomas vestibulares bilaterales (neuromas acsticos) en TC o RMUn pariente primer grado con NF2 ms un Schwanoma vestibular unilateral antes de los 30 aos Cualquiera 2 de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwanoma u opacidad subcapsular posteriorNeurofibromatosis Tipo IIManifestaciones Cutneas Neurofibromas menos comn que NF1 Neurofibromas Plexiforme son inusuales Pocas manchas caf con leche 8% de NF2 tienen ms de 3 manchas Pecas axilares o inguinales no estn presentes Schwanomas planos o esfricos, cutneos y subcutneos en nervios perifricos. Schwanomas nodulares subcutneos en nervios perifricos de los miembros y del tronco

Neurofibromatosis Tipo IIManifestaciones Neurolgicas Schwanomas vestibulares mas frecuente, pueden ocurrir en cualquiera de los nervios craneales a excepcin del nervio olfatorio. La presin en el complejo vestibulococlear y del nervio facial sordera, desequilibrio y debilidad facial Evitar nadar debajo del agua, desorientacin subacutica Otros: meningiomas intracraneales y espinales, astrocitomas, y ependimomas. Enfermedad de HuntingtonGeorge Huntington (1851-1916)

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad neurodegenerativa hereditaria, caracterizada por movimientos corporales anormales, demencia y problemas psiquitricos.

Mecanismo de transmisin: AD

Afecta ambos sexos por igual.

Edad de aparicin: entre 30 - 50 aos de edad, excepcionalmente en la primera infancia o tan tardamente como a los 70 aos. Base molecular: expansin del trinucletido CAG (36 a 121 copias) en el exon 1 del cromosoma 4 (4p16.3) que codifica para una protena llamada huntingtina Caractersticas: Cambios en la personalidad, depresin, cambios del carcter. Marcha inestable, movimientos involuntarios. Problemas con el juicio. Dificultad al tragar. Apariencia de intoxicacin alcohlica. Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de HuntingtonSintomas:

Cambios de comportamiento

irritabilidad, malhumor inquietud, impaciencia comportamientos antisociales psicosis, paranoia, alucinaciones

Demencia progresiva

prdida de la memoria prdida del juicio cambios en el lenguaje prdida de otras funciones (capacidad para calcular, etc.) cambios de personalidad desorientacin o confusinEnfermedad de HuntingtonOtros Movimientos faciales, muecas Necesidad de girar la cabeza para desplazar la mirada Marcha inestable Desarrollo progresivo de movimientos anormales Deterioro del lenguaje Ansiedad, estrs y tensin Dificultad para deglutir

En los nios:

Movimientos lentos Temblor Rigidez

Enfermedad de HuntingtonDiagnstico TAC de crneo: puede evidenciar atrofia del cerebro, especialmente de estructuras profundas (caudado) u otras anomalas. IRM de crneo Tomografa por emisin de positrones (istopos) del cerebro (PET) Puede haber disponibilidad de estudios con marcadores de ADN (estudios genticos que indican la tendencia a desarrollar este trastorno)

Enfermedad de HuntingtonTratamientoEn la actualidad solo permite aliviar algunas manifestaciones pero no retrasa ni la aparicin ni la progresin de los sntomas. MEDICAMENTOS

Butirofenonas y neurolpticos: antagonistas de los receptores dopaminrgicos del cuerpo estriado (control de la corea)

Tetrabenazina y reserpina: inhibidores del almacenamiento o liberacin de la dopamina.

Enfermedad de HuntingtonTratamientoPara la demencia: No existe tratamiento eficaz, los frmacos antipsicticos y antidepresivos son de utilidad, adems tienen un efecto parcial sobre la corea y la agitacin. Ej. Clorpromazina y haloperidol. Se ha experimentado con la ciruga estereosttica pero es poco til e insatisfactoria. Actualmente se investiga la bsqueda de drogas que puedan prevenir la formacin de inclusiones in vivo por mecanismos diversos.

Enfermedad de HuntingtonCONSEJO GENTICO

La deteccin de los portadores de la enfermedad en fases presintomticas es ahora posible gracias a las tcnicas de biologa molecular.

Se han creado comits en los que participan psicologos, mdicos, juristas y expertos en tica mdica con el fin de asesorar en cada caso sobre la conveniencia de poner en prctica dichas tcnicas.

Se necesita un equipo multidisciplinario Enfermedad de HuntingtonCURSO CLNICO Y PRONSTICO

La Enfermedad de Huntington sigue un curso progresivo, es ms rpido en las formas de inicio juvenil. En fases avanzadas los pacientes pierden la capacidad fsica y mental para el cuidado personal, la marcha se hace imposible, el tragar dificultoso y al final existe una demencia grave.

La muerte se produce por complicaciones derivadas de la debilidad general en 15 aos con lmites entre 10 y 25 aos. Acrocfalosindactilia

Craneosinostosis

Fusin prematura de las suturas que restringe el crecimiento del crneo, con crecimiento asimtrico del mismo. No se conoce la causa de esta fusin prematura.CraneosinostosisCraneosinostosisSndromes que involucran craneosinostosis:

Sndrome de Apert (acrocfalosindactilia) Sndrome de Carpenter (deformidad del crneo en forma de cruce en trbol) Enfermedad de Crouzon (disostosis craneofacial) Sndrome de Saethre-Chotzen Sndrome de Pfeiffer

Se caracteriza por el cierre precoz de las suturas craneales: coronal, sagital, escamosa y lamdoidea, lo que ocasiona un crecimiento asimtrico de la cabeza.

Adicionalmente sindactilia de los dedos 2, 3 y 4 de ambas manos, dando la apariencia de manopla o cuchara, defectos que pueden observarse en los pies.

Acrocfalosindactilia

Sndrome de Apert

Sndrome de ApertMecanismo de transmisin:

Autosmico dominante Mutaciones espordicas

Cromosoma: 10q26

Gen: F6FR2 que codifica una protena llamada Factor de crecimiento fibroblstico

Mutaciones en el gen: P253R = sindactilia S252W = paladar hendido Prevalencia: 1:200.000 hasta 15:1.000.000 aumenta con el incremento en la edad paterna Acrocfalosindactilia

Manifestaciones Clnica

Apariencia tpica craneofacial: cara plana y alargada con ensanchamiento de la regin temporal y aplanamiento occipital

- Craneosinostosis: Acrocefalia Hipertensin intracraneal Retraso mental Edema de papila, ceguera y prdida de la visin por atrofia ptica. - Sindactilia: 2, 3 y 4 de manos y pies

Acrocfalosindactilia- Rasgos faciales inusuales: hipertelorismo hipoplasia del tercio medio facial exoftalmos

- Macroglosia - Maloclusin dental- Paladar ojival fisura palatina

AcrocfalosindactiliaDiagnstico:

Clnico:

Imagen:

Acrocfalosindactilia

TratamientoQuirrgico

Antes de los 6 meses de edad dirigido a: Descomprimir el espacio intracraneal Mejorar la funcin respiratoria Permitir el desarrollo normal de las distintas reas cerebrales

Alrededor de los 6 aos dirigido a: Mejorar el aspecto fsico del nio Sobre todo cara y manos

Feliz tarde