Cholesterinbehandlung – Rolle der

PCSK9-Inhibition

Professor Christian MüllerESC-HFA Study Group on Diagnosis

ESC-HFA Study Group on AHF

ESC-ACCA Biomarker Study Group

ESC- ACCA AHF Study Group

Wer kennt sein LDL-Chol?

Atherosklerose

CV Riskofaktoren:

• Rauchen

• Diabetes mellitus

• LDL-Chol

• RR

• Bewegungsmangel

• Adipositas

Herzinfarkt

Stroke No 1

PAVK

Alter

Geschlecht (m>f)

Lärm

Luftverschmutzung

„Stress“

...

Gesund MI/Tod

1. MI 2. MI/Tod

RF

RF

LDL-Chol. Statin MI, stroke, Tod 200 Studien

2‘000‘000 Patienten/Gesunden20‘000‘000 Personen-Jahre Follow-up

150‘000 CV Ereignisse (Tod, MI, stroke)

Variants in >50 genes≈ with LDL

Eur Heart J 2017;38:2459

LDL-Senkung & PCSK9-Inhibition

• Fälle

• PCSK9-Inhibition & LDL Ziel

• Diskrepanz: Swissmedic vs BAG

• Ausblick

Patient 1: L.B., 68J, Karamba

• 12.2018: NSTEMI, USB, PCI RIVA

• cvRF: Nikotin, RR, Chol

• Medis: Aspirin, Brilique, Concor, Atorvastatin 80mg

• Schmerzen (VAS 3/10) in beiden Oberschenkeln

• CK: 400 U/L (n=50-200)

Wie weiter?

1) V.a. Myositis/ Rhabdomyolyse, Stop Atorvastatin

2) Medis weiter und Kontrolle in 1 Woche

3) Wechsel auf Rosuvastatin

Statinunverträglichkeit

• Ca. 1-10% aller Patienten („Statin-associated

muscle symptoms“, Kausalität?)

• 0.1% Myositis (CK>10-fach↑)

• 0.01% Rhabdomyolyse (CK↑↑ + Myoglobinämie/urie)

Stroes ES, et al. Eur Heart J 2015

Statinunverträglichkeit

Stroes ES, et al. Eur Heart J 2015

Patient 1: L.B., 68J, Karamba

• 12.2018: NSTEMI, USB, PCI RIVA

• cvRF: Nikotin, RR, Chol

• Medis: Aspirin, Brilique, Concor, Atorvastatin 80mg

• Schmerzen (VAS 3/10) in beiden Oberschenkeln

• CK: 400 U/L (n=50-200)

• Atorvastatin 2 Wochen Pause: Schmerzen fast

ganz weg, CK 200 U/L

Wie weiter?

1) Dg: Statinintoleranz, Antrag PCSK9-Inhibitor

2) Re-Challange Atorvastatin 20mg

3) Re-Challange Rosuvastatin 10mg

Re-Challenge funktioniert in 90%

Zhang H, et al. Ann Intern Med 2013

Re-Challenge funktioniert + MACE↓

Zhang H, et al. Ann Intern Med 2017

LDL-Senkung & PCSK9-Inhibition

• Fälle

• PCSK9-Inhibition & LDL Ziel

• Diskrepanz: Swissmedic vs BAG

• Ausblick

PCSK-9 Inhibitoren hemmen den Abbau des LDL-Rezeptors

LDL-Rezeptoren

LDL Abbau

LDL

ARIC study, 15 Jahre FU

Cohen JC, et al. NEJM 2006

No increase in other disorders

Invented by Nature!

Robinson JG, et al. NEJM 2015

Mean 61J,

2/3 CAD

Fourier: stabile KHK

Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722

2.3 mmol/L

0.9 mmol/L

Fourier

Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722

Odyssey Outcomes: 2 Mo nach ACS

Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2018

2.5 mmol/L

1.2 mmol/L

Odyssey Outcomes

Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2018

Total Nonfatal CV Events Better Captures

Disease Burden and Reduction by Alirocumab

Placebo: Total Nonfatal CV

Alirocumab: Total Nonfatal

CV

Placebo: First Nonfatal CV

Alirocumab: First Nonfatal

CV

Mean Cumulative

Functions

Kaplan-Meier

Functions

Szarek M, et al. JACC 2018

Placebo: Total Nonfatal CV

Alirocumab: Total Nonfatal

CV

Placebo: First Nonfatal CV

Alirocumab: First Nonfatal

CV

Mean Cumulative

Functions

Kaplan-Meier

Functions

NNT (95% CI) for 4 years:

• 18 (11, 53) for total

events

• 44 (26, 129) for first

events

Total Nonfatal CV Events Better Captures

Disease Burden and Reduction by Alirocumab

Szarek M, et al. JACC 2018

Higher Baseline LDL-C Associated with

Greater Alirocumab Benefit on Total Events

• 255 fewer total events

with alirocumab among

5,629 patients with LDL-

C ≥100 mg/dL at baseline

• 130 fewer total events

with alirocumab among

13,295 patients with LDL-

C <100 mg/dL at baseline

Szarek M, et al. JACC 2018

Limitatio: Swissmedic ≠ BAG

• Ziel: Mengen/Kostenbeschränkung

• Bedeutsamer Eingriff in die Behandlungsfreiheit

• Diskrepanz zwischen „was ist medizinisch sinnvoll“ & „was

zahlt die Kasse“

• CH: Sehr selten, aber häufig in weniger gut finanzierten

Gesundheitssystemen (NOAKs in Osteuropa)

• Swissmedic: KHK/PAVK not at target (>1.8)

trotz optimaler Therapie

• BAG: 1) Antrag 2) Nur Kardio, Angio, Endo, …

3) KHK/PAVK >3.5 (>2.6) trotz optimaler Therapie (> 3 Monate

mit der maximal verträglichen Dosierung von zwei verschiedenen Statinen)

Limitatio: Swissmedic ≠ BAG

• Hype 2014-2016: Sehr hohe Erwartungen

an klin. Wirksamkeit (NEJM 2015: CV-Mortalität 50%)

Gewinnpotential für Pharma

• PCSK-9 Inhibitoren sind teuer (>7‘000.- CHF/J)

• Fourier: „nur“15-20%Morbidität, nicht Mortalität

• Odyssey Outcomes: „nur“15%Morbidität, aber

auch 15%Mortalität

• Wie viel ist dieser Behandlungseffekt wert?

• Wie kam es dazu?

Patient 2: B.W., 66J, KardioSprechstunde

• 2012: PCI RCA

• 2015: AMI, VF, CPR, PCI RIVA + ACD

• Sehr gute Erholung (Kognition, LVEF)

• cvRF: DM, RR, Chol

• 2016: NSTEMI, PCI ACD, Rd

• LDL 2.9mmol/L (Ziel:<1.8mmol/L)

Diät + Sport + Atorvastatin 80mg

Alirocumab/Evolocumab?

1) Ja

2) Nein

Patient 3: 65y, KHK, KardioSprechstunde

• 2016: PCI RCA

• cvRF: RR, Chol, Obesity

• LDL 2.9mmol/L (goal:<1.8mmol/L)

Diät + Sport + Atorvastatin 80mg + Ezetrol 10mg

Alirocumab/Evolocumab?

1) Ja

2) Nein

Patient 3: W.B., 66y, KHK

• 2015: NSTEMI, KHK 3-GE, AKB

• cvRF: Familiäre Hypercholesterinämie

• LDL 3.44mmol/L (goal:<1.8mmol/L)

Diät + Sport + Atorvastatin 80mg + Ezetrol 10mg

Alirocumab/Evolocumab?

1) Ja

2) Nein

Patient 3: W.B., 66y, KHK

• 2015: NSTEMI, KHK 3-GE, AKB

• cvRF: Familiäre Hypercholesterinämie

• LDL 3.44mmol/L (goal:<1.8mmol/L)

Diät + Sport + Atorvastatin 80mg + Ezetrol 10mg

Alirocumab/Evolocumab?

1) Ja

2) NeinAntrag auf Wiedererwägung

Noch höhere Vor-Werte

LDL-Senkung & PCSK9-Inhibition

• Fälle

• Diskrepanz: Swissmedic vs BAG

• PCSK9-Inhibition & LDL Ziel

• Ausblick

Andere Optionen der PCSK9-InhibitionLang-wirksame inhibierende RNA

(1x s.c. für 6 Mo)

Lang-wirksame inhibierende RNA (1x s.c. für 6 Mo)

Andere Optionen der PCSK9-Inhibition

Lp(a) Senkung

APOA antisense

Prakash TP, Nucleic Acids Res 2014

Wer kennt sein Lp(a) ?

Weekly dose ED50 of 3.9 mg (0.05 mL)

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Viney, Stroes, Tsimikas, Lancet 2016

Zusammenfassung

1. Sekundärprävention: LDL je niedriger, umso besser

2. Sport

3. Atorvastatin 40-80mg oder Rosuvastatin 20-40mg

4. + ggf. Ezetrol 10mg (in Kombi mit Statin)

5. + ggf. PCSK9 Inhibitor

CV-Tod, MI, Schlaganfall 15%

Gesamtmortalität wahrscheinlich 15%

NNT 18 über 4 Jahre

LDL ≥2.6mmol/L (100mg/dL) profitiert mehr

KEINE NEBENWIRKUNGEN

6. LDL-Zielwerte: bald noch tiefer! (<1.3mmol/L)

7. Bald: Lp(a)-Senkung