Chlamydophila pneumoniae y_aterosclerosis
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Chlamidophila pneumoniae y aterosclerosis
Cumple postulados de Koch
Fco. Javier Casas CiriaU.G.C. Análisis Clínicos Hospital de La Linea
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Postulados de Koch
• El patógeno debe estar presente en casi todos los casos de enfermedad
• El patógeno debe ser aislado desde el huésped enfermo y crecer en cultivo
• La enfermedad debe ser reproducida cuando el
cultivo es inoculado en el huésped sano • El organismo debe recuperarse desde el huésped
infectado experimentalmente.
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Primer postulado de Koch
El patógeno debe estar presente en casi todos los casos de enfermedad
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Presencia de Cpne en placa de ateroma
Serología positiva con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad coronaria. Detección de Cpne en placa de ateroma por: - microscopía electrónica - Inmunofluorescencia directa - Inmunoperoxidasa - PCR
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Serología en Infarto agudo de miocardio
Seroprevalencia para IgG más alta en grupo con IAM (35/61) que en donantes de sangre emparejados por la edad, sexo, y tabaco (18/61)
Blasi. Chest. 1997;112:309-312.
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Inmunocitoquímica en ateroma de coronaria
• 66 pacientes y 41 positivos para Cpne (71%)o CMV en 35,5 % (27 muestras) y HSV en 10,5 % (8) o Ningún tejido control fue positivo
Chiu. Circulation. 1997;96(7):2144-2147.
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Detección de Cpn en placa de ateroma por PCR
• Detección en 26 de 51 (51%) de placa de ateroma de aneurisma aórticoo No en ninguna muestra de tejido aórtico normal.o 23/26 patrón de infección crónica o pasada.
Blasi. J. Clin Microbiol. 1996;34:2766-9
• Detección de Cpn viable (detección de RNAm específico) en 10/30 placas de arterias coronarias. Coincide con DNA positivos. o Todos los casos de arteria tiroidea y vena sublingual
negativos. Esposito. Ann Vasc Surg. 1999;30:434-9.
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Detección de Cpn en ateroma de coronaria.
• Por PCR en 19/80 (19%) y por cultivo en 7/80 (9%)o en by-pass venoso obstruido
DNA 8/45 (18%) cultivo 5/45 (11%) Estos últimos casos tenían títulos muy elevados de
IgG a Cpne. Bartels. Circulation. 2000;101:137-141.
• DNA por PCR de Cpn en 12/46 ateromas de coronaria
(26%)o DNA H. pylori en 17/46 (37%) y en ningún control.o 23/46 (50%) al menos un germen.o Ausencia de gérmen en tejido sano
Farsak. J Clin Microbiol. 2000;38(12):4408-4411.
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Detección de Cpne en placa de ateroma
• 60 indígenas de Alaska• Bajo riesgo de enfermedad coronaria• Muestra de suero 8,8 años antes de morir por enfermedad
no coronaria. Media de muerte: 34 años. • Cpne dentro de macrófagos espumosos:
o en placa de ateroma en 15 (25%)o en lesiones grasa tempranas 7 (11%)
o Por PCR 14,23 %o Por ICC 20,33 %
• O.R. IgG >=1/256 8 años antes y Cpne (+) en ateroma
OR=6,1 y para todos los tejidos coronarios OR=9,4 (CI 2.6---33.8).
Davidson. Circulation. 1998.98:628-633.
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Segundo postulado de Koch
El patógeno debe ser aislado desde el huésped enfermo y crecer en cultivo
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Detección de Cpn en placa de ateroma
• Cultivo positivo en 8 % de placas• PCR positiva en 24 % de placas
o infección limitada a lesiones poco evolucionadas.o No relación con serología a Cpn
Maass. 1997.8th European Congress CMID.
• Cultivo positivo en 16 % de placas • PCR positiva en 30 % de placas
Maass. JACC. 1998;31:827-32
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Tercer postulado de Koch
La enfermedad debe ser reproducida cuando el cultivo es inoculado en el huésped sano
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Modelo experimental en animal
• 30 conejos a pienso enriquecido con 0,25 % de colesterol• Tres inoculaciones intranasal de Cpne (20) o salino (10).
o Separadas una semana.• Azitromicina a la mitad de infectados tras última inoculación.
• Engrosamiento de la íntima:
o en conejo infectado: 0,55 mmo conejo no infectado: 0,16 mmo conejo infectado con tratamiento: 0,20 mm
• Tambien difiere con igual patrón:o Porcentaje de circunferencia luminal implicadao Indice del area de la placa de aterosclerosis.
Muhlestein. Circulation. 1998;97:633-636.
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Modelo experimental en animal
• Tres grupos de conejoso pienso libre de colesterol o tres inoculaciones por nasofaringe separados dos
semanas grupo I (23): no tratamiento grupo II (24): azitromicina desde 5º días grupo III (24): azitromicina desde 2ª semana
o a las 10-11 semanas sacrificados. 8 de grupo I AE 1 de grupo II AE 8 de grupo III AE
• Antibióticos sin valor con lesiones ya formadas.
Fong. CDLI. 1999;6(6):891-894
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Cuarto postulado de Koch
El organismo debe recuperarse desde el huésped infectado experimentalmente.
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Modelo experimental en animal
• Ratón transgénico deficiente en apoE (desarrollo espontáneo de aterosclerosis)
• inoculación intranasal de Cpneo Detección por PCR del 100 % de ratones en aortao aislamiento en 50 % de muestras a las dos semanas de
inoculación.o a mayor tiempo tras la inoculación no se aisla a Cpne.
Moazed. JID. 1997;175:883-890. • Aislamiento en placa de ateroma en ratón que requiere
dieta rica en colesterol para aterosclerosis tras inoculación intranasal.
Moazed. JID. 1997;175:883-890.
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Otros patógenos implicados
• Estudio de serología en 572 pacientes para Herpes simple I y II, Cpn, Citomegalovirus, Epstein Barr, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae y Helicobacter pylori.
• La extensión de aterosclerosis se asociaba con IgA contra
Cpne, IgG contra H.pylory, Cytomegalovirus y Herpes simple 2.
• Tras seguimiento durante 3,2 años
o mortalidad del 7% en AE y seropositivo con 0-3 patógenos
o mortalidad 20 % en AE y seropositivo para 6-8 patógenos.
Espinola-Klein, Circulation, 2002;105:15-21.
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También otros gérmenes
• Detection de Treponema denticola in atherosclerotic lesions. (23,1 % de placas de ateroma, ninguno en tejido
normal. Okuda. J Clin Microbiol. 2001:1114-117
• Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques.
Haraszthy. J Periodontol. 2000;71:1554-1560.
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También otros gérmenes (mecanismo)
• LPS bacteriano (en pared de Gram negativos) al infectar células endoteliales activa NF-kB y con ello la expresión de moléculas de adhesión.
Infect Immun. 2001;69(3):1273-1279.
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Llegada a pared arterial
• 41 pacientes con aneurisma de aorta abdominalo 19 positivos por PCR para Cpne en capa leucocitaria.
Blasi. JID. 1999;180(6):2074-2076.• 103 pacientes para coronariografía.
o 59 % PCR a Cpn + en capa leucocitaria • 52 donantes de sangre.
o 46 % PCR a Cpn + en capa leucocitaria Boman. JID. 1998;178:274-277.
• Pacientes + a Cpn por PCR, no se detecta Cpn en suero. Boman. JID. 2000;181:S452-4
• Cpn infecta macrófago y se disemina sistémicamente vía macrófago infectado por ruta hematógena y linfática.
Moazed. JID. 1998;177:1322-1325
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Llegada a pared arterial
• El monocito infectado puede transmitir directamente la infección a la célula endotelial pero también parece aumentar de manera independiente la infectividad de la célula endotelial.
Lin. JID. 2000;181:1096-1100
• La infección de la célula endotelial por Cpn induce actividad procoagulante y promueve adherencia plaquetaria.
Fryer. J Invest Med. 1997;45(4):168-174
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Infección del Monocito
• Cpn infecta in vitro a c. mononucleares de sangre periféricas y pueden mantenerse de manera crónica en estas células con la inducción de citokinas: TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6, IFN-gamma.
Kaukoranta-Tolvanen. Microb-Pathog. 1996;21:215-221.
• Cpn infecta macrofagos cargados de lípidos en el
laboratorio. Las formas modificadas de LDL inhiben el crecimiento de Cpn pero no inhiben la entrada e internalización de Cpn en Macrófago, persistiendo dentro del macrófago e induciendo la secreción de citokinas proinflamatorias.
Blessing. Circulation 2002;105(16):1976-1982
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Infección del Monocito
• Cpn induce un incremento de captación de lípidos en monocito infectado.
Katie. Infect and Immu. 2002;69:7894-7897.
• Cpn infecta el monocito e induce una respuesta proliferativa en linfocitos.
Airenne. Infect and Immu 1999;67:1445-1449.
• Presencia de linfocitos T reactivos frente a Cpn en pared de aneurisma de aorta abdominal y ateroma coronario.
Halme. Eur J Clin Invest. 1999;29:546-552 Mosorin. Arter Thromb Vasc Biol. 2000;20(4):1061-1067.
• La producción de citokinas por la célula infectada por Cpn indica que el organismo puede estimular el sistema inmune
Gaydos. JID. 2000;181(Suppl 3):S473-478.
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Infección del macrófago
• El LPS de la pared de Cpn induce la formación de células espumosas por los macrófagos cuando se cultivan en presencia de LDL
• A diferencia del LPS de Enterobacterias, el LPS de Cpn es
inductor débil de TNF-alfa, permitiendo a Cpn sobrevivir dentro del macrófago y establecer una infección crónica.
Kalayoglu. Infect Immun. 1998;66(11):5067-5072.
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Modificación de perfil lipídico
• La infección por Cpne se asocia con un perfil lipídico factor
de riesgo de aterosclerosis o aumento de Colesterol y descenso de HDL
Laurila. Arterios Thromb Vasc Biol. 1997;17:2910-2913. Murray. Heart. 1999;81:239-244. Pesonen. Eur Heart J. 1993;14(Suppl K):7-11.
![Page 26: Chlamydophila pneumoniae y_aterosclerosis](https://reader036.fdocuments.in/reader036/viewer/2022062614/547b7480b379597b2b8b4d58/html5/thumbnails/26.jpg)
Modificación de la célula infectada
• Cpn inhibe la apoptosis de la célula infectada explicando la predisposición a causar infección crónica.
Fischer. Infect Immun. 2001;69(11):7121-7129. Rajalingam. 2001;69(12):7880-7888.
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Estudios de tratamiento
• 32 pacientes para cirugía coronariao 16 pacientes 150 mg de roxitromicina durante 26 días
previamente a cirugía. • grupo no tratado: PCR (+) a Cpn en carotida de 12/16.• grupo tratado: PCR(+) en 5/16.
Melissano. Eur J Endovasc Surg. 1999;18(4):355-359.
• In vitro: Tratamiento durante 30 días con azitromicina,
claritromicina o levofloxacino reduce pero no elimina totalmente la carga bacteriana de Cpn en célula Hep-2 infectada.
• Todos los antibióticos redujeron los niveles de IL-6 e IL-8. Kutlin. Antimicrob Agent Chem. 2002;46(2):409-412.
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Estudios de tratamiento
• 302 pacientes con enfermeda coronaria y serología positiva a Cpn
• Tto con azitromicina durante 3 meseso a los 6 meses se reduce PCR, IL-1, IL-6 y TNF-alfa, pero
no a los tres meses frente al grupo placebo.o No diferencias en eventos clínicos entre los dos grupo.
Anderson. Circulation. 1999;99:1540-1547.
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Similitud con el trachoma y salpingitis
• Inflamación crónica de conjuntiva y la infección es mantenida por episodios repetidos de reinfección.
• La mayor parte del daño tisular es mediado por el sistema inmune.
• En infecciones muy evolucionadas las tasas de aislamiento de C. trachomatis son muy baja
• En infecciones muy evolucionadas el tratamiento no revierte la enfermedad.
• La inflamación continua en el trachoma no se debe a moléculas superficiales de la clamidia si no a productos lábiles liberados por los microorganismos. (¿HSP60?)
Taylor. J Immunol. 1987;138(9):3023-3027.
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Citokinas en infección por Cpne
• Cpn aislada de ateroma es capaz de infectar en laboratorio a la fibra muscular lisa y a células endoteliales
• Provoca aumento de factor tisular, Inhibidor 1 de activador
de plasminógeno, e interleukina-6, así como activación sostenida de NF-kB y aumento de heterodimeros p50/p60 (consecuencia de NF-kB)
Dechend. Circulation.1999;100:1369-1373
• IL-6 aparece en placas de ateroma implicada en la
inestabilidad de la placa y patogenesis del IAM.• heterodimeros p50/60 son responsables de la
trombogenicidad en la placa de ateroma
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Respuesta serológica a HSP65/60• Expresión de HSP60 en placa de ateroma.
Kleindienst. Am J Pathol. 1993;142(6):1927-1937. • La respuesta frente al HSP de 60 kDa de Cpne provoca
reacción cruzada frente a HSP60 humana. • La HSP60 de Cpn se localiza de manera conjunta con la
HSP 60 humana en macrófagos de la placa de ateroma humana.
Mayr. Circulation.1999;99:1560-1566. Kol. Circulation 1998;98:300-307. Bachmaier.Science. 1999;283:1335-1339.
• Los anticuerpos IgG Cpne-HSP60 se encuentran elevados en pacientes con enfermedad coronaria.
Ciervo. CDLI. 2002;9(1):66-74.