Chemotherapy and Anesthesia - SciELOConteúdo - Nesta revisão apresentam-se os diferentes tipos de...

Quimioterapia e Anestesia *Chemotherapy and Anesthesia

Márcio Augusto Lacerda, TSA1

RESUMO

Lacerda MA - Quimioterapia e Anestesia

Justificativa e Objetivos - A quimioterapia é um dos principaistipos de tratamento oferecido a pacientes com câncer, masainda causam importantes efeitos colaterais, reversíveis ounão. Para os anestesiologistas, conhecer estas drogas,complicações e interações medicamentosas, é de importânciacapital em cirurgias com pacientes em tratamento deneoplasias.

Conteúdo - Nesta revisão apresentam-se os diferentes tiposde quimioterápicos atualmente utilizados, a classificaçãofarmacológica, repercussões orgânicas, interações comoutras substâncias, e a conduta anestésica mais apropriadafrente a elas, objetivando reduzir a morbi-mortalidadeperioperatória nestes pacientes.

Conclusões - O conhecimento, pelo anestesiologista, dasformas de tratamento, das características farmacológicasdestas substâncias, seus efeitos adversos, lesões estruturais epossíveis interações medicamentosas por elas geradas epotencializadas pelas várias técnicas anestésicas hojeempregadas, pode certamente reduzir a morbi-mortalidadeperi-operatória destes pacientes.

UNITERMOS - DROGAS, Interação: quimioterápicos

SUMMARY

Lacerda MA - Chemotherapy and Anesthesia

Background and Objectives - Chemotherapy is one of themain treatment available for cancer patients, but is still causingimportant side effects, reversible or not. Knowing such drugs,complications and interactions is critical for the anesthesiolo-gist during surgeries in patients under cancer treatment.

Contents - This review presents the different types of chemo-therapy agents currently used, their pharmacological classifi-cation, organic repercussions, interactions with other drugsand the most adequate anesthetic technique aiming at decreas-ing perioperative morbidity and mortality.

Conclusions - The anesthesiologist awareness of types oftreatment, pharmacological properties of such substances,their adverse effects, structural lesions and possible drug inter-actions created by them and exacerbated by several current an-esthetic techniques may certainly decrease perioperativemorbidity and mortality.

KEY WORDS - DRUGS, Interation: chemotherapic

INTRODUÇÃO

Aquimioterapia é um dos principais tipos de tratamentooferecido a pacientes com câncer. Sua eficácia é com-

provada a cada dia e novas substâncias, protocolos e asso-ciações são constantemente desenvolvidos 1,2. Apesardesta constante evolução, estas drogas ainda representamum dos mais tóxicos grupos farmacológicos conhecidos. Aelas são implicadas lesões estruturais e modificações da fi-siologia e bioquímica normal do ser humano, algumas irre-versíveis, que até podem se tornar o fator limitante dopróprio tratamento 3-5. Para os anestesiologistas, conheceros quimioterápicos, suas complicações e interações medi-camentosas é de importância capital em cirurgias com pa-cientes em tratamento de neoplasias.

O objetivo deste trabalho é apresentar os diferentes tipos dedrogas atualmente utilizadas, suas repercussões orgânicas,suas interações com outras substâncias e a conduta anesté-sica mais apropriada frente a elas.

HISTÓRIA, OBJETIVOS E FASES DA QUIMIOTERAPIA

O primeiro relato do uso de uma droga no tratamento do cân-cer ocorreu em 1940, de forma absolutamente acidental.Pesquisadores testavam novas substâncias voltadas ao tra-tamento da tuberculose, quando observaram alguns efeitoscitorredutores em pacientes portadores de neoplasias linfá-ticas sólidas. Com os resultados obtidos, foram elaborados,ao longo dos anos, protocolos para desenvolvimento clínico,toxicidade, desempenho e tolerância à esses agentes. O re-sultado desta evolução pode ser exemplificado em critériosde “cura” para algumas neoplasias e, principalmente, no au-mento da sobrevida para a maioria dos pacientes. Isto tudoporém, com um pesado custo: aumento da freqüência de efei-

tos tóxicos, reversíveis ou não, limitação do próprio trata-

mento por estes efeitos, presença de doenças e infecções

associadas e outras complicações3.

A quimioterapia tem como objetivos:

a) Destruição total de todas as células malignas, através daadministração da mais alta dose de QT possível, sim-ples ou combinada, agindo por diferentes mecanismos,sem gerar efeitos tóxicos superpostos. Procura-se as-sim evitar que a sobrevivência de uma única célula ma-

250 Revista Brasileira de AnestesiologiaVol. 51, Nº 3, Maio - Junho, 2001

* Recebido do (Received from) CET/SBA do Hospital de Câncer, Instituto

Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, RJ

1. Co-responsável pelo CET/SBA do Hospital de Câncer, Instituto Nacio-

nal de Câncer - Rio de Janeiro, RJ

Apresentado (Submitted) em 06 de outubro de 2000

Aceito (Accepted) para publicação 14 de dezembro de 2000

Correspondência para (Mail to):

Dr. Márcio Augusto Lacerda

Rua Editor José Olympio, 490/402 - Botafogo

22251-030 Rio de Janeiro, RJ

E-mail: [email protected]

� Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2001

ARTIGO DE REVISÃOREVIEW ARTICLE

Rev Bras Anestesiol2001; 51: 3: 250 - 270

ligna possa gerar outra linhagem progênica capaz dedesenvolver novo tumor;

b) Administração por curtos períodos de tratamento espe-cífico, denominados “ciclos”. Este princípio é baseadona observação de que células sãs recuperam-se maisrapidamente que as malignas após pulsoterapia máximae a imunossupressão é menor 4.

DROGAS UTILIZADAS EM QUIMIOTERAPIA

O quadro I mostra a classificação das principais drogas utili-zadas em quimioterapia 7,8.

Quadro I - Classificação das Principais Drogas Quimioterá-picas

CLASSIFICAÇÃO 6

1. Drogas Citotóxicas

� Alquilantes

Mostardas Nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida, melfalan eclorambucil

Triazenes: dacarbazina

Etilenaminas/Metilenaminas: tiotepa

Sulfonatos de Alquila: busulfan

Nitrosuréias: estreptozocina, carmustina, lomustina, semustina

� Antimetabólicos

Análogos do Ácido Fólico: metotrexato

Análogos da Purina: fluoracil e citarabina

Análogos da Pirimidina: mercaptopurina, azatioprina, tioguanina ecitarabina

� Antibioticos Citotóxicos (Antraciclínicos): actinomicina D, daunorrubi-cina, doxorrubicina (mais conhecida como adriamicina),bleomicina, mitramicina

� Alcalóides da Vinca e Etoposide: vincristina, vimblastina e paclitaxel

� Antagonistas Usados com Drogas Citotóxicas

� Enzimas: asparaginase

� Miscelânea: cisplatina, hidroxiuréia, procarbazina, mitot ano

2. Drogas que alteram a Resposta Imunólogica

� Citotóxicas Imunossupressoras

� Corticoesteróides e Outros Imunossupressores

� Imunoestimulantes

3. Hormônios

� Estrogênios

� Progestênios

� Androgênios e Esteróides Anabólicos

� Antagonistas Hormonais: Tamoxifeno

Alquilantes

Os alquilantes promovem rompimento do anel purínico econseqüente quebra do DNAmolecular, gerando bloqueio damitose. Constituem o maior grupo de drogas citotóxicas em

uso. Amaioria dos efeitos colaterais abaixo relacionados sãocompartilhados por todas as outras substâncias.As mostardas nitrogenadas causam náuseas, vômitos, sín-drome de secreção inapropriada de ADH, herpes zoster,tromboflebite e mielossupressão. A principal limitação aouso clínico é o aparecimento de leucopenia e trombocitope-nia.As etilenaminas e metilmelaminas, desenvolvidas a partirdas mostardas nitrogenadas, possuem menos efeitos cola-terais que estas, embora ainda provoquem mielossupres-são.As triazenes, drogas desenvolvidas para o tratamento domelanoma e Doença de Hodgkin, possuem as menores ta-xas de mielossupressão, porém causam náuseas e vômitosem mais de 90% dos pacientes.Os sulfonatos de alquila causam mielossupressão e trombo-citopenia, e, em menor grau, náuseas, vômitos, diarréia e hi-peruricemia.As nitrosureias têm seu uso clínico limitado pela intensa mie-lossupressão que causam. Podem causar lesão tubular renale conseqüente insuficiência renal em 70% dos pacientes 6.

Antimetabólitos

Os antimetabólicos dividem-se em análogos do ácido fólico,da purina e da pirimidina. São estruturalmente semelhantesa estas substâncias, sendo necessários ao metabolismo ce-lular e sua divisão. Com esta característica, atuam em deter-minadas enzimas, inibindo-as e provocando a síntese decompostos aberrantes e sem atividade, que bloqueiam os ci-clos celulares normais. As principais células-alvos destasdrogas são as da medula óssea e epiteliais do trato gastroin-testinal. Conseqüentemente causam inflamações, ulcera-ções e são potentes imunossupressores.

Alcalóides da “Vinca”

O seu mecanismo de ação é a ruptura dos microtúbulos queparticipam do ciclo da mitose. A rápida ação destas drogasgera hiperuricemia, o que exige tratamento prévio com alo-purinol. São potentes agentes neurotóxicos.

Antibióticos Antraciclínicos

Os antibióticos antraciclínicos são citotóxicos e formamcomplexos estáveis com o DNA, inibindo a sua síntese, a doRNA ou a de ambos.

Enzimas

As enzimas são drogas que atuam como catalisadores de re-ações enzimáticas que privam a célula maligna de seus prin-cipais substratos metabólicos.

Revista Brasileira de Anestesiologia 251Vol. 51, Nº 3, Maio - Junho, 2001

LACERDA

Sintéticos

Este grupo aglutina várias drogas de mecanismos de açãodiferentes, porém todas de origem sintética 13,15.Hormônios

� Corticosteróides: usados no tratamento de leucemia agu-da em crianças, linfomas malignos e na anemia hemolíti-ca e trombocitopenia causada pela própria leucemia elinfoma.

� Progestinas: empregados no tratamento do carcinomaendometrial.

� Estrogênios e Androgênios: utilizados no tratamento docarcinoma avançado da mama.

� Antiestrogênios: usados no tratamento paliativo do carci-noma avançado da mama, em mulheres na menopausa.

REPERCUSSÕES SISTÊMICAS (Quadro II)

Cardiovasculares

As drogas com maior cardiotoxicidade são doxorrubicina,daunorrubicina, ciclofosfamida e cisplatina.Acardiomiopatia, gerada pela doxorrubicina e pela daunorru-bicina, ocorre em cerca de 3% dos pacientes, é dose-depen-dente, afeta todas as faixas etárias e é freqüentemente irre-versível. A incidência não é significativa se as doses totais ad-ministradas forem menores que 200 mg.m2 de superfície cor-poral, mas é freqüente em doses acima de 550 mg.m2. Algunsfatores podem aumentar a incidência, incluindo irradiaçãomediastinal prévia e uso concomitante de ciclofosfamida. Aapresentação histopatológica é a fibrose miocárdica. A car-diomiopatia pode aparecer sob as formas aguda e grave.


QUIMIOTERAPIA E ANESTESIA

Quadro II - Principais Quimioterápicos e Efeitos Colaterais

Imunos-supressão

Trombo-citopenia

Leucopenia Anemia ToxicidadeCardíaca

ToxicidadePulmonar

ToxicidadeRenal

ToxicidadeHepática

ToxicidadeSNC

Esto-matite

InibiçãoColinest.Plasmat.

Mecloretamina + +++ +++ + ++ ++

Ciclofosfamida ++++ + ++ + + + + ++

Melfalan + ++ ++ ++ + + + +

Clorambucil + ++ + + +

Busulfan + +++ +++ +++ ++ ++ + +

Carmustina ++ ++ ++ + + +

Lomustina +++ +++ ++ + +

Semustina + + + +++ +++

Estreptozocina + + + +++ +++

Metotrexate +++ +++ +++ +++ + ++ + +++

5-Fluoracil ++++ +++ +++ +++ + +++

Citarabina +++ +++ +++ + + +

Mercaptopurina +++ ++ ++ ++ ++ +++ +

Azatioprina ++++ +++ ++ +

Tioguanina +++ + ++ ++ ++ +

Vimblastina ++ + +++ + + +

Vincristina ++ + ++ + + ++

Paclitaxel ++ + +++ + + ++

Dactinomicina + +++ +++ +++ +++

Daunorrubicina + ++ +++ ++ +++ ++

Doxorrubicina + +++ ++ +++ + ++

Bleomicina + + + +++ +++ +++

Plicamicina + ++++ ++++ +++ ++ ++ + +++

Mitomicina +++ ++++ ++++ + + +

Asparaginase ++ + + + + +++ + +

Cisplatina + ++ ++ ++ + ++++ ++

Hidroxiureia + ++ +++ ++ + +

Procarbazina + +++ +++ ++ + +

Mitotane

Corticosteróides +++ +++

Efeitos: Mínimo: +, Baixo ++, Moderado +++, Marcante ++++

Aforma aguda ocorre em 10% dos casos, sendo caracteriza-da por alterações relativamente benignas no ECG, como al-terações inespecifica do segmento ST-T e redução da volta-gem do QRS, extrassistolia ventricular, taquicardia supra-ventricular, alterações da condução e desvio do eixo para es-querda. Estas alterações podem ocorrem em todas as fasesdo tratamento, com as mais diversas doses, mas são reverti-das 1 a 2 meses após sua interrupção. O ecocardiograma,com monitorização da fração de ejeção é um bom método deacompanhamento evolutivo desta forma.A forma grave é caracterizada pelo aparecimento insidiosodos sintomas, 6 a 12 meses após a interrupção da quimiote-rapia. Pode aparecer tosse seca, sugerindo “bronquite”, se-guida de insuficiência cardíaca rapidamente progressiva,em geral resistente a inotrópicos. Esta forma ocorre em 2%dos pacientes tratados, podendo levar a óbito em 3 semanas,em 60% dos casos. Não há testes específicos para preverseu aparecimento, porém acredita-se que a redução difusada voltagem do QRS pode indicar sua evolução. As enzimasséricas específicas só aumentam tardiamente, possuindo va-lores limitados. Outras formas de avaliação prévia inclui aecocardiografia e avaliação do tempo sistólico 12-14.A isquemia miocárdica ocorre raramente, em menos de 1%,de 3 horas a uma semana após tratamento com 5-fluoruora-cil. A sua etiologia é provavelmente vasoespasmo coronaria-no. Nos pacientes com lesões ateroscleróticas prévias, a in-cidência pode chegar a mais de 4,5% 15.A ciclofosfamida e a cisplatina podem causar outros efeitoscomo irritabilidade miocárdica, isto é, aumento da incidênciade disritmias na presença de drogas cardioestimulantes.

Respiratórias

As principais formas de lesão pulmonar são:

a) Pneumonite crônica seguida de fibrose pulmonar: aprincipal e mais freqüente;

b) Lesão aguda por hipersensibilidade com presençade tosse, dispnéia e febre por várias semanas após ouso das drogas;

c) Edema pulmonar não-cardiogênico;d) Complicações secundárias: atelectasias, derrame

pleural e infecções.

Os principais agentes implicados são a bleomicina, busul-fan, ciclofosfamida, clorambucil, metotrexate, citarabina,mitomicina e carmustina.A toxicidade pulmonar pela bleomicina ocorre em 25% dospacientes tratados. Estão mais predispostos aqueles que re-ceberam radioterapia torácica prévia, os que já possuemdoenças pulmonares, os idosos e os que foram expostos adoses cumulativas de citotóxicos, acima de 450 mg.m2. O pa-drão histopatológico é pneumonite, seguida de fibrose pul-monar progressiva, que pode ser agravada por tabagismo eradicais superóxicos gerados por altas concentrações deoxigênio no ar inspirado. Os sintomas aparecem entre aquarta e oitava semanas de quimioterapia, e incluem hipoxe-

mia arterial, tosse não-produtiva e taquipnéia . Cerca de 20 a25% dos pacientes desenvolvem a forma branda, e cerca de1% a forma grave. O diagnóstico e a monitorização da evolu-ção clínica são feitos preferencialmente pela capacidade dedifusão do monóxido de carbono.A forma branda gera uma síndrome restritiva caracterizadapor dispnéia ao exercício, tosse e PaO2 baixa ao repouso. Aforma grave caracteriza-se por hipoxemia arterial em repou-so, associada a alterações radiológicas, como pneumoniteintersticial e fibrose, infiltrados peri-hilares e basilares e mo-dificações na barreira alvéolo-capilar, com aumento daD[A-a] O2, e redução na capacidade de difusão 16-19.

Gastrointestinais

As complicações gastrointestinais incluem aumento da inci-dência de náuseas e vômitos, agravadas por alterações trófi-cas das mucosas e neuropatia autonômica, que reduz o tem-po de esvaziamento gástrico, podendo aumentar o risco deregurgitação. Incluem também distúrbios hidroeletrolíticos,causados por diarréia seguida de hiponatremia e hipopotas-semia, alterações nutricionais, gerando caquexia por au-mento do catabolismo, por incapacidade física de degluti-ção, ou obstrução gastrointestinal; há ainda alterações doequilíbrio ácido-básico. Quase todas as drogas podem cau-sar esses efeitos adversos, mas as principais drogas impli-cadas são o metotrexate e 5-fluoruoracil 21.

Hematopoiéticas

A supressão medular é o mais importante efeito tóxico, cau-sados por quase todos os quimioterápicos, exceto a bleomi-cina e a vincristina. Quando intensa, pode limitar a utilizaçãoclínica e o tratamento do paciente. Ocorrem linfocitopenia,graus variáveis de plaquetopenia, eritropenia e anemia he-molítica.

Hepáticas

Podem causar hepatoxicidade e suas implicações, como re-dução do metabolismo e diminuição na detoxificação hepáti-ca, indução e/ou inibição enzimática e icterícia. É acentuadacom o metotrexate, ciclofosfamida, doxorrubicina, mercap-topurina, asparaginase e nitrosurea, especialmente em regi-mes de quimioterapia oral em baixas doses e por tempo pro-longado.

Renais

As drogas mais implicadas são o metotrexate, mercaptopuri-na, cisplatina e mitomicina.A cisplatina produz as mais graves complicações renais, efreqüentemente limitam o próprio ciclo de quimioterapia. Emgeral, o quadro inicia-se entre 3 e 5 dias após a infusão de cis-platina, com redução da taxa de filtração glomerular, seguidade necrose tubular aguda, elevação de escórias nitrogena-das, proteinúria e hiperuricemia. Quando isto ocorre, há rápi-


LACERDA

do desenvolvimento de insuficiência renal e dependência dediálise.Anefropatiapor ácidoúricoocorredevidoà rápidadestruiçãode células malignas que aumenta a concentração plasmáti-ca de derivados da purina e pirimidina, que se depositam noglomérulo renal, causando nefropatia. Reposição hídricaadequada, alcalinização da urina e administração de alopuri-nol antes do uso da quimioterapia reduzem a incidência des-ta complicação 22.

Imunológicas

A depressão medular causada pela maioria dos quimioterá-picos gera aumento de infecções oportunísticas. Além disso,vários dispositivos invasivos, como catéteres de longa dura-ção e uso sistemático e indiscriminado de antibióticos, au-mentam este risco. Algumas drogas possuem carga antigê-nica própria, como a asparaginase, e causam reações anafi-lactóides em 20% dos casos, com ampla liberação de hista-mina 2,5.

Neurológicas

Vários tipos de complicações neurológicas são atribuídosaos quimioterápicos.As neuropatias autonômicas e periféricas podem ocasionarhipovolemia, taquicardia, hipotensão postural e alterações damotilidade intestinal, com redução do esvaziamento gástrico,predispondo a regurgitação. As principais drogas implicadassão a vinblastina, vincristina, procarbazina e cisplatina.Algumas drogas apresentam efeito depressor do sistemanervoso central, como a vincristina, vimblastina e o metrotre-xato. Outras apresentam efeito excitatório, como a procarba-zida e a cloretamina, com redução do limiar de convulsões edepleção de catecolaminas, efeito semelhante aos inibido-res da monoamino-oxidase.O metrotrexato, quando usado por via subaracnóidea, causagrande irritação meníngea em mais de 61% dos pacientes,gerando sintomas como cefaléia, rigidez de nuca, letargia eparestesias.Algumas reações extrapiramidais podem aparecer após ouso de asparaginase 4.

Metabólicas

As complicações mais importantes são a secreção inapro-priada de ADH pela ciclofosfamida e vincristina e a hipercal-cemia, associada a lesões ósseas, estrogênios e androgê-nios. A irrigação vesical do tratamento da cistite hemorrági-ca pós-quimioterapia, quando em paciente com secreçãoinapropriada de ADH, pode causar hiponatremia relativapor intoxicação hídrica. Deve-se evitar reposição de sódionestes casos, já que pode causar edema cerebral.A síndrome da lise tumoral ocorre após a quimioterapia emtumores com alta taxa de crescimento, como linfoma de Bur-kitt, leucemia linfocítica aguda e linfoma não-Hodgkin, sendorara em tumores sólidos. Causa hiperuricemia, hiperpotas-

semia, hiperfosfatemia, com conseqüente hipocalcemia, epode desencadear insuficiência renal aguda 4.O quadro II mostra as principais repercussões sistêmicas douso de quimioterápicos.

AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

É condição básica nos pacientes oncológicos o conheci-mento da história clínica e de todas as fases do tratamento,incluindo prognóstico, drogas utilizadas, efeitos tóxicos ge-rados por quimioterápicos, dose total, tempo de uso, indica-ção, exames laboratoriais, provas funcionais e morbi-mor-talidade. Além da anamnese, exame físico e exames comple-mentares, alguns cuidados especiais devem ser tomados.Não se deve impor limites para realização e/ou suspensão dacirurgia; cada paciente deve ser avaliado individualmente,levando-se em conta o estado físico, doenças associadas,condições hospitalares, como centro cirúrgico, monitoriza-ção, pós-operatório, necessidade de tratamento do pacien-te, isto é, estadiamento, evolução da doença, plano terapêu-tico e tempo de espera para nova cirurgia, caso haja suspen-são, bem como as condições de sobrevida após o procedi-mento.A avaliação laboratorial pré-operatória deve ser orientadapelo exame clínico, características da cirurgia proposta eevolução clínica recente. Deve-se dar preferência a exameslaboratoriais cujos resultados possam alterar ou até con-tra-indicar o plano perioperatório. Em vários centros de trata-mento de câncer, a rotina de exames sempre inclui hemogra-ma completo e coagulograma, já que a complicação mais co-mum dos quimioterápicos é a depressão medular. Outrosexames poderão ser solicitados de acordo com o caso.Deve-se sempre planejar a técnica anestésica visando a lon-gos e complexos procedimentos, freqüentemente imprevisí-veis, com grande perda volêmica e tecidual. As cirurgias se-guem seu curso de acordo com a possibilidade de ressecçãodo tumor cujas margens cirúrgicas são determinadas peloexame anatomopatológico.Freqüentemente, o paciente que foi submetido recentemen-te à quimioterapia é aquele refratário ao tratamento curativoinicial, provavelmente já recebeu vários ciclos de protocolosque variam muito de acordo com a instituição ou grupo de on-cologistas. Apesquisa cuidadosa do prontuário, com identifi-cação das drogas utilizadas, doses, tempo de uso, associa-ções, relatos de complicações e/ou limitação do seu uso émandatória nessas situações.Deve-se sempre realizar extensa avaliação da orofaringe evias aéreas superiores, pesquisando lesões dentárias e alte-rações de mucosa causadas por drogas quimioterápicas.Durante a manipulação local, como na intubação traqueal,podem ocorrer perdadedentes, hemorragias eulcerações.Deve ser realizado exame neurológico sistemático, com do-cumentação do paciente antes de qualquer cirurgia ou pro-cedimento, seja por anestesia geral ou regional, a fim de de-tectar possíveis seqüelas da quimioterapia. Repeti-lo e do-cumentá-lo após regressão do bloqueio, visando evitar im-putar à anestesia a causa das possíveis lesões.



Devido à mielossupressão, freqüentemente encontram-sepacientes com intensa plaquetopenia. Nestes casos, a utili-zação de dispositivos invasivos deve ser avaliada quanto aorisco e benefício ao paciente.Todo paciente com neoplasia e/ou uso de quimioterapia éconsiderado de alto risco para o desenvolvimento de trombo-se venosa profunda. Cerca de 20% destes pacientes podemdesenvolvê-la, mesmo com todas as medidas profiláticas re-comendadas. Conseqüentemente, o uso de anticoagulan-tes, como heparinas e warfarin, é freqüente. Deve-se avaliaro uso de procedimentos invasivos e/ou bloqueios regionaisnestes casos e, quando imprescindível, realizar acompa-nhamento clínico e laboratorial até a retirada destes disposi-tivos 25.Pacientes que receberam drogas cardiotóxicas devem serexaminados especificamente para pesquisar sinais de insu-ficiência cardíaca congestiva, derrame pericárdico e altera-ções do dromotropismo. Recomenda-se nestes casos queaqueles que receberam mais de 550 mg.m2 de daunorrubici-na/doxorrubicina tenham a função ventricular avaliada porecocardiografia, em repouso e principalmente no estresse,que simula a agressão cirúrgica. Deve-se ter cuidado comcrianças, pacientes sintomáticos e aqueles que tiveram alte-rações da fração de ejeção ou redução progressiva da fun-ção ventricular ao longo do tratamento. Em caso de dúvida,indica-seacintilografiacardíacade repousoedeestresse.Pacientes em uso recente de bleomicina devem ser submeti-dos à avaliação funcional respiratória, principalmente quan-to à presença de doença pulmonar restritiva incipiente. Emcaso de dúvidas, utiliza-se a capacidade de difusão do monó-xido de carbono, mais sensível, especialmente se a cirurgiaprogramada possa causar algum tipo de restrição ventilató-ria no pós-operatório.Pacientes, principalmente crianças, com história recente desíndrome de lise tumoral, devem ter os distúrbios metabóli-cos corrigidos antes do procedimento cirúrgico 3.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Em geral, os principais cuidados com os pacientes oncológi-cos se devem a lesões orgânicas causadas pelos quimiote-

rápicos, porém existem algumas interações medicamento-sas importantes (Quadro III).O óxido nitroso nestes pacientes ainda é motivo de discus-são. Alguns autores recomendam-no somente em casos demínimas reduções da contagem celular e plaquetária, e as-sociam seu uso a reposição pós-operatória de vitamina B12 eácido fólico. O óxido nitroso ioniza o cobalto monovalente davitamina B12 a um estado divalente inativo, sendo o provávelmotivo da depressão da medula óssea associada a exposi-ções múltiplas e seguidas com óxido nitroso. Sabe-se que aexposição única e prolongada, por mais de 2 a 4 horas, podeafetar a enzima metionina-sintetase, da síntese protéica doDNA e RNA (ela participa da síntese de tiamidina a partir dadeoxiuridina, ou seja, também é dependente da vitaminaB12). Este bloqueio na síntese protéica não afeta significati-vamente as células brancas em pacientes normais, porémcausa depressão medular desta linhagem se o paciente esti-ver em uso de drogas mielossupressoras, antibióticos, na vi-gência de infecções, ou desnutrição. Recomenda-se que ouso de óxido nitroso deva ser evitado em procedimentos commais de 3 horas, especialmente quando se observa granulo-citopenia na avaliação pré-operatória de pacientes que utili-zaram quimioterápicos. Existe ainda sinergismo entre o óxi-do nitroso e o metotrexate, que oxida a vitamina B12 e, conse-qüentemente, inibe irreversivelmente a enzima 5-metilte-tra-hidrofolato-homocisteina-metil-transferase, ativa nometabolismo do metotrexato, aumentando, portanto, seusefeitos tóxicos e terapêuticos; especialmente em relação aimunossupressãoeas ulcerações do tratogastrointestinal.

Efeitos Cardiovasculares

Hipotensão no per-operatório pode ser observada em pacien-tes com neuropatia autonômica causada por tratamento comvincristina e vimblastina, especialmente se associado aagentes inalatórios ou vasodilatadores, podendo ser preve-nida com aumento da hidratação e uso de vasopressores.A procarbazida apresenta efeito semelhante aos inibidoresda monoamino oxidase (IMAO) tipo “A”. A administração dedrogas simpaticomiméticas, antidepressivos tricíclicos e in-gestão de alimentos contendo tiramina podem gerar reaçõeshipertensivas. Não há descrição se esta droga provoca de-


LACERDA

Quadro III - Principais Interações entre Quimioterápicos e Drogas Utilizadas em Anestesia

Agente Quimioterápico Agente Anestésico Efeito

Ciclofosfamida Succinilcolina Aumento do efeito da succinilcolina

Azatioprina BNM Adespolarizante “resistência”

Procarbazina Depressores do SNCInibidores da MAO Aumento dos efeitos de simpaticomiméticos

Corynebacterium Parvum Barbitúricos Inibição do metabolismo hepático

Bleomicina Oxigênio Fibrose pulmonar ( FiO2 > 0,28 )

Tiotepa Succinilcolina Aumento do efeito da succinilcolina

Metotrexate Óxido Nitroso � Efeito citotóxico + � toxicidade do metotrexate

pleção crônica de catecolaminas, como ocorre com osIMAO.

Efeitos Neurológicos

O metotrexate, o mitotano e a procarbazida podem levar aodespertar prolongado, por prolongar o efeito sedativo de dro-gas como barbitúricos, opióides e especialmente o droperi-dol, usado com freqüência na profilaxia de náuseas e vômi-tos.Nos pacientes em uso de vincristina e vimblastina, metrotre-xato o uso de drogas que deprimem as funções do SNC deveser evitado, devido às interações sinérgicas.

Efeitos na Junção Neuromuscular

A metocloretamina e a ciclofosfamida reduzem a concentra-ção da pseudocolinesterase plasmática, que pode durar vá-rias semanas após infusão, prolongando o efeito da succinil-colina.A azatioprina e a procarbazina provocam antagonismo com-petitivo nos receptores pós-juncionais, com redução do efei-to dos bloqueadores neuromusculares adespolarizantes.Há indicação de monitorização neuromuscular perioperató-ria.A hipercalcemia gerada pelos estrogênios e androgêniosexige monitorização constante do cálcio sérico, adequadahidratação e controle do débito renal. Deve-se também moni-torizar o bloqueio neuromuscular 3-6.

Outros Efeitos

Na presença de azatioprina, o metabolismo de anestésicoslocais tipo éster pode estar reduzido.A vincristina e a vimblastina podem causar saída exageradado potássio intracelular. O uso de succinilcolina pode causarhiperpotassemia sintomática nestes casos, especialmentedisritmias.

CUIDADOS GERAIS

Em geral, estes pacientes são desnutridos, hipovolêmicos etêm freqüentemente doenças crônicas associadas; são psi-cologicamente abalados, já que experimentaram vários pro-cedimentos desconfortáveis e até dolorosos. Sua cirurgia éprolongada e mutilante, com grande perda volêmica e tecidu-al, e pode não ser curativa. Nestas condições, devemos sem-pre ter cuidados especiais no perioperatório, porém sem dei-xar de valorizar o melhor preparo pré-operatório possível.A assepsia é essencial, já que a imunossupressão torna es-tes pacientes susceptíveis a infecções oportunísticas. É fun-damental que o anestesiologista esteja atualizado quanto àsrecomendações da Comissão de Infecção Hospitalar da suainstituição, especialmente em relação aos procedimentos in-vasivos, cuidados com o material de anestesia e sistema deventilação, bem como a profilaxia com antibióticos.

Algumas drogas citotóxicas causam grandes lesões vascu-lares durante a quimioterapia, como esclerose por infusão enecrose pelo extravasamento, o que pode dificultar o acessovenoso durante a anestesia. Caso haja comprometimento dacirculação arterial, venosa ou linfática em algum membro,este não deve ser utilizado (como em pacientes mastectomi-zados com esvaziamento ganglionar). Caso haja a presençade dispositivos invasivos de demora como catéteres veno-sos profundos do tipo Hickman e Broviac, o anestesiologistadeve estar familiarizado com as condutas para manipulá-losou solicitar a presença do profissional habilitado a fazê-lonão devendo utilizá-los sem estes requisitos. Atualmente,muitas instituições especializadas possuem uma ComissãoHospitalar de Catéteres, responsável pela manutenção emanipulação destes dispositivos 24.Deve-se ter atenção especial ao posicionamento do pacien-te e proteção de pontos de pressão. Encontram-se freqüen-temente desmineralização e metástases ósseas, que au-mentam o risco de fraturas patológicas; além disso, certasposições cirúrgicas podem agravar as diversas neuropatiasperiféricas causadas pelos quimioterápicos.Pacientes com grave depressão medular são geralmente po-litransfundidos; deve-se atentar para o risco de contamina-ção, aloimunização e, principalmente, reações imunoalérgi-cas, como febre e choque, durante a reposição per-operató-ria destes derivados, especialmente as plaquetas .

Monitorização

Além da monitorização básica recomendada (Resolução1363 do CFM), estes pacientes, devido à grande incidênciade distúrbios hidroeletrolíticos, acido-básico, doenças pul-monares, cardiovasculares e interações medicamentosas,devem ser acompanhados com capnografia, capnometria eestimulação de nervo periférico. Todos devem ser aquecidosadequadamente, preferencialmente com manta térmica eaquecedores de fluidos; e sua temperatura controlada portermômetro esofágico.O controle da diurese horária, como fator de avaliação daperfusão tecidual, está indicada em cirurgias prolongadas(mais de 2 horas), ou em pacientes com indicação específi-ca, como os hipovolêmicos e aqueles a serem submetidos agrandes ressecções. Deve-se evitar a cateterização vesicalsempre que possível, quando não houver indicação, devidoao maior risco de infecção.Acateterização arterial periférica é freqüentemente utilizadanas grandes ressecções. Em pacientes que utilizaram dro-gas cardiotóxicas (doxarrubicina e daunorrubicina), a moni-torização do débito cardíaco por ecocardiografia transesofá-gica é mais indicada por sua menor invasibilidade. O cateterde artéria pulmonar está indicado apenas nos pacientes emque se apresentam sintomáticos no pré-operatório. Nos de-mais, incluindo aqueles assintomáticos que receberam do-ses maiores que 550 m2, deve-se antes avaliar a função car-diovascular global ao repouso e, especialmente, ao exercí-cio, e o risco de descompensação frente ao trauma cirúrgi-co proposto. Acateterização venosa profunda para monitori-



zação contínua da PVC está novamente sendo utilizada,principalmente quando há previsão de variações de volemiaperioperatória, em pacientes sem doenças cardiovascula-res sintomáticas ou insipientes.Não há até o momento consenso sobre o uso de novos méto-dos, como o índice bispectral (BIS), nestes pacientes.

ANESTESIA GERAL

Deve-se sempre escolher a técnica anestésica mais simplese que cause menores alterações perioperatórias. A aneste-sia balanceada é a melhor escolha na maioria dos casos, emassociação quando indicado, com o bloqueio peridural contí-nuo, com anestésico local e opióides.A injeção subaracnóidea de metrotrexato pode causar alte-rações neurológicas transitórias. Estes pacientes, em geralcrianças, que são anestesiados para o próprio tratamento,devem ser observados cuidadosamente após a anestesia,devido ao risco de obstrução das vias aéreas, despertar pro-longado, sedação, meningismo, parestesias e alterações doequilíbrio.Nos pacientes com nefropatia causada por cisplatina,deve-se atentar para a hidratação e uso de diuréticos comofurosemida e manitol que diluem o conteúdo tubular e evitamo agravamento da lesão. A hipomagnesemia deve ser com-pensada, jáquepodepredispor adisritmias eprolongamentodo bloqueio neuromuscular.Existe risco latente de regurgitação nos pacientes com retar-do no esvaziamento gástrico por neuropatia autonômica, ca-usada pela maioria dos alquilantes.Aciclofosfamida produz acentuada e prolongada redução dapseudocolinesterase plasmática, que pode prolongar o tem-po de ação da succinilcolina.Ametocloretamina utilizada para a irrigação vesical do trata-mento da cistite hemorrágica pós-quimioterapia, quando empaciente com secreção inapropriada de ADH, pode causarhiponatremia relativa por intoxicação hídrica. Deve-se evitarreposição de sódio, que pode causar edema cerebral.Em caso de alterações hepáticas prévias, o uso de halogena-do (principalmente halotano) deve ser evitado, para não difi-cultar o dignóstico de hepatoxicidade.Devido ao risco de agravamento da fibrose pulmonar causa-da por bleomicina, estes pacientes devem receber ar inspira-do com concentração de oxigênio menor que 28%, e seremmonitorizados com oximetria de pulso.Quando há alterações estruturais e funcionais, como históriaprévia de nefropatia por uratos, deve-se evitar drogas de ex-creção predominantemente renal, redução acentuada do flu-xo sangüíneo renal por hipotensão ou hipovolemia, e agenteshalogenados com significante produção de fluoretos.

ANESTESIA REGIONAL

Existem alguns problemas relacionados à escolha dos blo-queios regionais nos pacientes em usodequimioterápicos 3.

A hipotensão arterial por neuropatia autonômica ou hipovo-lemia pode ser grave nestes pacientes. Autilização de oxigê-nio de preferência sob máscara facial com balão reservató-rio, com fluxo maior que 15 L.min-1 e emprego de vasopresso-res está sempre indicada.Risco de lesões neurológicas inclusive com agravamento da-quelas já pré-existentes existe em todos os pacientes em usode quimioterápicos. Deve-se realizar avaliação neurológicapré-anestésica, visando documentar alterações pré-existen-tes, evitando imputações de culpa ao anestesiologista, emcasodeusode técnicas regionais.Emcasode lesõesneuroló-gicas pré-existentes deve-se evitar técnicas regionais.Quanto ao uso concomitante de anticoagulantes (profilaxiade trombose venosa profunda), alterações da hemostasia(plaquetopenia) e infecções, deve-se restringir os bloqueiose uso de catéteres às indicações precisas da técnica, ouquando a analgesia pós-operatória for fator importante na re-cuperação do paciente, como nas toracotomias .Deve-se ter cuidado com o prolongamento do tempo de açãodos anestésicos locais do tipo éster em pacientes que foramtratados com azatioprina 10,11.

ANALGESIA PÓS-OPERATÓRIA

Aanalgesia pós-operatória é sempre desejável, já que essespaciente são psicologicamente pouco resistentes, e organi-camente susceptíveis a dor.As grandes ressecções, especialmente as cirurgias abdomi-nais superiores, lombotomias e toracotomias, podem terevolução pós-operatória comprometida se não for progra-mada analgesia eficaz. Cuidado especial deve-se ter nos pa-cientes que fizeram uso recentemente de bleomicina e ou-tras drogas pneumotóxicas. Asua utilização adequada podereduzir acentuadamente o risco de insuficiência respiratórianesta fase do tratamento.Deve-se sempre ter cuidado com o cateter peridural em pa-cientes em uso de anticoagulantes, especialmente porque aprópria quimioterapia pode alterar a hemostasia, por gerarplaquetopenia O uso destas drogas em si não é contra-indica-ção de instalação destes dispositivos, já que a própria analge-sia contribui para a profilaxia da trombose venosa profunda,por facilitar a deambulação precoce. Recomenda-se:

� Punção atramáutica, anterior ao início da anticoagula-ção;

� Métodos para evitar trauma físico como trações do cate-ter;

� Retirada somente após o término da anticoagulação e nor-malização do PTTa, e no caso das heparinas de baixopeso molecular, que não alteram este exame, sugere-sea retirada do cateter 24 horas após sua suspensão;

� Avaliação constante com rastreamento de sinais e sinto-mas de compressão medular 25,26.

LACERDA


PÓS-OPERATÓRIO IMEDIATO

Todas as cirurgias em paciente com câncer merecem um pla-nejamento pós-operatório mais complexo, especialmentequanto ao recursos disponíveis, e às formas de monitoriza-ção e vigilância.A utilização de algumas drogas merecem considerações es-peciais. Após uso recente de mitomicina e bleomicina, comsinais clínicos de lesão pulmonar, deve-se avaliar sempre apossibilidade de assistência ventilatória no períodopós-operatório imediato (dependendo do porte e da localiza-ção cirúrgica, radioterapia torácica concomitante e funçãorespiratória prévia do paciente).Deve-se tomar cuidado com reações fibrinolíticas nopós-operatório de cirurgias de grande porte, como as prosta-tectomias radicais, em que há grande liberação de uroquina-se no campo operatório. Pacientes plaquetopênicos por qui-mioterápicos são os mais susceptíveis 27.

CORRELAÇÃO CIRÚRGICA

Sãodescritosalgunscasos, porespecialidadecirúrgica, ondeo anestesiologista deve ficar atento a possíveis complicaçõescausadas por uso de quimioterápicos. Observa-se que na ma-ior parte dos casos, as interações ocorrem em cirurgias de pa-cientes com doença refratária a mais de uma forma de trata-mento e nos tumores metastáticos (Quadro IV).

Pediatria

Raramente pacientes com tumores primários típicos da infân-cia chegam à cirurgia curativa com história prévia de uso dequimioterapia; mais comumente encontram-se aqueles comdoençadisseminada, candidatos à ressecçãodemetástases,ou pacientes em tratamento de neoplasias não-cirúrgicas(como leucemias e linfomas), em que a presença do anestesi-ologista é solicitada para exames radiológicos, tratamento ra-dioterápicos ou colocação de dispositivos invasivos (comocatéteres venosos profundos dedemora). Namaior partedes-tes casos, o paciente está ou esteve em uso recente destasdrogas; ou apresenta algumas complicações ainda manifes-tas (principalmente leucopenias e plaquetopenias).

Neurocirurgia

Pacientes com metástases cerebrais com “efeito de massa”(compressão pelo tumor de estruturas adjacentes), progra-mados para ressecção destas lesões, freqüentemente jápassaram por algum ciclodequimioterapiaou radioterapia.

Cirurgia de Cabeça e Pescoço

Apesar de não ser utilizada como protocolo primário, algunspacientes com tumores metastáticos podem ser tratadoscom quimioterapia e retornarem a cirurgia (cisplatina, bleo-micina e 5-fluouroracil, nos carcinomas epidermóides deglândulas salivares e laringe, por exemplo).

Urologia

Em tumores testiculares, os pacientes com massa refratáriaà quimioterapia de primeira linha com cisplatina, bleomicinae etoposídeo são freqüentemente programados para cirur-gias paliativas para ressecção da mesma. Deve-se tomar cu-idado com o uso de oxigênio com FiO2 maior que 0,28, já quea maior incidência de fibrose pulmonar associada à bleomici-na e à hiperóxia ocorre nestes casos.

Cirurgia Torácica

Presença freqüente de pacientes com tratamento prévio porquimioterápicos nas ressecções de metástases torácicas,geralmente em crianças. Nestes casos, pode-se esperar in-suficiência respiratória pós-operatória, já que há sinergismode lesão pulmonar causada pela radioterapia, quimioterapiae pela própria metástase.

Cirurgia Abdomino-Pélvica

A hipertermoquimioterapia é uma técnica que consiste nacateterização da árvore vascular, pela artéria nutridora eveia coletora, de um determinado segmento orgânico, doqual faz parte o tumor-alvo, seguida de perfusão por um de-terminado período, com uma solução de quimioterápicosaquecida a 40-42 �C. É utilizada em alguns casos refratáriosde tumores de estômago e cólon, com cisplatina, mitomici-na, 5-fluorouracil e folatos. Pode desencadear grave acido-se metabólica, hipertermia (primária, pela técnica, ou se-cundária, pela lise tumoral ou hemólise), grave hipotensãocom diminuição acentuada do hematócrito (por hemólise etranslocação do fluido intravascular), e hipercapnia (comdesenvolvimento de disritmias). Deve-se sempre manterna sala de cirurgia, sangue, plasma, plaquetas e colóides,dispositivos para resfriamento do paciente, como gelo,compressas e soluções geladas, e material de reanimaçãocardiopulmonar.

Tecidos Ósseos e Conjuntivos

Os sarcomas são neoplasias de tecido conjuntivo sensíveisà doxorrubicina e daunorrubicina. Freqüentemente estes pa-cientes chegam à cirurgia após intensa quimioterapia parareduçãodovolume tumoral, portantocom grande riscodede-senvolvimento de complicações cardiovasculares relacio-nadas a estas drogas.

Mastologia

Nas mastectomias geralmente procede-se à ressecção ci-rúrgica do tumor seguida de quimioterapia e radioterapia; po-rém, em alguns casos, indica-se quimioterapia citorredutoraprévia e cirurgia imediatamente após, com CMF (ciclofosfa-



mida, metotrexate e 5-fluouroracil) e doxorrubicina. Outrospacientes podem ser operados após intensa radioterapia to-rácica, que podem agravar as complicações da quimiotera-pia.

Ginecologia

Pode encontrar-se pacientes que fizeram uso de doxorrubi-cina e cisplatina, especialmente em tumores endometriaisavançados, quando se indica histerectomia paliativa.


LACERDA

Quadro IV - Comparação entre Neoplasias que mais Freqüentemente têm Indicações Cirúrgicas, Principais Efeitos Colate-rais e os Principais Problemas para o Anestesiologista

Droga Indicações cirúrgicas Possíveis problemas

Ciclofosfamida,Ifosfamida

Mama, ovário, pulmão, tumor de Willms,testículo, sarcomas de partes moles

Aumenta “irritabilidade” miocárdicaDiminui níveis plasmáticos de pseudocolinesteraseHiponatremia clínica e edema cerebralNefrotoxicidade: Reduz a excreção de drogasDepressão medular (cuidado com o N2O)

Hexamethilmelamina Ovário MielodepressãoNáuseas e vômitos

Tiotepa Bexiga, mama, ovárioMielodepressãoNáuseas e vômitos

Carmostina,lomustina

Tumores do SNCMielodepressãoNáuseas e vômitos

Metotrexate Mama, cabeça e pescoço, pulmão

Sinergismo no efeito sedativoNecessário exame neurológico (uso subaracnóideo)Nefrotoxicidade: Reduz a excreção de drogasDepressão medular (cuidado com o N2O)

Fluoracil Cólon, estômago, pâncreas, cabeça e pescoço Depressão medular (cuidado com o N2O)

Vimblastina,Vincristina

Testículo, mama, neuroblastomaDepressão medular (cuidado com o N2O)Necessário exame neurológicoSinergismo no efeito sedativoNeuropatia autonômica: Pode causar hipotensãoUso de succinilcolina pode aumentar o nível de potássio

Metoposideo Testículo, mama, neuroblastoma

Daunorrubicina,Doxorrubicina

Neuroblastoma, sarcoma osteogênico, mama,tiróide, estômago

Depressão medular (cuidado com o N2O)Aumenta “irritabilidade” miocárdicaInsuficiência ventricular pode ocorrer até 3 meses após otratamento> 550 mg.m2 = avaliação ecocardiográfica

Bleomicina Testículo, bexiga, cabeça e pescoço, esôfagoInsuficiência respiratória se altas concentrações de O2

Risco de insuficiência respiratória pós-operatória

Mitomicina Testículo, cólon, bexiga Risco de insuficiência respiratória pós-operatória

Cisplatina Rim, ovário, testículo, cabeça e pescoço Depressão medular (cuidado com o N2O)Necessário exame neurológicoBloqueio neuromuscular pode ser prolongado por distúrbioshidroeletrolíticos (necessária a monitorização)Aumenta “irritabilidade” miocárdicaNefrotoxicidade: Reduz a excreção de drogas

Hidroxiuréia Melanoma Depressão medular (cuidado com o N2O)

Mitotano Córtex adrenalSinergismo no efeito sedativoNecessário exame neurológicoDeve-se avaliar a necessidade de reposição de corticóides

Hormônios Mama, próstata, endométrioHipercalcemia (avaliar a necessidade de reposição hídrica emonitorização do bloqueio neuromuscular)

Freqüentemente pacientes com tumores de ovários são pro-gramados para realizar “laparotomia a second-look”, isto é,casos de tumor já ressecado onde realizam-se vários ciclosde quimioterapia no pós-operatório (os esquemas mais utili-zados envolvem cisplatina, ciclofosfamida e taxol); posterior-menteocirurgiãodeseja fazerporvisualizaçãodiretaaavalia-ção do tratamento. Consequentemente, esses pacientessão submetidos a um procedimento anestésico logo apóssua quimioterapia.

Radiologia

Necessitam da presença do anestesiologista para a realiza-ção destes procedimentos crianças e pacientes com altera-ção do nível de consciência. Existe uma grande variedade dedoenças que pode-se pesquisar nestes casos, mas deve-seter cuidado principalmente quando a indicação destes exa-mes é a avaliação da eficiência da quimioterapia, ou seja, opaciente fez uso recente destas drogas. Entre estes, váriosfizeram uso de doxorrubicina, que é amplamente empregadaem linfomas e tumores sólidos da infância.

Outros

Na punção lombar em crianças, sob anestesia, freqüente-mente associa-se à coleta de líquor, a injeção subaracnóideade metrotrexato. Este procedimento deve ser feito pelo espe-cialista e responsável pelo paciente (oncologista ou hemato-logista), devido à grande incidência de sinais de irritação me-níngea e outros sintomas neurológicos transitórios. Deve-serealizar minucioso exame neurológico no pré-anestésico edocumentá-lo 28.

CONCLUSÕES

Durante o tratamento oncológico, freqüentemente depa-ra-se com o uso de drogas quimioterápicas pelo paciente. Oconhecimento, pelo anestesiologista, das formas de trata-mento, das características farmacológicas destas substân-cias, seus efeitos adversos, lesões estruturais e possíveisinterações medicamentosas por elas geradas e potenciali-zadas pelas várias técnicas anestésicas hoje empregadas,pode certamente reduzir a morbi-mortalidade per-operatóriadestes pacientes

Chemotherapy and Anesthesia

Márcio Augusto Lacerda, M.D.

INTRODUCTION

Chemotherapy is one of the main treatment for cancer pati-ents. Its efficacy is proven every day and new substances,protocols and associations are constantly being developed

1,2. In spite of this continuous evolution, such drugs still repre-sent one of the most toxic pharmacological groups. They areblamed of causing structural lesions and of modifying normalhuman physiology and biochemistry, some of them irreversi-ble, which may even become a limiting treatment factor 3-5.For the anesthesiologist, the awareness of chemotherapeu-tic drugs, their complications and interactions is critical forsurgeries in patients under cancer treatment.This study aimed at presenting the different types of drugscurrently used, their organic repercussions, their interactionwith other substances and the most adequate anesthetictechnique with them.

CHEMOTHERAPY HISTORY, OBJECTIVES ANDSTAGES

The first report on the use of a drug for cancer treatment waspublished in 1940 in a totally accidental way. Researcherswere testing new substances for treating tuberculosis whenthey noticed some cytoreducing effects in patients with solidlymphatic neoplasias. With the results obtained protocols forclinical development, toxicity, performance and tolerance tothose agents were developed along time. The results of suchevolution may be illustrated by “cure” criteria for some neo-plasias and especially by the increase in survival for most pa-tients. But everything has a high cost: increase in reversible

or not toxic effects, treatment limitation due to those effects,

presence of associated diseases and infections and other

complications3.

The objectives of chemotherapy are:

a) Total destruction of malignant cells through the adminis-tration of the highest single or combined CT dose, actingby different mechanisms without superimposed toxic ef-fects. This way, one tries to avoid that the survival of asingle malignant cell may generate another progenicstrain able to develop a new tumor.

b) Administration of a specific treatment for short periodscalled “cycles”. This principle is based on the observati-on that healthy cells recover quicker than malignant cellsafter maximum pulse therapy and that immunosuppres-sion is lower 4.

CHEMOTHERAPEUTIC DRUGS

Major chemotherapeutic drugs are shown in chart I.Alkylating Agents

Alkylating agents break the purinic ring and, as a consequen-ce, the molecular DNA, generating mitosis blockade. Cur-rently, they are the largest group of cytotoxic drugs. Most be-low mentioned side effects are shared by all other substan-ces.Nitrogen mustards cause nausea, vomiting, inadequate ADHsecretion syndrome, herpes zoster, thrombophlebitis andbone marrow suppression. Their major limitations are leuko-penia and thrombocytopenia.


CHEMOTHERAPY AND ANESTHESIA

Ethylenamines and methylmelamines, developed as from ni-trogen mustards, have fewer side effects although causingbone marrow suppresion.Triazenes, drugs developed for treating melanomas andHodgkin Disease, have the lowest bone marrow suppressionrates but cause nausea and vomiting in more than 90% of pa-tients.Alkyl sulfonates cause bone marrow suppression and throm-bocytopenia and, in a lesser degree, nausea, vomiting, diarr-hea and hyperuricemia.Nitrous ureas are limited by severe bone marrow suppressi-on. They may also cause renal tubular lesions and a conse-quent renal failure in 70% of patients.

Antimetabolites

Antimetabolites are divided in pholic acid, purine and pirimi-dine analogs. They are structurally similar to those substan-ces and are necessary for cellular metabolism and division.With such characteristics, they inhibit certain enzymes trig-

gering the synthesis of aberrant and non-active compoundswhich block normal cell cycles. Major target-cells for suchdrugs are bone marrow and gastrointestinal epithelial cells.As a consequence, they cause inflammations, ulcerationsand are potent immunosuppressants.Vinca Alkaloids

Their action mechanism is the rupture of microtubules partici-pating on the mitotic cycle. Their fast action generates hype-ruricemia and requires a previous treatment with allopurinol.They are potent neurotoxic agents.

Antracyclic Antibiotics

Antracyclic antibiotics are cytotoxic and form stable comple-xes with DNA, inhibiting its synthesis, RNA’s or both.

Enzymes

Enzymes act as catalysts of enzymatic reactions which depri-ve malignant cells of their major metabolic substrates.

Synthetics

This group is composed of several drugs with different actionmechanisms, but all with synthetic origin 13,15.

Hormones

� Steroids used in the treatment of pediatric acute leuke-mia, malignant lymphomas and hemolytic anemia andfor leukemia and lymphoma-induced thrombocytopenia.

� Progestins used in the treatment of endometrial carcino-ma.

� Estrogens and Androgens used in the treatment of advan-ced breast cancer.

� Antistrogens used in the palliation of advanced breastcancer in menopausal women.

SYSTEMIC REPERCUSSIONS (Chart II)

Cardiovascular

The most cardiotoxic drugs are doxorubicin, daunorubicin,cyclophosphamide and cisplatin.Doxorubicin and daunorubicin-induced cardiomiopathy ispresent in approximately 3% of patients, it is dose-depen-dent, affects all ages and is frequently irreversible. The inci-dence is not significant when total doses are lower than 200mg.m2 of body surface, but is frequent in doses above 550mg.m2. Some factors may increase the incidence, includingprevious mediastinum radiation and the simultaneous use ofcyclophosphamide. Histopathologic presentation is myocar-dial fibrosis. Cardiomiopathies may be acute and severe.The acute form is present in 10% of cases and is characteri-zed by relatively benign ECG changes, such as nonspecific


LACERDA

Chart I - Classification of Major Chemotherapeutic Drugs

Classification 6

1. Cytotoxic Drugs

� Alkylating Agents

Nitrogen Mustards: mechloretamine, cyclophosphamide, melphalanand chlorambucilTriazenes: dacarbazineEthylenamines/Methylenamines: tiotepaAlkyl Sulfonates: busulfanNitrous ureas: streptozocin, carmustine, lomustine, semustine

� Antimetabolytes:

Pholic Acid Analogs: methotrexatePurine Analogs: fluoracil and cytarabinePirimidine Analogs: mercaptopurine, azathioprine, thioguanine andcytarabine

� Cytotoxic Antibiotics (Antracyclic): actinomycin D, daunorubicin,doxorubicin (best known as adriamycin), bleomycin, mitramycin

� Vinca Alkaloids and Etoposide: vincristine, vinblastine and paclitaxel

� Antagonists used with Cytotoxic Drugs

� Enzymes: asparaginase

� Miscellaneous: cisplatin, hydroxyurea, procarbazine, mitotane

2. Drugs changing Immune Response

� Cytotoxic Immunosuppressant

� Steroids and Other Immunosuppressant

� Imunostimulants

3. Hormones

� Estrogens

� Progestens

� Androgens and Anabolic Steroids

� Hormone Antagonists: Tamoxifen

ST-T segment changes and QRS current decrease, ventricu-lar extrasystole, supraventricular tachycardia, conductionchanges and left axis deviation. Such changes may appearduring all treatment stages with the most different doses, butare reverted 1 or 2 months after withdrawal. Echocardio-graphy with ejection fraction monitoring is a good follow upmethod for the evolution of such cardiomiopathy.The severe form is characterized by the insidious appearan-ce of symptoms 6 to 12 months after chemotherapy withdra-wal. It maycome with drycough suggesting “bronchitis”, follo-

wed by rapidlyprogressive heart failure in general resistant toinotropics. It occurs in 2% of treated patients and may lead todeath in 3 weeks in 60% of cases. There are no specific teststo predict its appearance, but it is believed that diffuse QSRcurrent decrease may indicate its evolution. Specific serumenzymes are only lately increased and have limited values.Other early evaluation methods are echocardiography andsystolic time evaluation 12-14.Myocardial ischemia is rare and is present in less than 1% ofpatients from 3 hours to one week after treatment with 5-fluo-



Chart II - Major Chemotherapeutic Drugs and Side Effects

Imunne-suppression

Trhombo-cytopenia

Leukopenia Anemia CardiacToxicity

PulmonaryToxicity

RenalToxicity

LiverToxicity

CNSToxicity

Sto-matitis

Plasm.Cholin.

Inhibition

Mechloretamine + +++ +++ + ++ ++

Cyclophosphamide ++++ + ++ + + + + ++

Melphalan + ++ ++ ++ + + + +

Chlorambucil + ++ + + +

Busulfan + +++ +++ +++ ++ ++ + +

Carmustine ++ ++ ++ + + +

Lomustine +++ +++ ++ + +

Semustine + + + +++ +++

Streptozocine + + + +++ +++

Methotrexate +++ +++ +++ +++ + ++ + +++

5-Fluoracil ++++ +++ +++ +++ + +++

Cytarabine +++ +++ +++ + + +

Mercaptopurine +++ ++ ++ ++ ++ +++ +

Azathioprine ++++ +++ ++ +

Thioguanine +++ + ++ ++ ++ +

Vinblastine ++ + +++ + + +

Vincristine ++ + ++ + + ++

Paclitaxel ++ + +++ + + ++

Dactinomycin + +++ +++ +++ +++

Daunorrubicin + ++ +++ ++ +++ ++

Doxorrubicin + +++ ++ +++ + ++

Bleomycin + + + +++ +++ +++

Plicamycin + ++++ ++++ +++ ++ ++ + +++

Mitomycin +++ ++++ ++++ + + +

Asparaginase ++ + + + + +++ + +

Cisplatin + ++ ++ ++ + ++++ ++

Hydroxyurea + ++ +++ ++ + +

Procarbazine + +++ +++ ++ + +

Mitotane

Steroids +++ +++

Effects: Minimum: +, Low ++, Moderate +++, Severe ++++

rouracil. Its probable etiology is coronary vasospasm. In pati-ents with previous atherosclerotic lesions, the incidence mayreach more than 4.5% 15.Cyclophosphamide and cisplatin may cause other effectssuch as myocardial instability, that is, increase in dysrhythmi-as in the presence of cardiostimulating drugs.

Respiratory

Major pulmonary lesions are:

a) Chronic pneumonitis followed by lung fibrosis is the ma-jor and more frequent lesion;

b) Hypersensitivity-induced acute lesions with cough,dyspnea and fever for several weeks after the use of thedrugs;

c) Non-cardiogenic pulmonary edema;d) Secondary complications: atelectasis, pleural effusion

and infections.

Major agents involved are bleomycin, busulfan, cyclophosp-hamide, chlorambucil, methotrexate, cytarabine, mitomycinand carmustine.Bleomycin-induced pulmonary toxicity is present in 25% oftreated patients. Those receiving previous radiation therapy,or those with pulmonary diseases, elderly patients and thoseexposed to cumulative cytotoxic doses above 450 mg.m2 aremore predisposed to such complication. Histopathologic pat-tern is pneumonitis followed by progressive pulmonary fibro-sis which may be worsened by smoking and superoxide radi-cals generated by high oxygen inspired air concentrations.Symptoms appear between the 4th and 8th chemotherapyweek and include arterial hypoxemia, non-productive coughand tachypnea. Approximately 20% to 25% of patients deve-lop its mild form and approximately 1% its severe form. Diag-nosis and clinical evolution monitoring are preferably perfor-med by carbon monoxide diffusion capacity.The mild form generates a restrictive syndrome characteri-zed by dyspnea when exercising, cough and lowPaO2 at rest.The severe form is characterized by arterial hypoxemia atrest, associated to radiological changes such as interstitialpneumonitis and fibrosis, peri-hilar and basilar infiltrates andchanges in the alveolar-capillary barrier with the increase inD[A-a]O2 and decrease in diffusion capacity 16-19.

Gastrointestinal

Gastrointestinal complications include the increase in nau-sea and vomiting, worsened by trophic mucosal changes andautonomic neuropathy which reduces gastric emptying timeand may increase the risk for regurgitation. It also includeshydroelectrolytic changes caused by diarrhea followed byhyponatremia and hypopotassemia, nutritional changes ge-nerating cachexia by increased catabolism, physical swallo-wing incapacity or gastrointestinal obstruction; and changesin the acid-base balance. Almost all drugs may cause such

adverse effects, but major drugs involved are methotrexateand 5-fluorouracil 21.

Hematopoietic

Medullar suppression is the most important toxic effect cau-sed by almost all chemotherapeutic drugs, except bleomycinand vincristine. When severe, it may limit clinical use and pa-tient’s treatment. There are lymphocytopenia, variablethrombocytopenia degrees, erythropenia and hemophilicanemia.

Hepatic

They may cause liver toxicity and its implications such as me-tabolism and liver detoxification decrease, enzyme inductionand/or inhibition and jaundice. It is exacerbated with metho-trexate, cyclophosphamide, doxorubicin, mercaptopurine,asparaginase and nitrous urea, especially in oral chemothe-rapy regimens in low doses for a long period of time.

Renal

Major drugs are methotrexate, mercaptopurine, cisplatin andmitomycin.Cisplatin produces the most severe renal complicationswhich often limit chemotherapy cycles. In general, symptomsstarts 3 to 5 days after cisplatin infusion with glomerular filtra-tion rate decrease followed by acute tubular necrosis, increa-se in nitrogen waste, proteinuria and hyperuricemia. Whenthis happens, there is a fast development of renal failure withthe need for dialysis.Uric acid-induced nephropathy is caused by the fast destructi-on of malignant cells increasing purine and pirimidine-derivedplasma concentrations, which are deposited in the renal glo-merulus causing nephropathy. Adequate fluid replacement,urine alkalinization and administration of purinol before che-motherapy reduce the incidence of such complication 22.

Immune

Bone marrow depression caused by most chemotherapeuticdrugs triggers an increase in opportunistic infections. In addi-tion, several invasive devices, such as indwelling cathetersand the systematic and indiscriminate use of antibiotics alsoincrease this risk. Some drugs have their own antigenic load,such as asparaginase, and cause anaphylactoid reactions in20% of cases, with a large histamine release 2,5.

Neurological

Several neurological complications are attributed to chemot-herapeutic drugs.Autonomic and peripheral neuropathies may cause hypovo-lemia, tachycardia, postural hypotension and changes in in-testinal motility with gastric emptying decrease, predispo-


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sing to regurgitation. Major drugs implied are vinblastine, vin-cristine, procarbazine and cisplatin.Some drugs have a central nervous system depressing ef-fect, such as vincristine, vinblastine and methotrexate.Others have an excitatory effect, such as procarbazide andchloretamine, decrease in seizures threshold and catechola-mine depletion, this effect being similar to the monoamineoxidase inhibitors effect.Spinal methotrexate causes major meningeal irritation inmore than 61% of patients, generating symptoms such as he-adache, neck stiffness, lethargy and paresthesia. Some ex-trapiramidal reactions may appear after the use of asparagi-nase 4.

Metabolic

Most important complications are inadequate ADH secretionby cyclophosphamide and vincristine, and the hypercalce-mia associated to bone lesions, estrogens and androgens.Vesical irrigation for treating post-chemotherapy hemorrha-gic cystitis in a patient with inadequate ADH secretion maycause fluid intoxication-induced relative hyponatremia. Inthose cases, sodium replacement must be avoided, since itmay cause brain edema.Tumor lysis syndrome occurs after chemotherapy in fast gro-wing tumors, such as Burkitt lymphoma, acute lymphocyticleukemia and non-Hodgkin lymphoma, being rare in solid tu-mors. It causes hyperuricemia, hypernatremia and hyperp-hosphatemia with a consequent hypocalcemia, and may trig-ger acute renal failure 4.Chart II illustrates major systemic repercussions of chemot-herapeutic drugs.

PREOPERATIVE EVALUATION

In oncologic patients it is critical to know their clinical historyas well as all stages of treatment, including prognosis, drugs,chemotherapy toxic effects, total dose, duration, indication,lab tests, functional tests and morbidity-mortality. Some spe-cial care must be taken in addition to history, physical evalua-tion and supplementary tests.

There should be no limits for performing and/or postponingsurgery; each patient must be individually evaluated takinginto account physical status, associated diseases, hospitalconditions, such as the operating center, monitoring, posto-perative period, need for patient’s treatment, that is, staging,disease evolution, therapeutic plan and time for the new sur-gery in case of postponement, as well as survival conditionsafter the procedure.

Preoperative lab evaluation must be oriented by clinical eva-luation, characteristics of the proposed surgery and recentclinical evolution. Lab tests, the results of which may changeor even counterindicate perioperative plan should be prefer-red. In several cancer treatment centers, tests routine alwaysinclude blood count and coagulogram, since the most com-

mon chemotherapeutic complication is medullar depression.Other tests may be requested depending on the case.Anesthesia should always be planned aiming at long andcomplex procedures, frequently unpredictable with large vo-lume and tissue loss. Surgeries have their plan modified ac-cording to the possibility of tumor resection, the surgical bor-ders of which are determined by pathologic exam.Frequently, patients recently submitted to chemotherapy arethose who were refractory to the initial healing treatment, pro-bably having already received several protocol cycles whichvary a lot depending on the institution or the oncology group.A careful patient’s record survey, with the identification ofdrugs, doses, duration, associations, complications and/orlimitations, is mandatory in such situations.Pharynx and upper airways should always be thoroughly eva-luated, looking for dental lesions and mucosal changes cau-sed by chemotherapeutic drugs. During local manipulation,such as tracheal intubation, teeth may be lost and hemorrha-ges and ulcerations may appear.A systematic and documented neurological exam should beperformed before any surgery or procedure, both under ge-neral or regional anesthesia, to detect possible chemothera-peutic sequelae. This exam should be repeated and docu-mented after blockade reversion to prevent anesthesia to beblamed of possible lesions.Due to bone marrow suppression, there are often patientswith intense thrombocytopenia. In these cases, the risk/be-nefit ratio of invasive devices should be assessed.All patients with neoplasia and/or under chemotherapy are athigh risk for developing deep vein thrombosis. Approximately20% of those patients may develop it regardless of all recom-mended prophylactic measures. As a consequence, the useof anticoagulants, such as heparin and warfarin, is frequent.Invasive procedures and/or regional blocks should be evalu-ated for those cases and, when mandatory, a clinical and labfollow up must be performed until such devices are removed25.Patients receiving cardiotoxic drugs shall be specifically eva-luated for signs of congestive heart failure, pericardial effusi-onandchanges indromotropism. In thesecases, for those re-ceiving more than 550 mg.m2 of daunorubicin/doxorubicin itis recommended a ventricular function echocardiographyevaluation, at rest an especially under stress, which mimicssurgical aggression. Care is needed with children, sympto-matic patients and those with ejection fraction changes orprogressive ventricular function decrease along treatment.In doubt, at rest and at stress cardiac scintigraphy is recom-mended.Patients in recent bleomycin use should be submitted to func-tional respiratory evaluation, especially for the presence ofearly restrictive pulmonary disease. In doubt, carbon mono-xide diffusion capacity is used for being more sensitive, espe-cially if the scheduled surgery may cause any type of posto-perative ventilatory restriction.Patients, mainly children, with a recent history of tumor lysissyndrome, must have their metabolic changes corrected be-fore surgery 3.



DRUG INTERACTIONS

In general, special care dedicated to cancer patients is due toorganic lesions caused by chemotherapeutic drugs, but the-re are some important drug interactions (Chart III).Nitrous oxide for those patients is still arguable. Some aut-hors recommend it only in cases of minimum cell and plateletcount decrease and associate its use to postoperative vita-min B12 and pholic acid replacement. Nitrous oxide ionizes vi-tamin B12 monovalent cobalt to an inactive bivalent state be-ing the possible reason for bone marrow depression associa-ted to multiple and continuous exposure to nitrous oxide. It isknown that a single and prolonged exposure for more than 2to 4 hours may affect the methionine-synthetase enzyme ofthe DNAand RNAprotein synthesis (it participates on the thi-amidine synthesis as from deoxyuridine, that is, it is also vita-min B12 dependent). Such protein synthesis blockade doesnot significantly affects white blood cells in normal patients,but causes bone marrow depression of such strain if the pati-ent is using bone marrow suppressing drugs or antibiotics, issuffering of infection or malnutrition. It is recommended thatnitrous oxide be avoided in procedures lasting more than 3hours, especially when preoperative granulocytes depletionis seen in patients who used chemotherapeutic drugs. Thereis still synergy between nitrous oxide and methotrexate,which oxidizes vitamin B12 and, as a consequence, irrever-sibly inhibits 5-methyltetra-hydropholate-homocyste-in-methyltransferase, active in methotrexate’s metabolism,thus increasing its toxic and therapeutic effects especially asto immunosuppression and GI tract ulcerations.

Cardiovascular Effects

Perioperative hypotension can be observed in patients withautonomic neuropathy caused by vincristine and vinblastine,especially if associated to inhalational agents or vasodilatorsand can be prevented with increased hydration and vaso-pressants.Procarbazide has an effect similar to monoamine oxidaseinhibitors (MAOI) type A. Sympathomimetic drugs, tricyclicantidepressants and tiramine-containing food may causehypertensive reactions. There is no description whether suchdrug causes chronic catecholamine depletion as it is the casewith MAOIs.

Neurological Effects

Methotrexate, mytotane and procarbazide may lead to a lateemergence for prolonging the sedative effect of drugs suchas barbiturates, opioids and especially droperidol, frequentlyused to prevent nausea and vomiting.In patients using vincristine and vinblastine, drugs which de-press CNS functions should be avoided due to synergic inte-ractions.

Neuromuscular Junction Effects

Methochloretamine and cyclophosphamide reduce plasmapseudocholinesterase concentrations which may last for se-veral weeks after infusion, prolonging the effect of suc-cinylcholine. Azathioprine and procarbazide causepost-junctional receptors competitive antagonism, reducingadepolarizing neuromuscular blockers effect. Perioperativeneuromuscular monitoring is recommended.Hypercalcemia generated by estrogens and androgens re-quires a constant serum calcium monitoring, adequatehydration and renal output control. Neuromuscular blockshould also be monitored 3-6.

Other Effects

Ester-type local anesthetics metabolism may be decreasedin the presence of azathioprine and vinblastine. Vincristineand vinblastine may trigger an exaggerated loss of intracellu-lar potassium. Succinylcholine may cause symptomatichyperpotassemia in those cases, especially dysrhythmias.

GENERAL CARE

In general, those patients are malnourished, hypovolemicand frequently have associated chronic diseases; they arepsychologically affected since they have gone through seve-ral distressing and even painful procedures. The surgery islong and mutilating with large volume and tissue loss and maynot be curative. In such conditions, special perioperativecare must be taken, however without neglecting the best pos-sible preoperative preparation.


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Chart III - Major Interactions Between Chemotherapeutic Drugs and Anesthetic Drugs

Chemotherapeutic Agent Anesthetic Agent Effect

Cyclophosphamide Succinylcholine Increase in succinylcholine effect

Azathioprine Nondepolarizing NMB “resistance”

Procarbazine CNS Depressants * MAO inhibitors Increase in sympathicomimetic effects

Corynebacterium Parvum Barbiturates Liver metabolism inhibition

Bleomycin Oxygen Pulmonary fibrosis (FiO2 > 0.28)

Tiotepa Succinylcholine Increase in succinylcholine effect

Methotrexate Nitrous Oxide � Cytotoxic effect + � methotrexate toxicity

The antiseptic standards are essential since immunosup-pression makes those patients susceptible to opportunisticinfections. It is fundamental that the anesthesiologist be awa-re of his/hers institution’s Nosocomial Infection Committeerecommendations, especially with regard to invasive proce-dures, care with anesthetic material and ventilation system inaddition to prophylactic antibiotics.

Some cytotoxic drugs cause major vascular lesions duringchemotherapy, such as infusion-induced sclerosis and lea-kage-induced necrosis, which may difficult the venous ac-cess during anesthesia. When arterial, venous or lymphaticcirculation in a certain limb are involved it should not be used(as in patients with mastectomy and axillar lifonodes remo-val). In the presence of indwelling invasive devices, such asdeep venous catheters or Hickman and Broviac catheters,the anesthesiologist must be familiar with their manipulationtechniques or ask for the help of a qualified professional; wit-hout such requirements the device should not be used. Cur-rently, several specialized institutions have a Hospital Cathe-ter Committee, responsible for the maintenance and manipu-lation of such devices 24.

Special care must be taken with patients positioning andpressure points protection. Demineralization and bone me-tastasis are frequent and increase the risk for pathologicalfractures; in addition, some surgical positions may worsenseveral chemotherapy-induced peripheral neuropathies.

Patients with severe bone marrow depression are in generalpolitransfused; care must be taken to avoid contamination,aloimmunization and especially immunoallergic reactions,such as fever and shock during perioperative replacement ofsuch products, especially platelets.

Monitoring

In addition to the basic recommended monitoring (CFM Re-solution 1363), those patients, due to the high incidence ofhydroelectrolytic and acid-base problems, pulmonary andcardiovascular diseases and drug interactions, should be fol-lowed up with capnography, capnometry and peripheral ner-ve stimulation. All should be adequately warmed, preferablywith a thermal blanket and fluid heaters; and their temperatu-re should be controlled with an esophageal thermometer.Hourly diuresis control to evaluate tissue perfusion is indica-ted for long surgeries (more than 2 hours), or for patients withspecific indication, such as hypovolemic patients or those tobe submitted to large resections. Whenever possible, vesicalcatheterization should be avoided in the absence of indicati-on due to a higher risk for infections.Peripheral artery catheterization is often used for large re-sections. In patients who used cardiotoxic drugs (doxorubicinand daunorubicin), cardiac output monitoring with transe-sophagic echocardiography is the best for being less invasi-ve. Pulmonary artery catheter is only indicated in patientswho are preoperatively symptomatic. For the others, inclu-ding asymptomatic patients who received less than 550mg.m2, global cardiovascular function at rest and especially

at stress and the decompensation risk of the surgical traumashould be evaluated. Deep vein catheterization for continu-ous CVP control is once more being used, especially whenperioperative volume variations are expected, in patients wit-hout symptomatic or early cardiovascular diseases.To date there is no consensus about the use of new methods,such as bispectral index (BIS), in those patients.

GENERAL ANESTHESIA

The simplest anesthetic technique causing less perioperati-ve changes should be used. Balanced anesthesia is the bestchoice in most cases, in association when indicated, withcontinuous epidural block, using the association local anest-hetics and opioids. Spinal methotrexate injection may causetransient neurological changes. Those patients, in generalchildren, anesthetized for the treatment itself, should be ca-refully observed after anesthesia due to the risk of airwayobstruction, late emergence, sedation, meningism, parest-hesias and balance alterations.In patients with cisplatin-induced nephropathy, care must betaken with hydration and the use of diuretics such as furose-mide and mannitol, which decrease tubular content and pre-vent lesion bleeding. Hypomagnesemia should be compen-sated since it may predispose to dysrhythmias and longer ne-uromuscular block.There is a potential risk for regurgitation in patients with auto-nomic neuropathy-induced late gastric emptying caused bymost alkylating agents.Cyclophosphamide produces a marked and prolonged plas-ma pseudocholinesterase decrease which may prolong theaction of succinylcholine.Methochloretamine used for vesical irrigation in the treat-ment of post-chemotherapy hemorrhagic cystitis, when usedin patients with inadequate ADH secretion, may cause relati-ve hyponatremia by fluid intoxication. Sodium replacementshould be avoided because it may cause brain edema.In the case of previous liver involvement, halogenates (espe-ciallyhalothane) shouldbeavoidedbecause it mayhinder thediagnosis of hepatotoxicity.Due to the risk of worsening bleomycin-induced pulmonary fi-brosis, patients should receive inspired air with oxygen con-centration below 28% and should be monitored with pulseoximetry.In the presence of structural and functional changes, such asprevious history of nephropathy by urates, predominantly re-nal excretion drugs, marked renal blood flow decrease byhypotension or hypovolemia, and halogenated agents withsignificant fluoride production should be avoided.

REGIONAL ANESTHESIA

There are some problems related to the choice of regionaltechniques in patients submitted to chemotherapy 3.Hypotension by autonomic neuropathy or hypovolemia maybe severe on those patients. Oxygen, preferably under facial



mask with a reservoir and flow above 1.5 L.min-1 and vaso-pressants are always indicated 1.The risk of neurological lesions, including the worsening ofpreexisting ones, is present in all patients submitted to che-motherapy. A preanesthetic neurological evaluation shouldbe performed aiming at documenting preexisting changesand prevent the anesthesiologist to be blamed when using re-gional techniques, which should be avoided in the presenceof preexisting neurological lesions.As to the simultaneous use of anticoagulants (deep veinthrombosis prophylaxis), hemostatic changes (thrombocyto-penia) and infections, blockades and catheters should be li-mited to precise indications or when postoperative analgesiais an important factor for patients’ recovery, such as in thora-cotomies.Care must be taken with the prolonged action of ester-type lo-cal anesthetics in patients treated with azathioprine 10,11.

POSTOPERATIVE ANALGESIA

Postoperative analgesia is always desirable since those pati-ents are psychologically less resistant and organically sus-ceptible to pain.Large resections, especially upper abdominal surgeries,lombotomies and thoracotomies may have their postoperati-ve evolution impaired if an effective analgesia is not planned.Special care must be taken with patients who have recentlyused bleomycin and other pneumotoxic drugs. Its adequateuse may markedly decrease the risk of respiratory failure du-ring this stage of treatment.Care must be taken with the epidural catheter in patients un-der anticoagulants, especially because chemotherapy itselfmay change hemostasis by generating thrombocytopenia.Those drugs, per se, are not a counterindication for such de-vices since analgesia itself contributes for the prevention ofdeep vein thrombosis for making easier an early ambulation.It is recommended:

� Non-traumatic puncture before anticoagulation;

� Methods to avoid physical trauma by catheter movement;

� Removal only after the end of anticoagulation and PTTanormalization and, in the case of low molecular weightheparins which do not change such exam, catheter re-moval is recommended 24 hours after withdrawal;

� Continuous evaluation and tracking of spinal compressi-on signs and symptoms 25,26.

IMMEDIATE POSTOPERATIVE PERIOD

All cancer patients’surgeries deserve a more complex posto-perative planning, especially as to available resources, mo-nitoring and surveillance methods.Some drugs deserve special attention. After a recent use ofmitomycin and bleomycin, with clinical signs of pulmonary le-sion, the possibility of postoperative ventilatory assistance

(depending on surgery size and location, simultaneous tho-racic radiograph and patient’s previous respiratory function)must be always evaluated.Care must be taken with postoperative fibrinolytic reactionsin major surgeries, such as radical prostatectomies wherethere is a major release of urokinase in the operating field.Chemotherapy-induced thrombocytopenic patients are themost susceptible 27.

SURGICAL CORRELATION

Some cases are described, by surgical specialty, where theanesthesiologist must be aware of possible complicationscaused by chemotherapeutic drugs. In most cases, interac-tions occur in surgeries in patients with diseases refractory tomore than one type of treatment and in metastatic tumors(Chart IV).

Pediatrics

Veryseldom patients with primary tumors of the infancyarriveto a healing surgery with a previous history of chemotherapy;more often one may see those with disseminated disease,candidates to metastasis resections or patients being treatedof non-surgical neoplasias (such as leukemias and lympho-mas) where the anesthesiologist is called for radiologicalexams, radiation therapy or placement of invasive devices(such as deep or indwelling venous catheters). In most ca-ses, patients are using or have recently used those drugs, orpresent with some complication (especially leukopenia andthrombocitopenia).

Neurosurgery

Patients with brain metastasis and “mass effect” (adjacentstructures compression by the tumor) scheduled for resecti-on, very often have already gone through some cycle of che-motherapy or radiation therapy.

Head and Neck Surgery

Although not being used as a primary protocol, some patientswith metastatic tumors may be treated with chemotherapyand return to surgery (cisplatin, bleomycin and 5-fluorouracilin epidermoid carcinomas of salivary glands and larynx, forexample).

Urology

In testis tumors, patients with masses refractory to first linechemotherapy, such as cisplatin, bleomycin and etoposides,are frequently scheduled for palliation surgeries for mass re-section. Care must be taken with oxygen with FiO2 above0.28% since it is responsible for the highest incidence of ble-omycin-induced pulmonary fibrosis and hyperoxia.


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Chest Surgery

Patients with previous chemotherapeutic treatment, in gene-ral children are often candidates to chest metastasis resecti-on surgeries. In those cases, postoperative respiratory failu-re may be expected because there is synergy of pulmonarylesion caused by radiation therapy, chemotherapy and themetastasis itself.

Abdominal-Pelvic Surgery

Hyperthermochemotherapy is a technique consisting of thecatheterization of the vascular tree by the nutrient and collec-ting artery of a certain organic segment where the target tu-mor is located, followed by perfusion for a certain period witha chemotherapeutic solution heated at 40-42 oC. It is used insome refractory cases of stomach and colon tumors with cis-



Chart IV - Comparison of Neoplasias with Most Frequent Surgical Indications, Major Side Effects and Major Problems for theAnesthesiologist

Drug Surgical Indications Potential problems

Cyclophosphamide,Iphosphamide

Breast, ovary, lungs, Willms tumor,testis, soft tissue sarcomas

Increased myocardial “irritability”Decreased pseudocholinesterase plasma levelsClinical hyponatremia and brain edemaNephrotoxicity: Reduced drug excretionBone marrow depression (attention to N2O)

Hexamethylmelamine OvaryBone marrow depressionNausea and vomiting

Tiotepa Bladder, breast, ovaryBone marrow depressionNausea and vomiting

Carmustine,lomustine

CNS tumorsBone marrow depressionNausea and vomiting

Methotrexate Breast, head and neck, lungs

Sedative effect synergyNeurological exam needed (spinal use)Nephrotoxicity: Reduced drug excretionBone marrow depression (attention to N2O)

Fluoracil Colon, stomach, pancreas, head and neck Bone marrow depression (attention to N2O)

Vinblastine,Vincristine

Testis, breast, neuroblastomas

Bone marrow depression (attention to N2O)Neurological exam neededSedative effect synergyAutonomic neuropathy: May cause hypotensionSuccinylcholine may increase potassium levels

Metoposide Testis, breast, neuroblastomas

Daunorrubicin,Doxorrubicin

Neuroblastoma, osteogenic sarcoma, breast,thyroid, stomach

Bone marrow depression (attention to N2O)Increased myocardial “irritability“Ventricular failure may occur up to 3 months af ter treatment> 550 mg.m2 = Echocardiographic evaluation

Bleomycin Testis, bladder, head and neck, esophagusRespiratory failure if high O2 concentrationsRisk for postoperative respiratory failure

Mitomycin Testis, colon, bladder Risk for postoperative respiratory failure

Cisplatin Kidney, ovary, testis, head and neck

Bone marrow depression (attention to N2O)Neurological exam neededNeuromuscular block may be prolonged byHydroelectrolytic changes (monitoring needed)Increased myocardial “irritability”Nephrotoxicity: Decreased drug excretion

Hydroxyurea Melanoma Bone marrow depression (attention to N2O)

Mitotane Adrenal CortexSedative effect synergyNeurological exam neededSteroid replacement should be evaluated

Hormones Breast, prostate, endometriumHypercalcemia (fluid replacement and neuromuscular blockmonitoring should be evaluated)

platin, mitomycin, 5-fluorouracil and folates. It may trigger se-vere metabolic acidosis, hyperthermia (primary, caused bythe technique or secondary, caused by tumor lysis or hemoly-sis), severe hypotension with marked decrease in hematocrit(by hemolysis and intravascular fluid translocation), andhypercapnia (with the development of dysrhythmias). Blood,plasma, platelets and colloids, patients’ cooling devices,such as ice, compresses and chilled solutions, and cardiopul-monary resuscitation material should always be available inthe operating room.

Bone and Connective Tissue

Sarcomas are connective tissue neoplasias sensitive to do-xorubicin and daunorubicin. Those patients often arrive atthe operating room after intensive chemotherapy to decrea-se tumor volume, hence at a high risk for developing drug-re-lated cardiovascular complications.

Mastology

Mastectomy, in general, consists on surgical tumor resectionfollowed by chemotherapy and radiation therapy; however, insome cases previous cytoreducing chemotherapy with CMF(cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil) anddoxorubicin immediately followed by surgery is recommen-ded. Other patients may be operated after intensive chest ra-diation therapy which may worsen chemotherapeutic compli-cations.

Gynecology

Patients having used doxorubicin and cisplatin, especially inadvanced endometrial tumors may be seen when palliationhysterectomy is indicated.In general, patients with ovary tumors are scheduled for a se-cond look laparotomy, that is, in cases of already resected tu-mors where several postoperative chemotherapy cycles areperformed (most frequent regimens involve cisplatin, cyclop-hosphamide and taxol); afterwards the surgeon wants to eva-luate the treatment by direct visualization. As a consequen-ce, such patients are submitted to anesthesia soon after che-motherapy.

Radiology

The presence of the anesthesiologist is needed for such pro-cedures in children and patients with consciousness levelchanges. There are a wide varietyof diseases to be looked forin those cases, but care must be taken especially when the in-dication of those tests is for chemotherapy efficacy evaluati-on, that is, patients in recent use of such drugs. Among them,many may have used doxorubicin, which is widely used inlymphomas and solid tumors of the infancy.

Other

For lumbar puncture in children under anesthesia, frequentlyspinal methotrexate injection is associated to CSF collection.This procedure must be undertaken by the specialist oncolo-gist or hematologist in charge of the patient due to the high in-cidence of meningeal irritation signs and other transient neu-rological symptoms. A thorough preanesthetic neurologicalevaluation must be performed and recorded 28.

CONCLUSIONS

During oncologic treatment, it is common to see patients un-der chemotherapeutic drugs. The anesthesiologist’s aware-ness of types of treatments, pharmacological characteristicsof the drugs, their adverse effects, structural lesions and pos-sible drug interactions exacerbated by current anesthetictechniques may certainly decrease perioperative morbidityand mortality.

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RESUMEN

Lacerda MA - Quimioterapia y Anestesia

Justificativa y Objetivos - La quimioterapia es uno de losprincipales tipos de tratamiento ofrecido a pacientes concáncer, mas aun causan importantes efectos colaterales, re-versibles o no. Para los anestesistas, conocer estas drogas,complicaciones e interacciones medicamentosas, es deimportancia capital en cirugías con pacientes en tratamiento deneoplasias.

Contenido - En esta revisión se presentan los diferentes tiposde quimioterápicos actualmente utilizados, la clasificaciónfarmacológica, repercusiones orgánicas, interacciones conotras substancias, y la conducta anestésica mas apropiadafrente a ellas, objetivando reducirse la morbi-mortalidadperioperatoria en estos pacientes.

Conclusiones - El conocimiento, por el anestesista, de lasformas de tratamiento, de las características farmacológicasde estas substancias, sus efectos adversos, lesionesestructurales y posibles interacciones medicamentosas porellas generadas y potencialidades por varias técnicasanestésicas hoy utilizadas, puede ciertamente reducir lamorbi-mortalidad perioperatoria de estos pacientes.



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