Characteristics of Respiratory Syncytial Virus isolated from Acute Respiratory … ·...

Journal of Bacteriology and Virology 2016. Vol. 46, No. 3 p.173 – 180 http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2016.46.3.173

Characteristics of Respiratory Syncytial Virus isolated from Acute Respiratory Infectious Disease in Busan

Su-Jeong Hwang*, Dong-Ju Park, Pyeung-Tae Gu, Hee-Soo Koo and Mi-Ok Lee

Busan Metropolitan City Institute of Health & Environment, Busan, Korea

Human respiratory syncytial virus (HRSV) is known as the leading cause of respiratory tract illness in infancy and elderly children worldwide. We investigate the prevalence pattern and genetic characteristics in the second variable region G protein gene of HRSV during 5 consecutive seasons from 2010 to 2015. A total of 4,793 specimens (throat swabs) were collected from patients with acute respiratory tract. HRSV were evaluated and classified as HRSV A (n=111) or HRSV B (n=64) by real-time RT-PCR or RT-PCR. In general HRSV were detected in winter season. Coughing, fever, rhinorrhea and sputum were confirmed main symptoms in patients with HRSV. There were no significant differences in clinical characteristics or severity according to the HRSV subgroup infections. Out of 175 HRSV positive samples, 94 samples were successfully sequenced using G gene. Phylogenetic analysis revealed that 62 HRSV-A strains clustered into genotypes ON1 (n=54, 87.1%), NA1 (n=7), NA2 (n=1) and 32 HRSV-B strains clustered into three genotypes: BA4 (n=28, 87.5%), BA5 (n=2), BA6 (n=2). These results provide a better understanding of HRSV prevalence pattern and genetic characteristics. Key Words: Human respiratory syncytial virus (HRSV), G gene, Phylogenetic analysis

INTRODUCTION

호흡기세포융합바이러스(Human Respiratory Syncytial

Virus, 이하 HRSV)는 1955년 감기와 유사한 증상을 보이

는 실험실 침팬지의 콧물에서 첫 분리된 후, 폐렴 환아로

부터 동일한 바이러스가 분리되고 대부분의 유소아에서 항체가가 확인됨에 따라 현재의 이름으로 명명되었다 (1, 2). 이 바이러스는 전 세계적으로 5세 이하 영 · 유아에게 하기도 감염을 유발하는 주요 병원체이다. 연간 3천만명

이 HRSV에 감염되고 이 중 10%는 입원치료를 요하며,

입원치료자의 2%가 사망한다고 보고되고 있다 (3). 일반

적으로 HRSV 감염은 대부분 2세 이전에 처음 발생하고, 반복감염이 빈발하며 모태항체가 존재함에도 불구하고 발생하는 특성을 가지고 있다 (4). 또한 면역기능이 저하된 성인이나 미숙아의 경우 모세기관지염이나 폐렴과 같은 중증 하기도 질환을 일으킨다 (1).

HRSV는 Paramyxoviridae과의 Pneumovirus에 속하는 단일가닥 negative-sense RNA 바이러스로 바이러스 복제는 주로 세포질에서 일어나며 유전자의 크기는 약 15.2 kb이다. 단백질을 발현시키는 유전자 정보로는 RNA 게놈을 보호하는 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein, N),

173

Received: July 26, 2016/ Revised: September 8, 2016/ Accepted: September 20, 2016 *Corresponding author: Su-Jeong Hwang. Busan Metropolitan City Institute of Health & Environment, 120, Hambakbong-ro 140 beon-gil, Buk-gu, Busan

46616, Korea. Phone: +82-51-309-2815, Fax: +82-51-309-2819, e-mail: [email protected]

**This study was supported by a grant from the Korea Influenza and Respiratory Viruses Surveillance System (KINRESS) of the National Institute of Health,Korea Centers for Disease Control and Prevention.

○CC This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/license/by-nc/3.0/).

Communication

174 S-J Hwang, et al.

인산화단백질(phosphoprotein, P), 바이러스 막을 형성하는 매트릭스 단백질(matrix protein, M), 세포에 부착하는 당 단백질(glycoprotein, G) 부착 후 바이러스를 세포 내 융합 후 감염시키는 융합 단백질(fusion protein, F/p27), RNA 게놈

을 복제하는 RNA-의존적 RNA 중합효소(large protein, L)이 있고, 그 외에 특이적으로 소형 소수성 단백질(small hydrophobic protein, SH), 비구조 단백질 1, 2 (non-structural protein 1, 2, NS1, NS2), 막 단백질 2-1, 2-2 (membrane protein 2-1, 2-2, M2-1, M2-2)가 존재한다 (5). 이 중 G 단백

질과 F 단백질의 항원적 차이에 의해 HRSV subgroup A (HRSV-A)와 HRSV subgroup B (HRSV-B) 두 개의 혈청형

으로 나뉜다 (6). 각 혈청형은 G gene의 염기서열 특성에 따라 genotype으로 분류되는데 현재까지 알려진 바로는 HRSV-A에는 GA1-GA7, SAA1, CB-A, NA1-NA4 및 ON1 genotype과 HRSV-B는 GB1-GB4, BA1-BA12, SAB1-SAB4, URU1-URU2, CB-B, CB1 및 THB genotype이 있다 (7).

HRSV의 G gene은 각 strain들 간의 아미노산 서열의 변이가 크며, 특히 바깥쪽 노출된 부분에서 보존부위인 ectodomain과 변이가 심한 2개의 hypervariable region 존재하는 특징이 있어 이 부위를 이용한 다양한 연구가 활발하게 진행되고 있다 (1). G gene의 변이로 인한 새로운 genotype의 출현이 HRSV 반복감염의 원인이 되어, 심각한 outbreak을 일으키는 경우도 있기 때문이다 (8).

일반적으로, HRSV의 예방백신은 G 단백질과 F 단백질

을 주요 항원으로 삼아 개발하고 있는데 이 부위는 염기

서열 변이가 심한 곳 이여서 개발이 쉽지는 않다. 그리고 치료제로 nucleoside 유사체 항바이러스제인 ribavirin은 임상연구 독성과 발암이 문제가 되어 일부에만 정맥주사

로 허용하고 있으며, 인간화 단일클론항체로 palivizumab, motavizumab 등이 있으나 palivizumab은 비용에 비해 효과

가 적고, motavizumab은 과민성 문제로 임상시험이 중단되

었다 (9). 이렇듯, 전 세계적으로 HRSV 감염의 심각성을 충분히

인지하여 분자역학적인 연구가 활발히 진행되고 있음에도 불구하고 HRSV에 대한 적절한 예방 백신 및 치료제는 없는 실정이다. HRSV에 안전하고 효과적인 백신이나 치료법의 개발을 위해서는 유전적 정보 이해 및 HRSV에 대한 특성을 파악하는 것이 중요하다. 이에 본 연구에서

는 부산지역 2010년 9월부터 2015년 8월까지 급성호흡기

감염증으로 내원한 환자의 호흡기 검체에서 HRSV를 분리하여 절기별, 월별 유행양상 및 특징적인 임상증상을

확인하여 HRSV의 진단, 치료 및 예방에 필요한 정보를 제공하고자 한다. 아울러, 확인된 genotype의 유전적 정보

와 기존에 알려진 국내 · 외 자료와 비교 분석함으로써 부산지역에서 유행하는 HRSV에 대한 유전 정보를 확립하

고자 한다.

MATERIALS AND METHODS

검체 채취

2010년 9월부터 2015년 8월까지 부산지역 내과, 소아청

소년과 및 이비인후과 등의 1, 2차 병 · 의원에 급성호흡기

감염증으로 내원한 환자 4,793명을 대상으로 하였다. 환자로부터 채취된 호흡기 검체를 바이러스 수송배지(Virus Transport Media, Becton Dickinson, USA)에 담아 바이러스 분리용 검체로 사용하였다.

바이러스 검출

냉장상태(4℃)를 유지하여 실험실로 운반된 인후도찰물 140 μl을 QIAamp viral RNA Mini Kit (QIAGEN, Germany)를 이용하여 제조사의 방법에 따라 RNA를 추출하였다. HRSV를 확인하기 위하여 PCR 진단키트(Solgent, Korea) 또는 Multiplex real-time RT-PCR 키트(Kogenebioteck, Korea)를 이용하였다. 추출된 RNA를 진단키트에 첨가한 후, 유전자 증폭기 C1000 Thermal cycler (Bio-Rad, USA) 또는 실시간 유전자 증폭기 ABI 7500 Fast System (Applied Bio- system, USA)을 사용하여 유전자 진단을 하였다. PCR 반응조건은 50℃ 30분, 95℃ 15분, 각 1회 95℃ 20초, 54℃ 40초, 72℃ 1분 35회, 72℃ 5분의 조건으로 실시하였다. Real-time RT-PCR 반응조건은 역전사반응을 위해 50℃ 30분을 초기에 포함시켜 50℃ 2분 1회, 95℃ 10분 1회, 95℃ 15초, 60℃ 1분 40회 조건으로 실시하였다.

HRSV 세포배양

검체 800 μl에 페니실린/스트렙토마이신과 니스타틴을 1:1로 섞은 항생제 200 μl를 첨가하여 4℃에서 1시간 반응

시킨 후, 2,000 r.p.m으로 20분간 원심 분리하여 상층액을 바이러스 접종용 검체로 사용하였다. 사람상피세포주인 HEp-2를 질병관리본부 호흡기바이러스과로부터 분양 받아 10% 우태아혈청(FBS, Gibco, USA)이 첨가된 Dulbecco's minimum essential medium (DMEM, Gibco) 배지를 사용하

여 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 그 후, 전처리 된 바이

Characteristics of Respiratory Syncytial Virus isolated from Acute Respiratory Infectious Disease in Busan 175

러스 접종용 검체를 200 μl 접종하고 2% FBS가 포함된 DMEM 배지를 첨가하여 5% CO2, 35℃ 조건에서 7일 이상 배양하였다. 세포병변효과(cytopathic effect, CPE)가 확인된 세포배양액에서 RNA를 추출하여 염기서열 분석을 위한 template로 사용하였다.

염기서열 분석

염기서열 분석을 위해서 DiaStar 2X OneStep RT-PCR Pre-Mix Kit (Solgent, Korea)를 사용하여 일반적인 RT-PCR 방법을 수행하였다. 사용한 Primer는 G(151-173)F: 5'-CTG GCA ATG ATA ATC TCA ACT TC-3'와 F(3-22)R: 5'-CAA CTC CAT TGT TAT TTG CC-3'이다 (1). G gene C-terminal 부위의 두 번째 hypervariable region (SVR: second variable region)을 증폭하였다. PCR 조건은 50℃ 30분 1회로 cDNA 합성 후, 95℃ 15분 1회, 95℃ 20초, 54℃ 40초, 72℃ 1분 40회, 72℃ 5분의 조건으로 C1000 Thermal cycler (BioRad)에서 실시하였다. PCR 산물은 1% agarose gel (Invitrogen, USA)에서 전기영동 하였다. 전기영동 결과는 Image analyzer (Geldoc XR image system, BioRad)로 PCR band를 확인하

였다. PCR 산물은 ExoSAP-IT kit (Affymetrix, USA)를 이용하

여 정제하였고, 이를 주형으로 하여 Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, USA)와 ABI 3730XL Genetic Analyzer (Applied Biosystem)를 사용하여 HRSV 염기서열을 분석하였다.

Phylogenetic analyses

분석된 염기서열은 NCBI의 Basic Local Alignment Search Tool (BLAST)를 이용하여 GenBank database에 등록되어 있는 기존에 보고된 표준주 염기서열과 상동성을 확인하

였으며, ClustalX를 이용하여 multiple alignment를 수행하였

다. 계통분석은 MEGA 4를 사용하여 Maximum composite likelihood의 근린결합분석(neighbor-joining, NJ)방법으로 시행하였다. 계통수 분지에 대한 지지도 측정을 위하여 부스트랩(bootstrap)값을 500회 반복하였고 branch node는 부스트랩(bootstrap) 70% 이상의 값만 표현하였다.

분리된 HRSV의 염기서열은 de-Paris 등 (10)의 문헌을 참고하여 HRSV-A는 32개의 표준주와 HRSV-B는 29개의 표준주와 비교하였다.

RESULTS AND DISCUSSION

HRSV 유행양상

2010년 9월부터 2015년 8월까지 부산지역 병 · 의원에 내원한 환자 중 급성호흡기감염증을 가진 환자를 대상으

로 HRSV 감염여부를 조사하였다. 총 4,793건의 검체로부

터 real-time RT-PCR를 실시한 결과 175건(3.6%)의 HRSV가 검출되었다.

절기별로는 2010/2011 절기에 1,142건 중 17건(1.5%), 2011/2012 절기는 1,120건 중 51건(4.6%), 2012/2013 절기

는 1,105건 중 50건(4.5%), 2013/2014 절기는 813건 중 38건(4.8%), 2014/2015 절기에는 613건 중 19건(3.1%) 검출된 것으로 확인되었다. 2011/2012 절기부터 검출률이 이전 절기에 비해 2~3배 정도 증가하였는데 HRSV의 검출방법

이 2011년 7월부터 RT-PCR에서 좀 더 민감한 real-time RT-PCR로 변경됨에 따른 결과로 보인다.

HRSV 양성으로 확인된 175건의 subgroup을 확인한 결과, HRSV-A 111건, HRSV-B는 64건이었다. 절기별 sub- group의 분포는 2011/2012, 2012/2013, 2014/2015 절기에서

는 HRSV-A가 2010/2011, 2013/2014 절기에는 HRSV-B가 주 검출 아형으로 나타났다. 절기마다 차이는 있었으나 전체적으로는 HRSV-A가 HRSV-B보다 우세한 경향을 보였

다(Table 1). HRSV-B에 대한 면역력이 HRSV-A보다 더 오래 지속되거나 더 완전한 면역반응을 일으켜 HRSV-A가 우세하다고도 볼 수 있으나 (4) 인구의 면역 획득여부 연구 등의 좀 더 면밀한 연구가 필요하다. 그리고 절기별로 아형변화의 규칙성을 알아본 결과, 일정한 변화를 보인다

는(ex. A-A-B-A-A-B...) 국외 보고 (11)와 일치하였고 이후 유행 아형을 예측할 수 있었다(Fig. 1). 그러나 국내에서 이뤄진 다른 연구 (12~18)에서는 일정한 규칙성을 지닌다

기보다는 독립적으로 순환하고 있는 것으로 나타났다. 본 연구는 연구기간이 5절기에만 국한되고 부산지역이라는 지역적 제한점이 있기 때문에 정확한 판단을 위해서는 지속적이고 전국적인 모니터링이 필요할 것으로 보인다. 그리고 이러한 순환의 원인은 HRSV의 주요 항원부위인 G gene의 유전 정보의 동적인 변화 및 지역사회 내에 면역 정도 등에 의해 발생하는 것으로 생각된다.

HRSV의 월별 발생양상은 9월에서 이듬해 1월 사이에 집중되어 동절기에 주로 검출되는 바이러스로 확인되었다

(Fig. 1). 이는 우리나라를 포함한 온대기후지방 속하는 나


라와 비슷한 결과이다 (4). 월별 발생양상은 열대기후지

방에서는 1년 내내 유행하는 등 나라마다 차이가 있으며, 같은 나라라도 해마다 다르다는 보고도 있다 (14).

HRSV 임상증상 특성 및 subgroup별 중증도

전체 HRSV 환자들에게서 가장 빈번하게 나타나는 임

상증상은 기침, 발열, 콧물, 가래로 확인되었다(Fig. 2). 임상증상과 호흡기바이러스 검출 간의 영향을 확인한 기존 연구 (15)에서도 HRSV의 가장 빈번한 임상증상은 발열

이었으며 기침, 콧물, 가래는 HRSV와 유의성이 있는 증상으로 보고하고 있었다. 본 연구에서 확인한 임상증상만

으로는 HRSV-A, B의 차이는 크게 발견하지는 못하였는

데 이는 선행질환(만성호흡기질환, 선천성심질환, 선천성

기형 등) 여부, 인공호흡기 사용여부, 재감염여부, 입원기

간 및 예후 등과 관련된 의무기록의 부재로 인한 것으로

사료된다. 하지만 일반적으로 HRSV-A와 B의 중증도 차이가 있는지 없는지에 대해서는 기존 보고 내에서도 견해

가 일치하지는 않다 (4, 12). 이는 HRSV가 subgroup별로 다양한 유전형을 가지고 있으며 변이 또한 잦아 subgroup별 임상증상 및 역학적인 특성 등의 관계를 자세히 설명

하기에는 어려운 부분이 있기 때문으로 생각된다. 하지만, 이후 HRSV의 subgroup별 및 유전형별의 임상증상 특성

분석 연구가 지속되고 충분한 의무기록이 확보된다면 HRSV-A, B의 중증도 파악이나 HRSV 의심환자가 발생 시, 임상증상만으로도 유전형 예측이 가능할 것으로 보인다.

HRSV 계통분석

세포배양법으로 HRSV를 분리한 결과, 175건의 양성 검체 중 세포병변이 일어난 94건(HRSV-A: 62건, B: 32건)에

Table 1. Detection of RSV from 2011/2012 to 2014/2015 seasons

Season No. of

tested No. of total

positive Positive rate

(%) No. of positive (%)*

RSV A RSV B

2010/2011 1,142 17 1.5 1 (5.9) 16 (94.1)

2011/2012 1,120 51 4.6 44 (86.3) 7 (13.7)

2012/2013 1,105 50 4.5 46 (92.0) 4 (8.00)

2013/2014 813 38 4.8 1 (2.6) 37 (97.4)

2014/2015 613 19 3.1 19 (100.0) 0 (0.0)

*%: number of positive for each subtype/the total number of positive × 100

Figure 1. Monthly distribution of RSV A and B from 2010/2011 to 2014/2015 seasons.


대해서만 유전서열 분석을 하였다. 세포병변이 일어나지 않은 경우 및 세포병변이 일어났으나 PCR 증폭이 제대로 일어나지 않은 경우가 있었는데 양성 검체 보관상태의 불량으로 인한 바이러스의 활성 저하 및 비특이적 증폭에 의한 염기서열 분석의 효율 저하로 인한 문제로 보인다.

2010/2011 절기부터 2014/2015 절기 동안 HRSV-A의 경우 총 3개의 유전형(ON1, NA1, NA2)이 확인되었는데 이 중 ON1 유전형이 87.1%(54건)으로 가장 많은 비중을 차지하였고, NA1 유전형 7건, NA2 유전형 1건이 확인되었

다(Fig. 3, Table 2). NA 유전형은 2005/2006 절기에 일본에

서 첫 분리되었으며, GA2 유전형에서 변형된 것으로 보고되었다 (16). ON1 genotype은 NA1 genotype에서 분화된

것으로 2010년 캐나다 온타리오 지역에서 처음으로 보

고되었다 (17). 이후, 세계적으로 보고가 되었으며, 국내

에서는 2011년에 최초 확인되었다 (6). 본 연구에서도 2011년 채취 검체에서 분리된 것으로 확인되었다. ON1 유전형은 G gene의 두 번째 hypervariable region 염기서열

에 72개의 nucleotide가 중복되어 있다는 것이 특징 (1)으로 NA1 유전형 및 ON1 유전형을 정렬한 결과 72개의 nucleotide가 삽입되어 있는 것을 확인할 수가 있었다(Fig. 4A). Baek 등 (18)의 연구에서는 본 연구에서 확인하지 못한 절기인 2008/2009, 2009/2010 절기 동안 NA1 유전형이 가장 많은 부분을 차지한 것으로 나타났다. 그리고 Kim 등 (6)은 2011/2012 절기 동안 NA1 유전형이 2012/2013 절

Table 2. HRSV genotype distributions from 2011/2012 to 2014/2015 seasons

Season

No. of genotype determined in HRSV-A (%)

No. of genotype determined in HRSV-B (%)

Total ON1 NA1 NA2 Total BA4 BA5 BA6

2010/2011 1 1 (100) 0 0 14 10 (71.4) 2 (14.3) 2 (14.3)

2011/2012 27 20 (74.1) 7 (25.9) 0 0 0 0 0

2012/2013 24 23 (95.8) 0 1 (4.2) 0 0 0 0

2013/2014 1 1 (100) 0 0 18 18 (100) 0 0

2014/2015 9 9 (100) 0 0 0 0 0 0

Figure 2. Clinical characteristics in patients with HRSV infections.


Figure 3. Phylogenetic trees for HRSV-A (A) and HRSV-B (B) based on the second variable region of the G protein. The nucleotide sequences were aligned using Clustal W. Trees using the neighbor-joining method with Mega 4. The scale bars show the proportions of nucleotide substitutions, and the numbers at the branches are bootstrap values determined for 500 iterations. Only bootstrap values with ≥70% significance are shown.


기에는 ON1 유전형이 주종을 이룬 것으로 보고하고 있다. 2011/2012 절기부터 ON1 유전형이 주종을 이룬 본 연구

와는 다른 결과이나 ON1 유전형이 2011년이 기점이 되어 NA1 유전형에서 ON1 유전형으로 바뀐 것으로 보인다.

HRSV-B의 경우 총 3개의 유전형(BA4, BA5, BA6)이 확인되었고 이 중 BA4 유전형 87.5%(28건), BA5 유전형 2건, BA6 유전형 2건을 차지하였다(Table 2, Fig. 3). 국내의 이전 연구에서도 HRSV-B의 유전형이 모두 BA 유전형으

로 확인되어 본 연구와 일치하는 것으로 나타났다 (18). GB1 유전형과 GB3 유전형 사이에서 분화된 node로 형성

된 새로운 유전형인 CB-B 유전형의 발견이 있었다고도 보고하고 있는데 본 연구에서는 확인할 수 없었다. BA 유전형은 HRSV-A와 마찬가지로 G gene의 SVR 염기서열

에 60개의 nucleotide가 중복이 일어난 유전형이다(Fig. 4B). 이것은 1999년 아르헨티나 부에노스아이레스에서 처음

으로 확인되었다. 그 이후, 일본 니가타, 2003년 벨기에, 2004년 인도 뉴델리, 2005년 브라질, 2006년 남부아프리카, 2007년 스페인 마드리드 등 전 세계적으로 보고되고 있

다 (7). BA 유전형이 주로 발견되는 우리나라와는 달리 인접한 중국에서는 다른 양상의 연구결과를 소개하였는데 2009년에서 2013년 동안 Chongqing 지역에서 BA 유전형 이외의 GB3 유전형과 새로운 유전형인 GB5 유전형의 발견을 보고하였다 (7).

HRSV-B의 BA 유전형이 세계적으로 우점종이 되는데 10여년이 걸린 데 반해, HRSV-A의 ON1 유전형은 매우 빠른 속도로 우점종이 되고 있는 것으로 보인다. 따라서

이 두 유전형은 세계적인 전파를 추적하는 지표가 될 수 있을 것으로 보인다.

본 연구는 급성호흡기감염증 환자의 호흡기 검체로부터 유전자검사법을 이용하여 HRSV의 유행양상 및 유전적 특성을 분석하였다. 부산지역의 1, 2차 병 · 의원에 국한되

어 있기 때문에 다른 연구와 차이가 있을 가능성은 분명

히 존재한다. 유전형별 임상증상 및 유전적인 변화의 특

징들에 대한 추가적인 분석을 장기적이고 지속적으로 수행한다면 HRSV의 발생을 조기에 감지하고, 백신개발 등과 같은 대책 마련에 중요한 기초자료가 될 것이다.

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