CéLulas T Regulatorias

Papel de las Células T regulatoriasen la Alergia y la Inmunoterapia

Papel de las Células T regulatoriasen la Alergia y la Inmunoterapia

Dr. José Antonio Ortega Martell

Hospital del Niño DIF de Hidalgo

Células T regulatoriasCélulas T regulatorias

• CD4+ CD25+

• CD25

– IL-2R

• CTLA-4

– Citotoxic T lymphocyte associated Ag

• GITR

– Glucocorticoid induced TNF R family

Células T reg CD4+ CD25+Células T reg CD4+ CD25+

• 5 – 10% CD4 sangre periférica

• Expresan Foxp3

– Regulador de transcripción

• No producen IL-2

• Suprimen a muchas células:

– CD8+, CD4+, Th1, Th2

Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59

Células T reg CD4+ CD25+Células T reg CD4+ CD25+

• Producen citocinas inhibitorias:

– TGF-

– IL-10

• Tienen mecanismos citotóxicos:

– Perforinas

– Granzimas

– Fas ligando


Célula T RegulatoriaCélula T Regulatoria

Fenómeno de Anergia

TregTreg

Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9

TGF-

IL-10IL-10

Mecanismos de citotoxicidad de NKMecanismos de citotoxicidad de NK

Timectomía neonatalTimectomía neonatal

• Disminuyen células T reg CD4+ CD25+

• Aumenta autoinmunidad

• Requisitos para producir T reg naturales:

– IL-2 (timo)

– TGF- (periferia)


Células T reg CD4+ CD25+ naturalesCélulas T reg CD4+ CD25+ naturales

TregTreg

TregTreg

TimoTimo PeriferiaPeriferia

IL-2IL-2

TGF-TGF-++++

++

++++

++++

++++

++

Células T reg CD4+ CD25+ inducidasCélulas T reg CD4+ CD25+ inducidas

CD4CD4++

TregTreg

TGF-TGF-

-TCR-TCR

-CD28-CD28

Mutación del gen Foxp3Mutación del gen Foxp3

• 1991, Godfrey, Wilkinson, Russell:

– Enfermedad linforeticular ligada al X

– Humanos y Ratones

– Afección del gen Foxp3

Am J Pathol 1991; 138: 1379-87Am J Pathol 1991; 138: 1379-87


• Ratones machos (“scurfy mouse”)

– Fallecen en la 3ª. Semana de vida

– Enfermedad Linfoproliferativa sistémica

– Hiper IgE, Eosinofilia



• Mutagénesis dirigida

– Fenotipo “scurfy mouse”

• Rescate transgénico con Foxp3

– Desaparece fenotipo


Scurfy MouseScurfy Mouse

• Figura 2

• Página 1109


Mutación Foxp3 en humanosMutación Foxp3 en humanos

• Entero-poliendocrinopatía por

inmunodisregulación ligada al X (IPEX)

• S. de disregulación autoinmune y alérgica

ligada al X (XLAAD)

Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15

Mutación Foxp3 en humanosMutación Foxp3 en humanos

• Diabetes mellitus tipo I autoinmune RN

– Destrucción islotes x linfocitos Tc

• Anemia hemolítica autoinmune

• Enteropatía autoinmune

• Eczema y alergia a alimentos

Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15

Mutación Foxp3Mutación Foxp3

• IgE muy elevada

• Eosinofilia marcada

• Diarrea secretoria persistente


Mutación Foxp3Mutación Foxp3

• Tratamiento:

– Inmunosupresión

– Transplante de médula ósea

– Mal pronóstico


Gen Foxp3Gen Foxp3

• Regulador transcripcional

• Regula actividad de factores nucleares

(NF-B)

• Deficiencia de Foxp3:

– T reg no puede liberar citocinas inhibitorias

Subpoblaciones de células T regSubpoblaciones de células T reg

• Figura 3



• Células T reg CD4+ CD25+ naturales

– Regulan homeostasis de linfocitos

– Contacto célula / célula

– 2 concentraciones de CD25 ( )

• Low

• High

– Foxp3+



• Células T reg secretoras de IL-10

– Tr1

– Antiinflamatorias en tejidos

– IL-10, TGF-

– CD4+ CD25+ / CD25-

– Foxp3-



• Células T reg CD4+ CD25+ inducibles

– Th3

– Foxp3- Foxp3+

– Tolerancia oral

– Inmunoterapia


Linfocitos TLinfocitos TDr. José Antonio Ortega Martell

Escuela de Medicina

UAEH

Órganos linfoidesÓrganos linfoides

–Primarios: • Timo

• Médula ósea

–Secundarios: • Bazo

• Ganglios • MALT (tejido linfoide asociado a mucosas)

Equilibrio TH1 / Th2Equilibrio TH1 / Th2

Célula NKTCélula NKT

• IL – 4

IL – 5

IL – 13

• Favorece Alergia

NKTNKT

Umetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San AntonioUmetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San Antonio

Equilibrio Treg / NKTEquilibrio Treg / NKT

TCR / CD3

TCR TCR

CD3

EPÍTOPOPÉPTIDO (9)

CD4CD8

ThTc

CPA CPA

ACTIVACION DE CÉLULAS TACTIVACION DE CÉLULAS T

SEÑALES DEACTIVACIÓN

SEÑALES DEACTIVACIÓN

EPÍTOPOPÉPTIDO (15)

CD3

MHCCLASE I MHC

CLASE II

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