Celula Cancer

8/18/2019 Celula Cancer

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[REV. MED. CLIN. CONDES - 2013; 24(4) 553-562

Conociendo y comprendiendo la

célula cancerosa: fisiopaTOLOgía

del cáncer Knowing and understanding the cancer cell: physiopathology of cancer

a. CaTherine Sánchez N. !" #"

$édico %e&erinario' Doc&or en Ciencias (iomédicas.

n*es&igadora Clínica. Direcci+n ,cadémica. Clínica Las Condes.

mail: csancheznclc.cl

ESUMENcáncer es una de las principales patologías que afectan a la

blación a nivel mundial. La introducción de estrategias de

tección preco y me!oras en la terapia del cáncer han

rmitido en países desarrollados disminuir su incidencia y

e!orar la sobrevida de los pacientes. Este progreso ha sido

nerado por el vertiginoso avance en la investigación básico"

nica durante las #ltimas d$cadas. La medicina traslacional ha

vado el conocimiento del laboratorio a la práctica clínica y

quiere de la f$rrea interacción entre investigadores básicos y

$dicos. La descripción de los genes% proteínas y el croambiente que caracteria a los tumores entrega

ormación específica para facilitar el diagnóstico y pronóstico y

tregar el tratamiento más efica% aplicando una medicina

rsonaliada. &onocer en mayor detalle los procesos

ológicos que caracterian esta enfermedad permitirá acelerar

introducción de nuevas t$cnicas moleculares a la práctica

nica habitual% me!orando las estrategias de prevención y

ane!o de los pacientes.

alabras clave: &áncer% c$lula cancerosa% mutaciones%

coge"nes% genes supresores de tumores% blancos

rap$uticos% bio"marcadores tumorales.

UMMARYncer is one of the ma!or diseases that concern population

rldwide. (n developed countries% early detection strategies and

provement in cancer therapy have decreased its incidence and

proved the survival of cancer patients. )his progress has been

ached by the vertiginous advance in basic and clinical research

ring the past decades. )ranslational medicine has ta*en the

owledge from laboratory to clinical practice and

ículo reci/ido: #01231#2!4

ículo apro/ado para pu/licaci+n: !!1251#2!4

it requires the strong interaction between basic researchers and

clinicians. )he description of the genes% proteins and the

microenvironment that characterie the tumors gives specific

information that may improve the diagnosis and prognosis% and

help to prescribe the most effective treatment% practicing a

personalied medicine. )o *now the biological process that

characteries this disease will accelerate the acquisition of new

molecular techniques to clinical practice% improving prevention

strategies and patient management.

Key words: &ancer% cancer cells% mutations% oncogenes% tumor

suppressor genes% therapeutic targets% tumor biomar*ers.

Ant!"nt# !$%n&!'# "$ !n! -l cáncer es una de las principales pa&ologías 6ue afec&an a la po/laci+n a

ni*el mundial. Seg7n la Organizaci+n $undial de la Salud O$S"' el #228 se

diagnos&icaron !#'9 millones de nue*os casos y 9'5 millones de perso1nas

murieron de cáncer' lo 6ue represen&a un !4 de &odas las defuncio1nes a

ni*el mundial !". -n nues&ro país' el cáncer represen&a la segunda causa de

muer&e &ras las enfermedades del sis&ema circula&orio #"' lo 6ue se apro;ima a

lo o/ser*ado en países desarrollados' como -s&ados !22.222 ha/i&an&es"' lo 6ue represen&a un #4'5 den1&ro de &odas las

causas de muer&e #".

-n países desarrollados' la in&roducci+n de es&ra&egias de de&ecci+n pre1coz y

las me?oras en la &erapia con&ra el cáncer han permi&ido disminuir' en algunos

casos' la incidencia de cáncer y además' me?orar la so/re*ida de los pacien&es

afec&ados. $e?orar en es&as áreas ha sido posi/le gracias al incremen&o en el

n7mero de proyec&os de in*es&igaci+n lle*ados a ca/o en las 7l&imas dos

décadas. La in*es&igaci+n cien&ífica ha permi&ido la des1cripci+n de las causas y

mecanismos fisiopa&ol+gicos de es&a enfermedad.

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[REV. MED. CLIN. CONDES - 2013; 24(4) 553-562]

n em/argo' para 6ue es&e conocimien&o sea de u&ilidad'

/e ser lle*ado a la prác&ica clínica' lo 6ue es una &area

dua y re6uiere de la in&eracci+n en&re in*es&igadores

sicos y médicos. -s&o ha dado origen a la *"&-!&n+

#$+!&'n+$.

!n!, Un+ n*"+" !$$+ nocer y descri/ir los mecanismos fisiopa&ol+gicos del cáncer es

a &area comple?a. -l &érmino @cáncerA agrupa en&idades clínicas de

erso origen' como cáncer de mama' neuro/las&omas'

eosarcomas o leuce1mias en&re o&ras. , pesar de las dis&in&as

nifes&aciones clínicas de es&a enfermedad' ha sido posi/le

nerar un consenso en cier&os principios comunes 6ue se o/ser*an

las dis&in&as en&idades clínicas 4"' cuya com1ple?idad se ha ido

scifrando gracias a los a*ances &ecnol+gicos.

en el comienzo del es&udio de es&a enfermedad' en !848' sescri/i+ 6ue el &e?ido canceroso es&a/a conformado por células con

rfología al&erada' y se pos&ul+ 6ue la causa de es&a enfermedad

cía en lesiones celulares 3". ,c&ualmen&e' el cáncer es

siderado como un desorden de células 6ue se di*iden

ormalmen&e' lo 6ue conduce a la formaci+n de agregados 6ue

cen daando &e?idos *ecinos' se nu&ren del organis1mo y al&eran

fisiología. ,demás' es&as células pueden migrar e in*adir &e?idos

anos' donde encuen&ran un nicho apropiado para con&inuar su

cimien&o originando una me&ás&asis =" 6ue en muchas ocasiones

a causa de muer&e de los indi*iduos afec&ados.

ran&e los 7l&imos aos' el desarrollo de nue*as &ecnologías hami&ido conocer di*ersos aspec&os de la fisiología celular. -l

udio de las células cancerosas &an&o a ni*el celular' molecular'

&a/+lico y gené&ico ha per1mi&ido me?orar de manera significa&i*a

mane?o de los dis&in&os aspec&os clínicos de es&a enfermedad'

mo el crecimien&o &umoral' in*asi*idad y me&ás&asis y en&regando

eceden&es 6ue permi&an predecir la sensi/ili1dad a dis&in&os &ipos

&erapia 5". -n el ám/i&o clínico' es&o se ha &radu1cido en la

oducci+n de /&'*+!+"'# t*'+$# moléculas 6ue se

presan en ni*eles anormales en cier&os &ipos de cáncer y pueden

de&ec&adas para diagnos&icar o analizar la e*oluci+n de una

ermedad" y la iden&if icaci+n de po&enciales /$+n!'#

+t&!'#. or lo &an&o' la aplicaci+n de conocimien&os /ásicos

fisiopa&ología celular se ha &radu1cido en me?oras en las

ra&egias pre*en&i*as' diagn+s&icas' &erapéu&icas y pron+s&icas

a los pacien&es afec&ados o en riesgo de cáncer 9".

C*' # '&&n+n $+# !$$+# t*'+$#proceso por el cual las células normales se &ransforman en

ncero1sas se denomina !+!&n'n# . La comprensi+n de es&e

ceso se logr+ principalmen&e por el desarrollo de &écnicas de

udio gené&ico. $edian&e es&as' se es&a/leci+ 6ue la

nsformaci+n progresi*a de células normales a deri*ados

amen&e malignos se origina/a en al&eraciones en el ma&erial

né&ico mu&aciones" 4' =". -s&as mu&aciones le confieren a una

célula la capacidad de di*idirse a una &asa mayor 6ue su cohor&e y

generar una descendencia 6ue conser*a es&a mu&aci+n clones".

os&e1riormen&e' las células hi?as acumulan su/secuen&es y di*ersas

mu&aciones


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e permi&e generar dis&in&os clones. -s&os presen&an mayores

paci1dades de so/re*ida y crecimien&o' *en&a?as prolifera&i*as

pec&o de su con&rapar&e normal 6ue permi&e generar un clon

oplásico persis&en&e

Normalmen&e' las células del sis&ema inmune son capaces

eliminar a es&as células &umorales' en un proceso

nominado &n*n'&&$+n!&+ t*'+$. Sin em/argo' algunos

es&os clones pueden ad6uirir nue*as capacidades 6ue les

rmi&en e*adir es&os mecanismos de con&rol y se desarrolla

a neoplasia 8E 0".

ol de las al&eraciones gené&icas en la carcinogenesis fue pues&o de

nifies&o al descu/rir en el genoma humano' genes hom+logos a genes

o*irales relacionados pre*iamen&e con el desarrollo de &umores. -n

ulas humanas normales es&os genes se denominaron

t''n!'n# y se relacionan con el crecimien&o y proliferaci+n de las

ulas normales. Cuando se encuen&ran mu&ados se denominan

!'n# y su mu&aci+n es de &ipo "'*&n+nt' es decir' s+lo es

esario 6ue uno de los alelos sufra una mu&aci+n para 6ue la pro&eína

e codifica' gane funcionalidad. -s&o generalmen&e se &raduce enmen&o de so/re*ida y proliferaci+n !2".

em/argo' es&os no son los 7nicos genes 6ue e;plican el

sarrollo &u1moral. La descripci+n por par&e de Fnudson' de un

delo de # hi&s en el desarrollo del re&ino/las&oma asociado a la

&aci+n del gen G(!' lle*+ indirec&amen&e al descu/rimien&o de los

n# ##'# " t*'#' 6ue con&rolan la proliferaci+n'

araci+n celular y apop&osis muer&e ce1lular" !2". Fnudson

descri/i+ 6ue en indi*iduos afec&ados por re&ino/las1&omas se

produce una primera mu&aci+n en la línea germinal primer hit " 6ue

inac&i*a uno de los alelos del gen G(!' de?ando el o&ro alelo

funcional' en un es&ado de heterocigosis' lo 6ue disminuye a =2 la

can&idad de pro&eína funcional. ara 6ue se genere un &umor' de/e

ocurrir una segunda mu&aci+n somá&ica en el alelo normal de G(!

segundo hit " 6ue lle*a a la pérdida de la e;presi+n de la pro&eína.

or lo &an&o' para 6ue se desarrolle la enfermedad' am/os alelos

de/en es&ar mu&ados' por lo 6ue la mu&aci+n es de &ipo recesiva. -n

es&e caso' las mu&aciones de los genes supresores de &umores se

&raducen en una pérdida de su funci+n' de las pro&eínas 6ue codifican

y por lo &an&o' una falla en los mecanismos de con&rol y reparaci+nin&ernos de la célula' permi&iendo su proliferaci+n y crecimien&o

descon&rolados' además de la acumulaci+n de nue*as mu&aciones

4". -l mecanismo por el cual se pierde la copia normal del gen se ha

denomi1nado "&"+ " 7t'!&'# o LOH por su nom/re en

inglés: Loss +f ,eteroygocity " 6ue es la principal forma de

silenciamien&o de genes supresores de &umor. Las mu&aciones 6ue

e;plican la LOH son *ariadas y generalmen&e afec&an grandes

segmen&os cromos+micos' por lo 6ue se pueden pes6uisar median&e

&écnicas moleculares 6ue de&ec&an la pérdida de marcadores

cromos+micos aledaos al gen de in&erés' en par&icular de

secuencias denominadas *&!'#+t$&t#. -n general' un &umor con

al&a incidencia de LOH se relaciona con un pron+s&ico desfa*ora/le

!!".

Se presume 6ue en una célula normal ocurren diariamen&e alrededor

de #2.222 e*en&os 6ue daan el ,DN y cerca de !2.222 errores de

replica1ci+n !#". Las células poseen mecanismos comple?os y a

*eces redundan1&es para la reparaci+n de al&eraciones o dao en el

,DN' en los 6ue es&án in*olucrados los n# " ++!&n "$

ADN. -;is&en alrededor de

3


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[C'n'!&n"' 8 !'*n"&n"' $+ !$$+ !+n!'#+, &'+t'$'%+ "$ !n! - DR+. C+t7&n Sn!79 N.

4 genes 6ue par&icipan direc&amen&e en la reparaci+n del ,DN' cuyos principales

canismos incluyen la reparaci+n de mal pareamien&o o missmatch"' reparaci+n por

cisi+n de /ase o nucle+&ido' uni+n de e;&re1mos no hom+logos y recom/inaci+n

m+loga. ,lgunos e?emplos de es1&os genes son (GC,! y # relacionados con el

ncer de mama y o*ario"' y $SH#' $LH! y $SH5 relacionados con cáncer

orrec&al heredi&ario no poliposo". Cuando ocurren mu&aciones en es&os genes' la

funci+n de las pro&eínas 6ue codifican hace a las células más sensi/les a agen&es

e daan el ,DN y a la ad6uisici+n y acumulaci+n de nue*as mu&aciones 6ue

orecen la carcinogenesis. ,lgunos indi*iduos son por&adores de mu&aciones

erocigo&as en es&os genes' lo 6ue se asocia a una mayor suscep&i/ilidad de

sarrollar dis&in&os &ipos de cáncer !4".

s mu&aciones de los genes responsa/les de la carcinogenesis pueden ser

edadas o ser +":&&"+# " n'' o mu&aciones somá&icas" ge1neralmen&e

duc&o de la e;posici+n a sus&ancias del am/ien&e !+!&-nn'#" o agen&es

+gicos &# 'n!'n&!'#"' o ser heredadas. -n las 7l&imas dos décadas se han

scri&o más de =2 síndromes de sus1cep&i/ilidad a cáncer de al&a pene&rancia'

ados a la herencia de mu&a1ciones en genes específicos. , pesar de 6ue la*alencia de es&as mu&a1ciones es /a?a' en la clínica ha represen&ado un gran

ance en &érminos de la in&roducci+n de es&ra&egias pre*en&i*as a &ra*és de la

aluaci+n de familias de al&o riesgo =' !2".

ra 6ue es&as mu&aciones iniciadoras o promo&oras de &umores logren

rsis&ir en una célula y dar origen a un clon &umoral' a ni*el de la cé1lula y

microam/ien&e de/en darse dos e*en&os fundamen&ales' 6ue son

munes a &odos los &ipos &umorales: $+ &n#t+/&$&"+" n*&!+ :

'! $+ +":&!&n " *t+!&'n# 8 $+ &n$+*+!&n t*'&n&!+.

In#t+/&$&"+" n*&!+ 8 *t+!&'n#,presencia y acumulaci+n de las mu&aciones responsa/les de la pro1gresi+n

moral es&á fa*orecida por un es&ado de ines&a/ilidad gen+mica en las células

morales. -s&a es una carac&erís&ica com7n de la gran ma1yoría de los &umores 6ue

elera la acumulaci+n de cam/ios gené&icos. Com7nmen&e' la ines&a/ilidad

n+mica se manifies&a como grandes a/erraciones cromos+micas y cam/ios en la

dia' aun6ue &am/ién pue1den o/ser*arse pe6ueos cam/ios a ni*el nucleo&ídico'

n inserciones' deleciones o sus&i&uciones de nucle+&idos. Las a/erraciones

mos+mi1cas ocurren &emprano duran&e la &ransformaci+n maligna' mien&ras 6ue la

s&a/ilidad gen+mica promue*e la ad6uisici+n de capacidades 6ue fa*orecen la

gresi+n &umoral !3".

células normales e;is&en *arios mecanismos 6ue con&rolan la acumula1ci+n de

&aciones 6ue ocurren de manera espon&ánea: $+ "tn!&n "$ !&!$' !$$+ ' $+++!&n "$ ADN y $+ nt+$ "#t!!&n " n+ !$$+ *8 "++"+< *"&+nt

't'#. -n es&e proceso par&ici1pan las pro&eínas de los genes reparadores del ,DN y los

es supresores de &umor y en par&icular' den&ro de es&as 7l&imas' cumple un rol

damen&al la pro&eína p=4' denominada por es&a impor&an&e funci+n' el guardián del

oma. -n general' las células &umorales acumulan mayor can&idad de mu1

&aciones de/ido a 6ue la &asa de mu&aciones en ellas es mayor' produc&o de una mayor

sensi/ilidad a agen&es mu&agénicos y>o por fallas en uno o más pun&os de la ma6uinaria de

con&rol de la in&egridad gené&ica ocasionadas por mu&aciones en genes supresores de &umo

o reparadores del ,DN' por lo 6ue la célula defec&uosa no es des&inada a senescencia o

apop&osis !=".

-;is&en cier&as condiciones heredi&arias 6ue fa*orecen el desarrollo de mu1&aciones. -n esíndrome de Lynch' los pacien&es heredan genes reparado1res del ,DN mu&ados. Como

produc&o de la falla en es&as pro&eínas' las se1cuencias génicas no son preser*adas

correc&amen&e duran&e la replicaci+n y se generan nue*os fragmen&os microsa&éli&es' lo 6ue

genera un es&ado de &n#t+/&$&"+" *&!'#+t$&t+$ (MSI)


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++!&"+"# !'*n# " $+# !$$+#

*'+$#, Entn" ++ n! pesar de las di*ersas en&idades clínicas agrupadas como

ncer' es posi1/le iden&ificar cier&as carac&erís&icas comunes

las células &umorales 6ue permi&en en&ender es&a

fermedad y el desarrollo de nue*as es&ra&egias clínicasmunes para su mane?o 4".

anahan y Iein/erg el ao #222' &ras un e;haus&i*o

álisis de la li&e1ra&ura pu/licada' descri/ieron 5

rac&erís&icas 6ue son compar&idas por las células

morales:

)ndependencia de seales de crecimien&o.

)nsensi/ilidad a es&ímulos 6ue inhi/en elcrecimien&o.

)n*asi*idad y me&ás&asis.

-*asi+n de apop&osis.

o&encial ilimi&ado de replicaci+n.

,ngiogenesis sos&enida 4".

as carac&erís&icas son ad6uiridas en los di*ersos &ipos celulares

dis&in&os mecanismos y e*en&os duran&e el proceso

cinogénico. -l ao #2!!' es&os au&ores descri/ieron # nue*as

ac&erís&icas: reprograma1ci+n del me&a/olismo energé&ico y

asi+n de la des&rucci+n inmune' lo 6ue concluye en 8

ac&erís&icas in&rínsecas de las células &umorales Jigura !". Su

sarrollo se *e fa*orecido por la ines&a/ilidad gen+mica y la

amaci+n las fomen&a !=".

con&inuaci+n se descri/en en mayor de&alle es&as

rac&erís&icas y algu1nos de sus alcances clínicos.

1) In"n"n!&+ " #+$# " !!&*&nt'


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odificado de ,anahan y /einberg% &ell 0122- 233 456: 737"783.

5


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la re&roalimen&aci+n nega&i*a 6ue permi&e la a&enuaci+n de la

al prolifera&i*a !=".

descripci+n de es&as al&eraciones ha permi&ido la iden&ificaci+n de una serie

/lancos &erapéu&icos 6ue han logrado con&rolar el creci1mien&o de las células

morales. La leucemia mieloide cr+nica se pro1duce por una mu&aci+n en los

nes 9cr;bl 6ue genera una pro&eína mu&an&e &irosina 6uinasa

ns&i&u&i*amen&e ac&i*a 6ue s+lo se e;presa en células &umorales. -s&o se us+

mo /lanco &erapéu&ico y permi&i+ el desarrollo de la primera terapia dirigida

clusi*amen&e con&ra célu1las &umorales. -s&a droga' el ima&ini/ de la familia

inhibidores de tirosina quinasas" &ras la inhi/ici+n de la pro&eína

ormalmen&e ac&i1*a' ga&illa la apop&osis e;clusi*amen&e de las células 6ue

presan la pro&eína mu&an&e. O&ras drogas de es&a familia son gefi&ini/ y

o&ini/ con&ra el recep&or -KJ y suni&ini/ 6ue inhi/e los recep&ores para JKJ'

KJ y %-KJ #!".

&aciones en la *ía de sealizaci+n $,F pro&eína 6uinasas ac&i*a1das por

+genos" 6ue se encuen&ra río a/a?o de los recep&ores &irosina 6uinasa' e;plican el

sarrollo de una serie de &umores ##". -l oncogen G,S HG,S' NG,S y FG,S"'

e per&enece a es&a *ía' es el oncogen más frecuen&emen&e mu&ado en canceres

manos 44"' por lo 6ue su in1hi/ici+n represen&a un gran desafío en la &erapia del

ncer. -s&a se ha logrado a &ra*és de la inhi/ici+n farmacol+gica de pro&eínas

c&oras de G,S' en par&icular Gaf y $-F' con fármacos ya apro/ados como sora1

i/ y *emurafeni/ y o&ros muchos en es&udio. O&ra *ía de sealizaci+n com7nmen&e

erada en &umores es la *ía )4F1,&1mTOG' relacionada con la proliferaci+n y

/re*ida' en la 6ue generalmen&e se pierde la funci+n de la pro&eína T-N

presora de tumor ". ,c&ualmen&e' se en1cuen&ran disponi/les para la inhi/ici+n de

OG las drogas &emsirolimus y e*erolimus y o&ras se encuen&ran /a?o es&udio #4".

In#n#&/&$&"+" + #t%*$'# : &n7&/n $ !!&*&nt'&asa de proliferaci+n aumen&ada de las células &umorales &am/ién se

cuen&ra fa*orecida por la e*asi+n de los mecanismos de regulaci+n nega&i*a

la di*isi+n celular' con&rolados por los genes supresores de &umor. -s&os

nes ac&7an a dis&in&os ni*eles' limi&ando el crecimien&o &umoral y la

liferaci+n !=".

s&en dis&in&as *ías de regulaci+n 6ue ac&7an de manera concer&ada y

mplemen&aria' lo 6ue en cier&os casos pueden suplir la ausencia de alguna de

as &ras mu&aciones 6ue ocasionan la pérdida de funci+n. Den&ro de es&as' dos

nes han sido ampliamen&e es&udiados ya 6ue sus mu&aciones son comunes a

ios &ipos de &umores: G( asociada a Ge&ino/las&oma" y T=4.

pro&eína G( in&egra seales e;&ernas e in&ernas de proliferaci+n' de1cidiendo si la

ula es&á en condiciones de progresar en el ciclo celular' en par&icular en la

nsici+n K!>S. ,demás regula la e;presi+n génica de pro&eínas 6ue par&icipan en la

osis. $u&aciones en es&a pro&eína se o/ser*an en un !22 de los re&ino/las&omas

n menor proporci+n en cáncer de pulm+n' *e?iga' hígado' es+fago #3".

or o&ra par&e' p=4 censa dis&in&as formas de stress in&racelular por e?emplo' dao en

el ,DN' can&idad de nu&rien&es"' ac&i*ando dos *ías respues&as principales: arres&o en

el ciclo celular en la &ransici+n K!>S para permi&ir la reparaci+n del ,DN o la apop&osis

cuando el dao es demasiado o irrepara/le. =4 se encuen&ra mu&ado en alrededo

del =2 de los &umores humanos. Su mu&aci+n se puede originar por la e;1posici+n a

agen&es cancerígenos como radiaci+n' 6uímicos y *irus como el papiloma humano

H%". or o&ra par&e' la presencia de una pro&eína p=4 funcional en un &umor es un

predic&or de /uena respues&a a &erapia en pacien&es 6ue reci/en &ra&amien&os 6ue

inducen apop&osis #=".

,lgunos pacien&es heredan un alelo mu&ado y o&ro funcional del gen p=4 son

he&erocigo&os"' lo 6ue los predispone al desarrollo de di*ersos &umores en la

edad adul&a' condici+n denominada síndrome " Li-Fraumeni . -s&os pacien&es

&ienen #= más de pro/a/ilidad de desarrollar un &umor maligno' el 6ue se

produce cuando ocurre la mu&aci+n del alelo normal del gen el segundo hi&

seg7n la &eoría de Fnudson". -s&e síndrome se relaciona con al&a incidencia de

cáncer de mama' &umores cere/rales' leucemia' sarcomas y carcinoma

adrenocor&ical. La mu&aci+n de p=4 ga&illa la &umorigénesis al perderse su

ac&i*idad supresora de &umor #=' #5".

3) E+#&n " +'t'#-l crecimien&o de los &umores no s+lo depende de cuan&o se di*iden las células 6ue lo

componen sino 6ue &am/ién es&á condicionado por la &asa de muer&e celular. La

disminuci+n del n7mero de células ocurre principalmen&e por apop&osis' un

mecanismo normal 6ue man&iene la homeos&asis &isular. La apop&osis es ga&illada po

di*ersos es&ímulos' los 6ue confluyen en *ías moleculares comunes y 6ue culminan

con la ac&i*aci+n de un grupo de cis&eínas pro&easas llamadas @ !+#+#+#A' las 6ue

lle*an a ca/o la degradaci+n celular has&a formar pe6ueos corp7sculos cuerpos

apop&+&icos" 6ue son fagoci&ados por o&ras células #=". -n las células humanas se

descri/en # dis&in&as *ías apop&+&icas:

1. L+ %+ " !t'# " *t ' extrínseca' se ac&i*a en la mem/rana

plasmá&ica &ras la uni+n de miem/ros de la superfamilia de recep&ores de

fac&or de necrosis &umoral TNJ"E

2. L+ %+ *&t'!'n"&+$ ' intrínseca' se ac&i*a por no;as in&ernas y es regulada

por pro&eínas de la familia (cl1#' conformada por pro&eínas 6ue inhi/en la

apop&osis an&i1apop&+&icas" y o&ras 6ue la promue*en pro1apo&+&icas"' y su

/alance permi&e la so/re*ida o la muer&e celular an&e es&ímulos apop&+&icos #9"

Las células &umorales desarrollan mecanismos 6ue les permi&en

e*adir la apop&osis. -s&os son:

1) ,l&eraci+n en el /alance de pro&eínas pro1 y an&i1apop&+&icas.2) Disminuci+n de la ac&i*idad de las caspasas.

3) Jalla en la sealizaci+n del recep&or de muer&e #8".

Den&ro de es&as' las mu&aciones en las pro&eínas de la familia (cl1# han sido las más

es&udiadas &ras la descripci+n de la mu&aci+n de la pro&eína

9


8/16



1# an&i1apop&+&ica" en el linfoma ( no Hodgin' es&irpe (' de &ipo

cular' 6ue induce su so/ree;presi+n' aumen&ando la so/re*ida de

células y por ende' su can&idad #0". -l desarrollo de drogas

s&inadas a inhi/ir la funci+n y e;presi+n de (cl1# para &umores

e la so/ree;1presan como linfoma y cáncer de pr+s&a&a"' y o&ros

em/ros de es&a familia podrían res&i&uir las *ías de sealizaci+n

erada hacia la norma1lidad' ocasionando la muer&e de la célula

moral 6ue depende de es&as fallas para su so/re*ida Jigura #"

' 42". -s&os &ra&amien&os además podrían complemen&ar la

cacia de la radio y 6uimio&erapia cuya ac1ci+n an&i&umoral es la

ucci+n de apop&osis' y la in&egridad de las *ías apop&+&icas en

as células es fundamen&al para su eficacia 42".

In+#&n 8 *t#t+#mayor par&e de las muer&es asociadas a &umores s+lidos se

/en a la diseminaci+n a dis&ancia de las células &umorales y el

nsecuen&e desa1rrollo de me&ás&asis. Del &umor primario' solo

unas células ad6uieren mu&aciones 6ue les permi&e desarrollar elencial de in*adir el &e?ido 6ue las rodea in*asi+n" y

s&eriormen&e si&ios dis&an&es me&ás&asis".

n&ro de es&as mu&aciones' la me?or carac&erizada es

6ue pro*oca la disminuci+n de la e;presi+n de E-

"7&n+ n !+!&n'*+#' una pro&eína fundamen&al

la adhesi*idad con o&ras células y con la ma&riz

&racelular $-C" por $' : $+# !$$+# t*'+$#

"n $ +n!$+@ +$ &t$&'.

s células &umorales con capacidad in*asi*a cam/ian su feno&ipo

ciéndose más parecidas a las células mesen6uimá&icas' en un

proceso denominado &ransici+n epi&elio1mesen6uimá&ica T-$".

Las células pierden las uniones adheren&es' cam/ian su

morfología epi&elial pa1reciéndose a los fi/ro/las&os' aumen&an

la e;presi+n de enzimas 6ue degradan la $-C y aumen&an su

mo&ilidad' lo 6ue fa*orece la in*a1si+n. or o&ra par&e' los

fi/ro/las&os 6ue rodean a las células &umorales &am/ién semodifican fa*oreciendo el proceso carcinogénico y T-$'

generando un microam/ien&e pro1&umoral' denominado

#t'*+ +!t&'B !=' 4!".

-l es&a/lecimien&o de una me&as&asis ocurre en una serie de e*en&os

con1secu&i*os denominados !+#!+"+ &n+#&n-*t#t+#

(E#:*+1). , par&ir del &umor primario' las células comienzan la

in*asi+n local' con1&inuando con la in&ra*asaci+n en *asos

sanguíneos o linfá&icos y &ránsi&o a &ra*és de es&as *ías' la salida de

las células desde es&os *asos y en&rada al parén6uima de &e?idos

dis&an&es e;&ra*asaci+n"' concluyendo con la formaci+n de

pe6ueos n+dulos de células cancerosas microme&ás&a1sis" 6ue

crecen has&a desarrollar &umores macrosc+picos colonizaci+n"

clínicamen&e de&ec&a/les !=".

-l proceso in*asi*o 6ue lle*a al desarrollo de una me&ás&asis

@e;i&osaA es un proceso poco eficien&e. -n cáncer de mama s+lo el

2'2! de las células 6ue salen efec&i*amen&e a circulaci+n células

tumorales circu"lantes' CTCs" podría producir una me&ás&asis +sea' y

al menos !2.222 CTCs se re6uieren para el desarrollo de una

me&ás&asis e;i&osa. La pre1

=&+ 2. M!+n*'# : $$+n + $+ +#&n " +'tOSIS 8 !+!&n'n#


9/16

odificado de /ong% p &lin &ancer


10/16



ESUEMA 1. C+#!+"+ &n+#&n-*t+#t+#

dificado de Aalastyan y /einberg% &ell 0122- 238 406: 085 B 0C0.

ncia de CTCs es necesaria' pero no suficien&e para el desarrollo de

&ás&asis' ya 6ue se han encon&rado CTCs en pacien&es sin enfermedad has&aaos después del &ra&amien&o e;i&oso 4!". -n los 7l&imos aos se ha

pues&o la u&ilidad de la medici+n de las CTCs y su carac&eriza1ci+n funcional

n fin pron+s&ico y predic&i*o en pacien&es afec&ados por cáncer' aun6ue a7n

/en me?orarse los mé&odos de de&ecci+n disponi1/les para su in&roducci+n

si*a 4#".

A!t&+!&n " n 'tn!&+$ " $&!+!&n &n*'t+$mayor par&e de las células pueden pasar por un n7mero limi&ado de di*isiones

ulares' lo 6ue se ha denominado $%*&t " Hayflick . Cuando las células alcanzan

e pun&o' pueden en&rar en dos es&ados no1prolifera&i*os: la senescencia y la muer&e

apop&osis crisis". -n los e;&remos de los cromosomas hay secuencias m7l&iples

&andem' denominados &el+meros' 6ue se acor&an progresi*amen&e en cada di*isi+n

ular has&a un pun&o 6ue amenaza la es&a/ilidad celular ga&illando la crisis celular.

o algunas células del organismo como las células germinales reproduc&i*as"

eden so/repasar es&e lími&e y di*idirse de manera indefinida' al igual 6ue las

ulas &umorales en un proceso denominado In*'t+$&9+!&n. -n es&as células se

presa la pro&eína telomerasa' una ,DN polimerasa 6ue adiciona segmen&os

e&i&i*os a los e;&remos del ,DN &el+merico' e*i&ando su acor&a1mien&o. -s&a

&eína es&a ausen&e en las mayoría de las células del organismo' pero se e;presa

manera funcional en cerca de un 02

de las células &umorales espon&áneamen&e inmor&alizadas. La e;pre

si+n de es&a pro&eína ?un&o a mu&aciones 6ue inac&i*an la funci+n de

p=4' e*i&an la crisis celular y la muer&e o senescencia de las células

&umorales' por lo 6ue ac&ualmen&e se desarrollan drogas 6ue puedan

inhi/ir su funci+n !=".

6) An&'n# #'#tn&"+Duran&e el desarrollo' la formaci+n de nue*os *asos sanguíneos a par1

&ir de *asos pre1e;is&en&es o +n&'n# es necesaria para suplir de

nu&rien&es y o;ígeno a los &e?idos en formaci+n. -n el cáncer' la

es&imulaci+n de la angiogénesis fa*orece el crecimien&o &umoral y la

me&ás&asis.

La angiogénesis es&á regulada por di*ersas *ías en las 6ue par&icipan moléculas

an&i1 y pro1angiogénicas 6ue en &e?idos normales se en1cuen&ran en /alance. La

pérdida de es&e /alance en el &e?ido &umoral fa*orece el desarrollo de nue*os

*asos sanguíneos a par&ir de células precursoras endo&eliales 44". -

crecimien&o &umoral genera hipo;ia local 6ue funciona como es&ímulo para la

producci+n de ci&o6uinas angiogénicas como %-KJ' fac&or de crecimien&o de

fi/ro/las&os # JKJ1#" y fac&or de necrosis &umoral alfa TNJ1M" en&re o&ras 43".

La *ariedad de *ías moleculares asociadas a la angiogénesis ha a/ier1&o una serie de

/lancos para la in&er*enci+n &erapéu&ica' principalmen1

0


11/16



enfocada en la familia %-KJ 44". La es&imulaci+n de sus

ep&ores %-KJ1G! y # ac&i*a una *ía &irosina 6uinasa 6ue

mina en *aso1dila&aci+n' aumen&o de la permea/ilidad

scular' mi&osis de células endo&eliales y migraci+n. -l

sarrollo del an&icuerpo monoclonal' /e1*acizuma/' 6ue se

e a %-KJ1, neu&ralizándolo' ha sido uno de los principalesances &erapéu&icos en es&e ám/i&o' siendo el primero en su

se apro/ado por la JD, 43".

R'+*+!&n "$ *t+/'$*' nt&!'condiciones normales aer+/icas' las células procesan glucosa

s1&a su degradaci+n comple&a a di+;ido de car/ono en la

ocondria. -n células &umorales' cier&as mu&aciones y la presencia

un medio po/re en o;ígeno conducen al efecto Warburg ' una

rogramaci+n del me&a/olismo energé&ico hacia la glic+lisis a

sar de &ener o;ígeno disponi/le. La so/ree;presi+n de

nspor&adores de glucosa principal1men&e KL


12/16

erancia. ,demás' de/ido a la ines&a/ilidad gen+mica' las

ulas &u1morales cam/ian cons&an&emen&e su perfil an&igénico'

6ue &am/ién se acompaa con la so/ree;presi+n de cier&as

o&eínas ci&o6uinas y 6uimio6uinas" 6ue ac&7an como

munomoduladores regulando su microam/ien&e y

oreciendo el reclu&amien&o de monoci&os' macr+1fagos y

ulas inflama&orias al&amen&e supresoras linfoci&os T regu1

ores y células supresoras deri*adas de la línea mieloide

DSCs""E suprimiendo la ac&i*idad del sis&ema inmune y

ulando la neo*as1cularizaci+n != ' 45".

unas células &umorales logran escapar de la eliminaci+n

n&ran a una fase de e6uili/rio' en las 6ue son man&enidas

una dormancia funcional de duraci+n indefinida por el

&ema inmune adap&a&i*o' has&a 6ue produc&o de la

ns&an&e presi+n de selecci+n' o fallas en la inmunidad'

ergen clones 6ue no son reconocidos' escapan del

n&rol y con&in7an proliferando' proceso conocido como

munoe"dición #2".

presencia de células del sis&ema inmune adap&a&i*o

n&ro del &umor en algunos &ipos de cáncer es un

dicador pron+s&ico. -n &umores de colon y o*ario' la

esencia de linfoci&os T ci&o&+;icos y células NF &ienen

e?or pron+s&ico 6ue a6uellos sin la presencia de

foci&os ci&o&+;icos !=".

D'n" #t+*'# +7'+FLa re*isi+n presen&ada a/orda par&e del conocimien&o generado en

las 7l&imas décadas so/re la fisiopa&ología del cáncer' la 6ue ha

a/ier&o un a/anico de posi/ilidades para me?orar el mane?o del

cáncer. or una par&e' la iden&ificaci+n de moléculas 6ue son

e;presadas s+lo por células &umorales ha permi&ido la in&roducci+n

de nue*os /iomarcadores espe1cíficos para me?orar' por e?emplo' el

diagn+s&ico &umoral como el GN, mensa?ero C,4 en cáncer de

pr+s&a&a" o de respues&a a &erapia como la alfa1fe&o pro&eína en

&umores de células germinales". or o&ra par&e' la iden&ificaci+n de

po&enciales /lancos &erapéu&icos ha mo&i*ado el incre1men&o

e;plosi*o de la in*es&igaci+n farmacol+gica de la 7l&ima década. -n

la figura 4' se mencionan algunas de las &erapias en uso ac&ualmen&e

y c+mo es&as se enfocan a &ra&ar una carac&erís&ica específica 6ue

puede *erse so/ree;presada en alg7n &ipo &umoral.

-l desarrollo e in&roducci+n de &erapias dirigidas ha logrado me?orar

la efec&i*idad an&i&umoral de las &erapias y disminuir los efec&os

secun1darios respec&o de las &erapias &radicionales. Sin em/argo' su

imple1men&aci+n hace necesaria la iden&ificaci+n de los me?ores

candida&os 6ue se *erán /eneficiados por una &erapia en par&icular.

or es&o' se han hecho cada *ez más comunes los es&udios

moleculares' enfocados en la de&ecci+n de mu&aciones específicas o

pa&rones de e;presi+n pro&eica en los &umores. -;is&en *arios

e?emplos de uso ru&inario en la clínica' como la de&ecci+n de la

so/ree;presi+n de er/(# en cáncer de mama' 6ue es indicador de

mal pron+s&ico y resis&encia a &amo;ifeno' aun6ue en o&ro sen&ido' es

marcador de &umores 6ue responden a &ras&uzuma/. O&ro e?emplo es

la de&erminaci+n de mu&aciones en el

2


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n FG,S en pacien&es con cáncer colorrec&al me&as&á&ico' ya 6ue

lo los pacien&es con la forma no mu&ada 4wild6 de es&e gen

sponden a ce&u;ima/.

gran can&idad de mu&aciones 6ue acumulan las células &umorales' 6ue son

6uiridas por dis&in&os mecanismos en los diferen&es &ipos de cáncer' les

nfieren cier&as *en&a?as 6ue finalmen&e son comunes. -s&o permi&e 6ue

chas &erapias sean de uso com7n en dis&in&os cánceres. Sin em/argo' dado

n7mero de mu&aciones y la dificul&ad para encon1&rar drogas efec&i*as' en la

ualidad la medicina personalizada se ha enfocado en iden&ificar las

&aciones 6ue confieren resis&encia a las &erapias y a disminuir la &o;icidad al

cien&e de/ido al uso de &erapias inefec&i*as !#' 48".

s a*ances alcanzados en la clínica *an muchas *eces de la mano con los a*ances

nol+gicos. La in&roducci+n de &écnicas gen+micas de al&o rendimien&o 4high"

oughput genomic6 permi&e realizar perfiles a los &umores' facili&ando la /7s6ueda de

e*os /lancos diagn+s&i1cos y &erapéu&icos. or o&ra par&e' ha crecido el desarrollo

perfiles

gené&icos 7nicos o m7l&iples 6ue &ienen *ariadas aplicaciones: en e

es&a/lecimien&o del riesgo de padecer cáncer' en el diagn+s&ico' pro1n+s&ico y

&erapia. Su uso como &es& gené&ico a familias afec&adas por algunos &ipos de

&umores en par&icular colon' pulm+n' mama"' ha permi&ido me?ora

significa&i*amen&e el mane?o de los pacien&es y sus parien&es !2". Duran&e los

pr+;imos aos se espera incremen&ar es&as herramien&as gracias a la crecien&e

in*es&igaci+n en microGN,s y el es&a/lecimien&o de perfiles de e;presi+nespecífico para los dis&in&os &ipos &umorales' lo 6ue a/rirá a fu&uro una nue*a

área de crecimien&o en el área de diagn+s&ico y &erapia.

Los fru&os generados por la in*es&igaci+n médica /ásica de/en ser com1plemen&ados

por la in*es&igaci+n clínica y epidemiol+gicaE s+lo es&o per1mi&irá op&imizar recursos y

o/&ener me?ores resul&ados para el pacien&e.

-l desarrollo de la medicina &raslacional depende del en&endimien&o en&re es&os

&res ám/i&os de in*es&igaci+n' su confluencia e in&eracci+n. La par&icipaci+n de

médicos en la in*es&igaci+n /ásica es cada *ez más fundamen&al para acelera

su desarrollo' me?orar su calidad y el alcance y aplica/ilidad de los resul&ados

o/&enidos.

=&+ 3. En': t+t&!' " $'# G+$$*+H# "$ !+n!

SeCalizaci+n -*asi+nprolifera&i*a supresores de

sos&enida crecimien&o

Desregulaci+nenergé&ica -*i&ar des&rucci+n

celular inmune

-*aci+n de ,d6uisici+n deinmor&alidad replica&i*aapop&osis

)nflamaci+n

promo*ida por $u&aci+n e el &umor ines&a/ilidadgen+mica

)nducci+n de angiogénesis )n*asi+n y me&as&asis

odificado de ,anahan y /einberg% &ell 0122- 233 456: 737"783.

!


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Celula Cancer

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