Cell Injury Apoptosis.
-
Upload
putri-rizki-maretha -
Category
Documents
-
view
22 -
download
1
description
Transcript of Cell Injury Apoptosis.
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 1
PATHOLOGYPathology is literally the study (logos) of
suffering (pathos)
Traditionally divided into general & special / systemic pathology
Four aspects: etiology pathogenesis morphologic changes functional
derangement and clinical significance
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 2
Cellular responses to injuryAcute cell injury• Reversible cell injury• Irreversible cell injury (cell death)
Necrosis Apoptosis
Subcellular alterations in persistent sublethal and chronic injury
• Cellular adaptations• Intracellular accumulation• Cell aging
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 3
Pengertian dasar dalam jejas sel• Jawaban sel terhadap stimuli/jejas tergantung pada jenis jejas,
lamanya, dan beratnya• Akibat jejas tergantung pada jenis sel, keadaan/status sel
(nutrisional, hormonal, dll), serta daya adaptasi (otot lurik tahan 2-3 jam, otot jantung hanya tahan 20-30 menit)
• Ada 4 sistem intraselular yang rentan:1. Keutuhan membran sel homeostasis ionik dan osmotik2. Respirasi aerobik penting dalam produksi energi ATP3. Sintesis protein4. Keutuhan aparatus genetik
• Elemen struktural dan biokimiawi sangat erat• Perubahan morfologik terjadi sesudah perubahan kimiawi
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 4
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 5
The relationships between normal, adapted, reversible injured, and dead cells
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 6
ETIOLOGY OF CELL INJURY• Oxygen deprivation
• Physical agents• Chemical agents• Infectious agents
• Immunologic reactions• Genetic derangements• Nutrition imbalances
• Aging
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 7
Mekanisme Jejas SelFakta• Banyak penyebab jejas sel, tetapi tidak
semuanya fatal• Banyak makromolekul, enzim, dan organela
dalam sel yang saling tergantung sulit menentukan target pertama jejas
• “Point of no return” pada dasarnya masih sulit ditentukan letaknya (”cut-off point” yang tepat?)
• Tidak ada satu jalur final ke kematian sel yang umum.
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 8
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 9
Schematic representation of a normal, reversible, and
irreversible injury(ultrastructural changes)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 10
Sequence of events in ischemic injury
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 11
The consequences of increased cytosolic calcium
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 12
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 13
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 14
Mechanism of membrane damage in ischemia and reperfusion
REPERFUSION
Loss of intracellular amino acids
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 15
Jejas KimiawiAda 2 bentuk mekanisme umum:• Bahan yang aktif biologik
Menyatu dengan komponen molekular kritikal dari organela: merkuri + kelompok sulfhidril membran sel / protein lain Inhibisi transport tergantung ATP & peningkatan permeabilitas membran. Contoh lain: obat sitotoksik & antibiotik
• Bahan yang tidak aktif biologik tetapi harus berkonversi menjadi metabolit toksik reaktif Contoh: CCl4 CCl3
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 16
CCl4 toxicity: cellular events fatty change
and necrosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 17
RADIKAL BEBASDefinisi: senyawa kimia yang mempunyai elektron tunggal di
orbit terluar.Sifat:• sangat reaktif dan tidak stabil siap bereaksi dengan apa
saja baik anorganik maupun organik (protein, lemak, karbohidrat)
• inisiasi reaksi otokatalitik• Dapat diinisiasi di dalam sel dengan:
- Energi radiasi- Endogen: reaksi reduksi-oksidasi pada metabolisme normal- Eksogen: metabolisma enzimatik obat/racun: CCl4 CCl3
Radikal bebas yang biologik penting:• Oksigen :superoksida (O2
o), hidrogen peroksida (H2O2), ion hidroksil (OHo)
• Karbon: CCl3o
• Nitrogen : nitrik oksida (NOo)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 18
The Role of O2 in Cell Injury
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 19
Free radical induced cell injury
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 20
Bentuk jejas oleh radikal bebas1. Peroksidasi lipid pada membran sel ikatan
ganda pada lemak polyunsturated membran sel reaksi berantai otokatalitik
2. Lesi pada DNA: radikal bebas bereaksi dengan DNA nuklear dan mitokondrial pecahan DNA single-strand nekrosis sel atau keganasan
3. Cross-linking protein (dimediasi oleh sulfhydril) degradasi atau hilangnya aktivitas enzimatik.
4. Fragmentasi polipeptida
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 21
Jejas ReversibelDengan mikroskop cahaya tampak sebagai• Cellular swelling
Perubahan awal jejas sel akibat dari kegagalan pemeliharaan homeostatsis ionik dan cairan vakuolisasi halus karena patahnya RE sel bengkak, pucat, turgor meningkat hydropic change (vacuolar degeneration)
• Fatty changeAkibat dari jejas hipoksik dan berbagai bentuk jejas toksik dan metabolik vakuola lemak & infiltrasi lemak
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 22
Hydropic Change
Swollen cell with clear cytoplasm (hydropic degeneration)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 23
Perubahan sub-selular jejas sel
1. Hipertrofi retikulum endoplasma halus (SER)Akibat dari pemakaian barbiturat jangka panjang
2. Perubahan mitokondrialDapat berupa pembengkakan, peningkatan/penurunan jumlah
3. Abnormalitas sitoskeleton (mikrotubuli: Ø 20-25nm, filamen aktin tipis: Ø 6-8nm, filamen miosin tebal: Ø 10nm)- fungsi sel menurun: lokomosi & gerakan organela- akumulasi material fibrilar
4. Lisosom- otolisis & heterolisis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 24
Autophagy vs
Heterophagy
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 25
Nekrosis• Perubahan morfologik akibat jejas letal, berupa degradasi
progresif karena kerja enzim-enzim• Morfologi:
- Inti: piknosis, kariolisis, karioreksis- eosinofilia meningkat: karena meningkatnya daya ikat cat eosin, dan hilangnya bagian basofil- Tampak lebih jernih: karena hilangnya partikel glikogen - Vakuolisasi sitoplasma: digesti enzimatik pada organela lapuk- Kalsifikasi: terutama berasal dari Ca++ ekstraselular
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 26
Jenis Nekrosis• Nekrosis koagulatif gangren kering
- akibat keasaman intraselular denaturasi protein struktural dan enzim
• Nekrosis liquefaktif gangren basah- akibat digesti sel oleh enzim otolisis & heterolisis
• Bentuk kusus:- Nekrosis fibrinoid (timbunan fibrin, imunoglobulin, dan protein plasma yang lain)- Nekrosis lemak (enzymatic & traumatic fat necrosis)- Nekrosis kaseosa
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 27
Coagulation necrosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 28
Coagulative & lequefactive necrosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 29
Caseous necrosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 30
Fatty Necrosis saponification
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 31
Perubahan ultrastruktur1. Perubahan membran plama: bleb
(melepuh), rusaknya mikrovili, dan perlekatan interselular longgar
2. Perubahan mitokondria: membengkak dan penebalan amorf kaya lemak
3. Dilatasi retikulum endoplasmik ribosom lepas dan distorsi polisom
4. Perubahan inti, dengan disagregasi elemen granular dan fibrilar
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 32
Electron micrograph of normal, reversible,
and irreversible
injury of epithelial
cells
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 33
Heat-shock protein• Jenis protein yang normal ada dalam sel
dapat menahan jejas yang dapat menimbulkan cedera
• Ada 3 keluarga: Hsp70, Hsp60, & Hsp90• Jejas yang meningkatkan ekspresi Hsp:
- jejas iskemik : kardial & neuronal- jejas reperfusi : jantung kelinci- jejas toksik : adriamisin
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 34
ADAPTASI SEL
HIPERPLASIHIPERTROFI
ATROFIMETAPLASI
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 35
HIPERPLASIA• Pertambahan jumlah sel dalam organ atau jaringan• Hiperplasia dapat fisiologik atau patologik• Fisiologik:
– Hiperplasia hormonal menarche kehamilan menyusui– Hiperplasia kompensatorik (reseksi hati)
• Sebagian besar hiperplasia patologik disebabkan karena stimulasi oleh hormon yang berlebihan atau GF. Bisa juga karena infeksi virus
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 36
Kapasitas proliferatif sel
(hipotesis telomer-
telomerase)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 37
Hiperplasi Kompensatorik
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 38
Hipeplasia of liver cells post partial hepatectomy
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 39
Hipertrofi
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 40
ATROFI
Brain in 82 year old male 36 year old male
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 41
METAPLASIA• Perubahan reversibel dari sel dewasa
tertentu menjadi sel dewasa bentuk lain• Sel kolumnar squamous complex• Squamous complex kolumnar• Sel jaringan ikat jaringan tulang
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 42
Barret’s metaplasia
METAPLASIA
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 43
Lintas diferensiasi stem cell
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 44
Intracellular accumulation
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 45
Fatty Change (liver)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 46
Fatty Liver
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 47
Fatty Change (cholesterolosis)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 48
Lipofuchsin pigment in cardiac myocyte
Perinuclear and intra-lysosomal
location
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 49
Hemosiderin granules in liver cells
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 50
Model Kalsifikasi
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 51
Kalsifikasi:-kalsifikasi distrofik-kalsifikasi metastatik
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 52
Aging Process
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 53
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 54
Proses Penuaan
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 55
Cellular senescent is multifactorial involves the commutative effects of both:
• Intrinsic molecular clock of cellular aging• Extrinsic stressors of the cellular environment
(wear & tear theory)
Aging Process
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 56
Intrinsic Cellular AgingHuman fibroblasts in culture have
finite life span:• Adult human fibroblast in culture stop dividing
and become senescent after about 50 doublings Hayflick phenomenon
• Fibroblast from neonates go through about 65 doublings before they cease dividing
• Progeria patient: only 35 doublings
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 57
Aktivitas Telomerase
Short, multiply repeated sequenc of
nontranscribed DNA (TTAGGG)
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 58
Diseases of Premature Aging
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 59
Progeria
A 10-year old girl shows the typical features of premature aging associated with progeria
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 60
ApoptosisKematian / hilangnya sel-sel tunggal yang tersebar di
antara sel sehat, merupakan suatu bentuk kematian yang telah didisain
untuk mengeliminasi sel-sel yang tidak dikehendaki,
melalui seri aktivitas peristiwa oleh satu set produk gena yang bertanggungjawab,
yang terkoordinasi dan terprogram secara internal
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 61
Peran apoptosis1. Dalam masa tumbuh kembang2. Mekanisma homeostatik untuk
memelihara populasi sel dalam jaringan3. Mekanisma pertahanan pada reaksi imun4. Pada saat sel diserang penyakit atau
bahan berbahaya5. Pada proses penuaan
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 62
Apoptosis in Physiologic Stuations• The programmed destruction of cells during embryogenesis• Hormone dependent involution in the adults endometrial
cells breakdown during menstrual cycle, ovarian follicular atresia in menopause, regressing lactating breast after weaning, prostatic atrophy after castration
• Cell deletion in proliferating cell populations intestinal crypt epithelia, in order to maintain constant number
• Death of host cells that have served their useful purpose neutrophils in an acute inflammatory response, and lymphocytes at the end of an immune response
• Elimination of potentially harmful self-reactive lymphocytes before or after completed maturation
• Cell death induced by cytotoxic T cells defense mechanism against viruses and tumors, and cellular rejection of transplan
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 63
Apoptosis in Pathologic Condition
• Cell death produced by a variety of injurious stimuli radiation therapy and chemotherapy
• Cell injury in certain viral diseases viral hepatitis, loss of infected cells is largely because of apoptosis
• Pathologic atrophy in parenchymal organs after duct obstruction pancreas, parotid gland, kidney
• Cell death in tumors most frequently during regression
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 64
MORFOLOGI Sekwen perubahan ultrastruktural
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 65
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 66
Apoptosis pada kulit dengan reaksi imun
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 67
Gambaran BiokimiawiProtein Cleavage• Hidrolisis yang melibatkan beberpa anggota proteinase sistein
(caspase juga memicu aktivitas endonuklease)Protein cross-linking• Transglutaminase: protein sitoplasmik jisim-jisim apoptotikPecahnya DNA• DNA pecah 50 – 300 kbp• Pemecahan internukleosomal oleh endonuklease (tergantung
Ca++ dan Mg++) endonukleosom (120 – 200 kbp) DNA ladders
Pengenalan fagositik• Sel-sel apoptotik ekspresi fosfatidilserin dan trombospondin
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 68
Morfologi• Cell shrinkage
• Chromatin condensation• Formation of cytoplasmic blebs and
apoptotic bodies• Phagocytosis of apoptotic cells or cell
bodies, usually by macrophages
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 69
Elektroforesis DNA yang diekstraksi
dari kultur selA. KONTROL
B. APOPTOSISC. NEKROSIS
DNA ladders
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 70
APOPTOSIS: gambaran ultrastruktur
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 71
Mekanisma Biologik1. Signaling pathways menginisiasi apoptosis2. Kontrol dan integrasi keseimbangan antara
molekul negatif (menghambat) dan molekul positif (memacu)
3. Fase eksekusi (common-execution phase) program kematian yang sesungguhnya (protease keluarga caspase)
4. Pembersihan sel-sel mati dengan fagositosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 72
Gambaran skematik kejadian apoptosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 73
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 74
Peristiwa mitokondrial dan pengaruh bcl-2 pada apoptosis
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 75
Contoh Spesifik Apoptosis• Signal oleh reseptor dari keluarga Tumor
Necrosis Factor (TNFR)- Apoptosis dimediasi oleh Fas-Fas ligand- Apoptosis diinduksi oleh TNF
• Apoptosis akibat stimulasi limfosit T sitotoksik (CTL)
• Apoptosis sesudah hilangnya growth factor • Apoptosis yang dimediasi oleh kerusakan DNA
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 76
Model: signal dimediasi Fas, aktivasi kaspase, dan induksi
signal kematian
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 77
Model signal dimediasi reseptor TNF dan induksi apoptosis: apoptosis vs survival
diinduksi TNF
04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 78
KESIMPULAN• Apoptosis merupakan proses faali
penting dalam tubuh yang dapat juga dipicu oleh penyebab patologik
• Apoptosis memegang peran penting dalam kejadian beberapa jenis penyakit, sebagai akibat disregulasi
• Apoptosis memegang peran penting dalam terapi, terutama terapi neoplasma dengan kemoterapi dan radioterapi
• Apoptosis makin penting dalam riset biomedik