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《量子化学与分子力学/分子模拟》第六章经验力场模型-分子力学 http://struchem.nankai.edu.cn

第六章经验力场模型分子力学


• ab initio方法 — 精确计算分子的电子性质，计算量大，

对大分子无法计算

• 半经验方法 — 通过近似，可以用于较大的有机分子，但

对更大的如生物分子来说还是不适用

• 分子力学 — 用来研究大分子体系的性质

§6.1 引言


分子由原子组成，因此孤立分子或相互作用体系的势能是原

子坐标的函数，采用Newton方程表示(解析式)，不使用波函数或

电子密度。因此分子力学可获得分子的平衡结构、振动光谱、热

力学性质等，但不能求得体系与电子结构有关的性质。

经验力场计算的结果有时与最高级别量子力学计算的结果同

样精确，而所耗计算机的时间很少，因此广泛用于分子动力学等

模拟方法。

分子力学模型 Molecular Mechanics(MM)


分子力学中势能面是用解析经验势函数来描述的，体系的势函数可以分解成多种势函数的共同作用。通常分为键伸缩能Es、键弯曲能Eb、二面角扭曲能Etor、范德华作用能Evdw和静电作用能Eelec等：

Etotal = Es + Eb + Etor + Evdw + Eelec

§6.2 势函数形式

经验力场中势能用体系中分子内和分子间的四个组成部分来描述：

• 能量升高与键和键角从平衡(或参考)值偏离的程度相关

• 有一个函数描述当键转动时能量的变化，

• 另外还有描述体系非键连部分的相互作用。

• 多数成熟的力场会有附加项


+

+-

+

+-

非键作用(静电)No-bonded interactions

(electrostatic)

键伸缩Bond Stretching

键弯曲Angle Bending

键扭曲Torsion(Bond Rotation)

非键作用(范德华力)No-bonded interactions

(van der Waals)


0

12

1

200

6

1

2

4

122 2

4

, ,( ) ( c( ) os) )( ( )

ij iji

i j

i

N

N N

i j

ii i

bond

n

torsio

ii i

angels

ji i ij

n

jj

q qrr r

Vr k l l kV n

一个简单力场的函数形式：

第一项表示成键原子间的相互作用，第二项表示分子中所有键角的贡献，用的均为谐振子模型，第三项为扭曲势，表示键旋转时的能量变化，第四项是非键项，将计算所有处于不同分子的以及同一分子中相距至少三个键的原子之间的相互作用，在简单力场中，用库仑势描述静电相互作用，Lennard-Jones势描述van der Waals作用


0 2 4 6 8 10

0

100

200

Ener

gy

Bond Length / Å

Morse

0 21 ( ) ][( ) a l leV l D e

6.2.1 键的伸缩振动能 (Bond Stretching)

典型的键伸缩振动能曲线符合Morse式


0 2 4 6 80

100

200

Ener

gy

Bond Length /Å

MorseHarmonic

为计算方便，键伸缩能经常采用谐振函数来表示，为提高计算准确性，加入高阶项校正非谐振动的误差

20 0

201

2( ) ( ) [ ...]) )'( "(k l k lkV l l l ll

Harmonic cubic quadratic


2 20 0143 88 1 2 00

2. ( ) [ . ( )]MM b

skE l l l l

3 2 20 0 0

7143 88 1 2 55 2 552 12

. ( ) [ . ( ) . ( ) ]MM bs

kE l l l l l l

不同类型原子间所形成的键的性质不同，因此参数也相应不同：

Bond l0(Å) kCsp3-Csp3 1.523 317Csp3-Csp2 1.497 317Csp2=Csp2 1.337 690Csp2=O 1.208 777Csp3-Nsp3 1.438 367


2 20 0 01

2( ) ( ) [ '( ) "( ) ...]kV k k

202

( ) ( )kV 6.2.2 键弯曲振动能 Bond Angel Bending

键弯曲振动能通常用谐振函数来表示：

Angle 0() kCsp3-Csp3-Csp3 109.47 0.0099Csp3-Csp3-H 109.47 0.0079H-Csp3-H 109.47 0.0070Csp3-Csp2-Csp3 117.2 0.0099Csp3-Csp2=Csp2 121.4 0.0121Csp3-Csp2=O 122.5 0.0101

高张力分子


0

12

( ) ( cos( ))N

n

n

VV n

0( ) cos( )

Nn

nn

V C

二面角扭曲转动能可表现键的旋转势垒，在分子力学中，常用Fourier级数模拟旋转势垒

MM2与MM3力场中取级数的前三项：

31 21 1 2 1 32 2 2

( ) ( cos ) ( cos ) ( cos )VV VV

6.2.3 二面角扭曲转动能 Torsional term(Dihedrals)


为保持平面构型或防止构型翻转，对二面角的变化设置energetic penalty

6.2.4 Improper Torsion

1 2( ) ( cos )v k

2

2( ) kv 2

2( ) kv h

h


6.2.5 Cross Terms为增加精度，一些力场增加了交叉项

伸缩—伸缩伸缩—弯曲弯曲—弯曲

伸缩—扭曲弯曲—扭曲


6.2.6 Van der Waals interations

12 6

4( )V rr r

6-12 function

范德华相互作用通常用Lennard-Jones公式：

( )n m

m mr rm nV rn m r n m r


04( ) i j

ij

q qV r

r

一般1-4或更远被视为非键，有时只有1-5才被完全视为非键作用，1-4需要修正

6.2.7 Electrostatic Interations

Cutoffs：为减少计算量，对大体系设置Cutoffs


6.2.8 Dipole-Dipole Interactions

3

cos 3cos14.39418 i j

dipole i jij polar bonds ij

ER

MM2 和 MMX力场, 键偶极矩也可以用来反映静电贡献

+

+

Riji

j

i j


• 力场 = 解析式+参数

• 力场具有可移植性

• 力场可以较准确地预测其用来进行参数化的性质，其它性质的预

测可能不准确

• 力场是经验性的 — 精度和速度的折中

§6.3 力场


分子力学计算必须定义：

原子的坐标和原子类型 — 决定参数的选取

分子中的C原子并不相同：

• 杂化形式

• 原子上的电荷

• 键连的原子

§6.4 原子类型(Atom Type)


分子中每个原子一般具有独特的化学环境，设法将其归类

AMBER力场：

O 羰基OOH 羟基(醇)OO2 羧酸或磷酸OOS 酯或醚OOW 水中的O

UA United Atom force field AA All Atom force field


ATOM MASS REFERENCEO 15.9994 Carbonyl oxygenOB 15.9994 Carbonyl oxygen in acetic acidOC 15.9994 Carboxylate oxygenOH1 15.9994 Hydroxy oxygenOH2 15.9994 Water oxygenOS 15.9994 ester oxygenOT 15.9994 TIP3P water oxygenOM 15.9994 Heme CO/O2 oxygenON1 15.9994 Nucleic acid carbonylON1C 15.9994 Nucleic acid carbonyl in cytosineON2 15.9994 Nucleic acid phosphate ester oxygenON2B 15.9994 Nucleic acid phosphate ester tp1/tp2ON3 15.9994 Nucleic acid =O in phosphateON4 15.9994 Nucleic acid phosphate hydroxyl oxygenON5 15.9994 Nucleic acid ribose hydroxyl oxygenON6 15.9994 Nucleic acid deoxyribose ring oxygenON6B 15.9994 Nucleic acid ribose ring oxygen

CHARM


202

( ) ( )kV l l l

OPLS力场

CT CT 310.0000 1.5260

CT HC 331.0000 1.0900

CA CA 469.0000 1.4000

CT N 337.0000 1.4490

H2 N 434.0000 1.0100

HC

CT

H2

N

参见Hyperchem中参数文件


§6.5 参数化

• 一般参数可从通用的力场参数文件中获得

• 如果缺乏某项参数，可采用相近原子类型的参数，也可以通过计算从

其它力场移植

• 确定参数的工作十分复杂，一般从实验数据或ab initio计算的结果进

行拟合

• 一般性计算对参数的要求并非要达到尽善尽美，只要能够满足本体系

的计算要求即可

• 由于参数的问题，体系中不同类型的分子在计算中可能产生系统误差


6.5.1 电荷计算经验方法

由于大分子体系和生物体系中分子间相互作用主要决定于静电相互作用，因此电荷的计算十分重要。一般电荷的获得可根据ab initio计算或经验方法得到，经验方法主要有：

• Del Re方法

• Gasteiger-Marsili方法

• Hückel方法

• Gasteiger-Hückel方法

• Pullman方法


6.5.2 电荷计算ab initio方法

• Mulliken方法

通过Mulliken布居分析，得到各原子上的净电荷。

• 静电势拟合法

将分子及周围一定范围内划出网格，用单位正电荷作为探针，计算分子的静电分布，计算各原子上的净电荷。

POP=CHelpG


• AMBER— Assisted model building with energy refinement

力场与程序同名，为蛋白质和核酸参数化，使用5个键和非键项

以及一个复杂的静电项，没有交叉项，对蛋白质和核酸计算的结

果非常好，对其它体系则不定。

• CHARMM—Chemistry at Harvard macromolecular mechanics

力场与程序同名，初始为蛋白质和核酸设计，现在可广泛用于生

物分子、MD、溶剂化、晶体堆积、振动分析以及 QM/MM研究。

使用5个价键项，其中1个是静电项。

§6.6 常见力场


• CFF—The consistent force Field

用于产生稳定准确的蛋白质构象、振动光谱、应变能和振动焓。

有多个版本

UBCFF —Ure-Bradley version

CVFF — valence version

Lynghy CFF

QMFF —量子力学(ab initio结果)参数化力场

CFF93 —对QMFF修正以再现实验结果

力场使用5到6个价项，1个是静电项，4到6个交叉项


• CHEAT— Carbohydrate hydroxyls represented by external atoms

用于模拟碳水化合物

• EFF— Empirical force Field

用于模拟碳水化合物，有3个价项，没有静电项，3个交叉项

• GROMOS—Gronigen molecular simulation

与程序同名，常用于预测分子和大量液体的动力学运动，也用于

模拟生物分子，有5个价项，其中1个静电项


• MM1, MM2, MM3, MM4

最通用的有机力场，MM2有许多形式，MM3可能是碳氢化合物

最精确的模拟方法，MM4比较新，还未得到广泛承认。 MMX 和MM+是MM2的变形。力场使用5到6个价项，其中1个是静电

项，1到9个交叉项。

• MMFF—The Merck molecular force field

新发表的多用途力场，主要用于有机分子，MMFF94 初始用于

分子动力学模拟，但也大量用于构型优化。使用5个价项，其中1个静电项，1个交叉项。


• MOMEC用于过渡金属配合物的力场，其初始的参数化用4个价项，但没

有静电项。金属—配体相互作用只有键伸缩项。对八面体配合

物应用要好一些

• OPLS — Optimized potentials for liquid simulation

设计用于模拟大量液体，也常用于生物分子的分子动力学模拟。

OPLS使用5个价项，其中1个静电项，但没有交叉项

• Tripos 由Tripos公司开发，用于Alchemy和SYBYL程序中，有时也叫

SYBYL力场。用于模拟有机和生物有机分子，常用于CoMFA分析(3D QSAR)。使用5个价项，其中1个静电项


• UFF — universal force field

尽管有许多通用力场，表示包括所有元素，但只有它采用了这个名字，它是目前最有前途的全周期表力场。 UFF最主要用于包含无机元素的体系，其设计使用4个价项，但没有静电项。

• YETI用于精确表现非键相互作用，常见于模拟生物分子与小分子之间的相互作用，它并非设计用来进行构型优化，所以常用其它力场如AMBER等先进行构型优化，然后用YETI模拟 docking过程。最近YETI支持金属和溶剂效应。


• Gaussian 09 AMBER，DREIDING和UFF

• Hyperchem MM+, AMBER, BIO+(CHARMM)，OPLS

• CS Chem3D MM2

• Tinker AMBER, CHARMM, MM2, MM3, OPLS-UA, OPLS-AA 和AMOEBA

• NAMD 默认CHARMM, 可用AMBER和GROMACS

§6.7 常用软件中的力场


§6.8 分子力学的应用

• 对给定构型和力场的分子，分子力学程序可以计算出能量。这个

能量严格来讲应称之为空间能(steric Energy)，其能量零点为一

个假想分子的能量，该分子中，键长、键角、二面角和非键作用

均为strainless值。

• 构型优化

• 构象搜索

• 分子动力学模拟

• Monte Carlo模拟


§6.9 一些建议

• 对无机化合物适用的力场远没有象有机化合物那么多，虽然一些

力场有全周期表的参数，但其结果并不易让人满意，一般多为采

用现有的有机力场，对某特定类型的化合物进行新的参数化

• 分子力学并非象表面那样容易使用，一些软件使用分子力学可以

定义一个结构然后就可以直接计算并马上得到结果，但结果的正

确与否是很难判断的。最可靠的结果是构象的能量差，另外普遍

应用的是分子间的结合作用。结合能的差异，两个位置或两个方

向的结合差异还是比较可靠的


• 分子力学的优点是计算大分子，并且可计算分子间力。缺点是许多化学性质无法预测，有时分子力学的应用只是由于它比较容易使用，而并非必须

• 由于对参数的敏感性，使用前应先参考相似的研究文献

• 一般性的结果如下：

MM2, MM3, 和MMFF对广泛的有机分子适用

AMBER和 CHARMM最好用于蛋白质和核酸

多数现有的力场在研究无机分子时需要认真处理力场参数

UFF是不加修改就用于无机化合物研究的最可靠的力场

分子动力学研究最好采用用于该目的的力场

糖由于其特殊性需要使用专门适合碳水化合物的力场


6.10.1 分子构建及优化-不同构象的能量差

(参见HyperChem手册)实例1 椅式环己烷分子的构建及优化

① 保存log文件

② 选择力场MM+③ 构建椅式环己烷分子

④ 优化构型

Compute – geometry optimization⑤ 结束log文件，分析结果

§6.10 实例应用


能量结果在log文件中：HyperChem log start -- Wed Apr 28 16:06:53 2004.Geometry optimization, MolecularMechanics, molecule = (untitled).mmplusPolakRibiere optimizerEnergy=7.495089 Gradient=2.701663 Converged=NO (1 cycles 4 points).Energy=6.990492 Gradient=1.820099 Converged=NO (2 cycles 8 points).… … … …Energy=6.551662 Gradient=0.109933 Converged=NO (9 cycles 28 points). Energy=6.551136 Gradient=0.049968 Converged=NO (10 cycles 30 points).Energy=6.551136 Gradient=0.049968 Converged=YES (10 cycles 30 points).Bond=0.3412 Angle=0.353926 Dihedral=2.15562 Vdw=3.61841 Stretch-bend=0.0819754 Electrostatic=0.HyperChem log stop -- Wed Apr 28 16:08:00 2004.


⑥ 查看分子结构

C-C键长：1.536ÅC-H键长：1.116/1.117ÅEnergy= 6.551136 kcal/mol

⑦ 更改优化的选项RMS梯度至0.01，继续优化

C-C键长：1.53555-1.53556ÅC-H键长：1.11610/1.11666ÅC-C-C : 110.9°D(C-C-C-C): -56.34°Energy= 6.550970 kcal/mol


①构建船式环己烷分子选择椅式环己烷相对的两个C-C键，select-name selection-plane选择一半的原子，Edit-reflect

② 优化构型③ 分析结果

实例2 船式环己烷分子的构建及优化

C-C键长：1.535(船头)，1.540ÅC-H键长：1.116/1.117ÅC-C-C : 110.8° 112.8°D(C-C-C-C): -52.54°0°Energy= 13.013707 kcal/mol


实例3 扭船式环己烷分子的构建及优化

①构建船式环己烷分子选择“船沿”四个C原子， Build-Constrain bond torsion Other:30Build

② 优化构型③ 分析结果 C-C键长：1.533，1.539Å

C-H键长：1.116/1.117ÅC-C-C : 110.8° 112.5°D(C-C-C-C): -30.9°63.9°Energy= 11.907087 kcal/mol


Bond Angle Dihedral Vdw Stretch-bend

Electro-static

Energy

椅 0.341 0.354 2.156 3.618 0.082 0 6.55船 0.401 0.936 6.233 5.297 0.147 0 13.01

扭船 0.432 0.734 5.590 5.028 0.123 0 11.91


6.10.2 分子间相互作用

① 构建苯分子

② AM1计算单点能(计算原子电荷分布)③ 选择OPLS力场，选项中静电部分选原子电荷

④ 优化

⑤ 在苯的上方加入Na⑥ 设置Na的电荷为+1，设置原子类型IP⑦ 优化，计算相互作用能(注意在计算弱相互作用时分子力学仅能

在一定程度上给出定性的结果，具体应用要注意分析)

∆E= – 19.60 – (3.55)= –23.15 kcal/mol


6.10.3 势能面扫描-联苯和氯代联苯的旋转势垒

参考Hyperchem势能面扫描的方法

-180 -120 -60 0 60 120 180-2

0

2

4

6

8

Ener

gy/k

calm

ol-1

Dihedral Angle/°-180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180

0

20

40

60

80

100

120

140

Ener

gy /

kcalm

ol-1

Dihedral Angle/°

F


1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4

-150

-100

-50

0

50

100

150

Dih

edra

l Ang

le/°

C-C/Å

9.000

67.20

125.4

183.6

241.8

300.0

Energy


6.10.4 势能面扫描的方法计算修饰环糊精的分子识别

OO

Z

X

Y

OC1

C2

C3

C4

C5

C6


6.10.5 构象搜索例:戊烷

① 构建戊烷分子

② 定义4个C-C键的二面角(Select-Name Selection Other)分别为D1,D2,D3,D4

③Compute-Conformation Search

④Option-Choose Torsions

⑤将D1~D4加入到变化的二面角中

⑥ Run-Start


6.10.6 丙氨酸优化

1) 构建和编辑丙氨酸两性离子

• 双击draw工具，周期表上选择C选择Allow Arbitrary Valence

• 如右图绘制, 双击Select工具◎(相当于Add H & Model Build)

• 周期表上分别选择N和O，分别修改相应原子，鼠标右键删除下面C上多余的H，在氧原子旁双击加上共轭，再次双击◎构建出丙氨酸两性离子

• Display-Label 选择Chirality，如中心C原子显示S则OK，若显示R，则选，按Shift键单击中心C原子，改变手性

• Select工具◎选择N，Build菜单选择“Set Charge”,输入1；同样设置两个O电荷为-0.5。


• 选择AMBER力场，选项如图

• DisplayLabel 选择Type，可显示各个原子的原子类型

2) 计算丙氨酸两性离子的单点能

• ComputeSingle Point 计算单点能

Energy=75.09 kcal/molGradient=95.55

3) 优化丙氨酸两性离子

• ComputeGeometry OptimizationEnergy=17.89 kcal/mol

4) 保存为ala-gas.hin5) 可以测量优化后的键长、键角、二面角及

相关原子间的距离


1) 设置周期性边界条件• SetupPeriodic Box打开对话框• 设置箱子大小12×10×12Å2) 设置Cutoffs和Dielectric• 力场选项中分别设置内、外的Cutoff• 溶剂箱条件下，Dielectric选Constant3) 优化• Geometry Optimization

Energy= 993.44 kcal/mol4) 保存 ala-liq.hin

6.10.7 丙氨酸添加溶剂


6.10.8 两种优化丙氨酸结构比较

1) 除去水分子• SelectMolecules• SelectSelect All• ◎单击丙氨酸上任一个原子• 按Delete，删除水分子• Display Show Periodic box不显示箱子• 保存为ala-sol.hin2) 合并两种结构• 选择丙氨酸• Select Name Selection，将该分子命名为solvated• File Merge 打开ala-gas.hin• Display Color Atoms 选黄色，同样将ala-gas选为粉色• Display Label Symbol


3) 分子重叠

• 进入SelectAtoms, 激活Multiple Selections• 分别选择两个分子的N-C-C(可先将两个分子分

别旋转到相同的方便选择的视角)• Display Overlay，出去选择，按空格键

• 保存为ala-sup.hin• 从分子重叠图中可以看出两种结构的差异

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