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Caso clínico

Síndrome de Osler-Weber-Rendu: presentaciónde un caso clínico y revisión de la literatura

Osler-Weber-Rendu syndrome: a case reportand literature review

Raúl Felipe Henao-Estrada1, Daniela Jaramillo-Bedoya2, Susana Castro-Sánchez3,

Jennifer Vizcaíno-Carruyo4, Juan Carlos Restrepo-Gutiérrez5

ResumenEl síndrome de Osler-Weber-Rendu, también conocido como telangiectasia hemorrágica here-ditaria, es una enfermedad de herencia autosómica dominante de baja prevalencia, que se caracteriza por unas paredes delgadas de los vasos sanguíneos que conducen a malformaciones arteriovenosas, principalmente en cerebro, pulmón e hígado, pero que pueden potencialmente afectar cualquier otro órgano. La principal manifestación clínica son las epistaxis recurrentes; sin embargo, también pueden aparecer otras manifestaciones como hemoptisis o sangrado gastroin-testinal, y telangiectasias mucocutáneas, entre otras. Su expresión clínica varía de un paciente a otro y el diagnóstico usualmente se basa en los criterios de Curazao. Se describe el caso de una paciente con historia de 12 años de epistaxis recurrente, a quien se le diagnosticó síndrome de Osler-Weber-Rendu hace dos años. Fue referida al servicio de Hepatología por presentar compromiso hepático, además de malformaciones arteriovenosas cerebrales y pulmonares. El manejo óptimo de la telangiectasia hemorrágica en esta paciente por parte de los diferentes especialistas, apoyado en los estudios de imagenología, ha permitido que la paciente tenga una buena calidad de vida hasta el momento. Se presenta el caso de esta paciente de 46 años y se realiza una revisión corta de la literatura.

Palabras clave: enfermedad de Osler-Rendu, telangiectasia hemorrágica hereditaria, epistaxis, malformaciones arteriovenosas.

1 Microbiólogo y Bioanalista. Estudiante del X semestre de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

2 Estudiante del X semestre de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

3 Estudiante del VIII semestre de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

4 Médica, Especialista en Hematología. Asistente Científica, Editora Médica Colombiana S.A. Medellín, Colombia.

5 Médico, Especialista en Medicina Interna, Especialista en Hepatología Clínica, MSc, PhD. Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Jefe Sección Gastrohepatología, Coordinador Especialización en Hepatología Clíni-ca, Grupo Gastrohepatología, Universidad de Antioquia. Coordinador Unidad de Hepatología y Programa de Trasplante de Hígado, Hospital Pablo Tobón Uribe, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. E-mail: jcrestrepo@hptu.org.co.

Conflicto de interés: los autores declaran que no tienen conflicto de interés.Hepatología 2020;1:176-185. https://doi.org/10.52784/27112330.125.Recibido el 16 de febrero de 2020; aceptado el 2 de mayo de 2020. Editora Médica Colombiana S.A., 2020©.

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AbstractOsler-Weber-Rendu syndrome, also known as hereditary hemorrhagic telangiectasia, is an au-tosomal dominant low-prevalence disease, characterized by thin blood vessel walls, leading to arteriovenous malformations, mainly in the brain, lung and liver, but can potentially affect any other organ. The main clinical manifestation is recurrent epistaxis; however, other manifestations may also appear, such as hemoptysis or gastrointestinal bleeding, and mucocutaneous telangiectasias, among others. Its clinical expression varies from patient to patient and the diagnosis is usually ba-sed on Curacao criteria. We present the case of a patient with a 12-year history of recurrent epis-taxis, who was diagnosed with Osler-Weber-Rendu syndrome two years ago. She was referred to the Hepatology service due to liver findings, in addition to brain and pulmonary arteriovenous malformations. The optimal management of hemorrhagic telangiectasia in this patient by the diffe-rent specialists, supported by imaging studies, has allowed the patient to have a good quality of life. The case of this 46-year-old patient is presented, and a brief literature review is also provided.

Keywords: Osler-Weber-Rendu syndrome, hereditary hemorrhagic telangiectasia, epistaxis, arte-riovenous malformations.

Introducción

El síndrome de Osler-Weber-Rendu, también conocido como telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), es una enfermedad genética de herencia auto-sómica dominante [1], que afecta apro-ximadamente a 1:8.000 individuos a nivel mundial, dependiendo de la zona geográfica, siendo la prevalencia mayor en regiones como las Antillas Holandesas y Francia [2-4]. Clínicamente se carac-teriza por epistaxis recurrentes, el sínto-ma más frecuente y precoz, presencia de telangiectasias mucocutáneas debido a la fragilidad vascular, malformaciones arteriovenosas en órganos internos, pre-dominantemente en pulmón, hígado y sistema nervioso central (SNC), e histo-ria familiar de THH. Debido a las hemo-rragias gastrointestinales que se pueden presentar, los pacientes también pueden con frecuencia desarrollar anemia por de-ficiencia de hierro [4,5]. La mayoría de los pacientes desconocen su diagnóstico de THH, debido a que no todos expresan el fenotipo patológico, y la entidad pue-de cursar asintomáticamente [6].

El diagnóstico de THH se basa usualmen-te en los criterios de Curazao, los cuales son clínicos y radiológicos [4,7]. Si se cumplen al menos tres de los cuatro cri-terios indica un diagnóstico definitivo del síndrome, si se cumplen dos, se considera un caso probable o sospechoso, y si solo se cumple uno o ninguno de los criterios, esto indica que la THH es poco probable (tabla 1) [5]. Existen varios tipos de THH, según el gen afectado; el 80% a 90% de las mutaciones ocurren en los genes ENG y ACVRL1 [3,8]. La THH tipo 1 es causada por mutaciones en el gen ENG, el cual codifica para la endoglina, una glicoproteína de membrana que participa en la angiogénesis y remodelado vascu-lar. Este tipo de THH se caracteriza por una aparición más temprana de los sínto-mas, con malformaciones arteriovenosas (MAV) más frecuentes en pulmón [8]. La THH tipo 2 es causada por mutaciones en el gen ACVRL1, el cual codifica para el receptor de la activina A tipo 1, el cual participa de manera similar en el desarro-llo e integridad vascular; estos pacientes presentan con mayor frecuencia MAV en hígado [8]. Por último, y aunque reciente-

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mente se han descrito otros posibles ge-nes implicados, están las mutaciones en el gen SMAD4/MADH4, el cual codifica para el factor de transcripción Smad4, causando un síndrome combinado de THH y poliposis juvenil [3,4,7]. Existe la opción del estudio molecular para la con-firmación del diagnóstico, con particular utilidad cuando no se cumplen la mayoría de los criterios. Se ha encontrado que en los pacientes que cumplen los 4 criterios diagnósticos, la sensibilidad de la prue-ba molecular que detecta las mutaciones en los genes ENG, ACVRL1, SMAD4/MADH4, RASA1 y BMP9, es de 87% o mayor [4]. La prueba molecular también es útil para diferenciar el fenotipo de esta patología y para diagnosticar familiares de primer grado asintomáticos, a partir de un paciente con diagnóstico ya estableci-do [4,9-11].

La fisiopatología de la THH está relacio-nada con las mutaciones descritas, las cuales interrumpen las vías mediadas por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß), el cual regula funciones celulares que participan en la angiogénesis [7]. La interrupción en estas vías tiene como resul-

tado un desarrollo aberrante de los vasos sanguíneos que conduce a una fragilidad extrema y a MAV [12].

El objetivo de este artículo es describir el caso de una paciente diagnosticada con THH en un hospital universitario de la ciu-dad de Medellín, Colombia, y realizar una breve revisión de la fisiopatología, características clínicas y manejo de esta rara entidad.

Caso clínico

Mujer de 46 años de edad, nacida en Medellín, Colombia, y residente de En-vigado, madre de dos hijos. Con an-tecedentes de hepatitis en la infancia, mononucleosis infecciosa, 2 abortos y tu-bectomía por embarazo ectópico, la cual ameritó la transfusión de 6 unidades de glóbulos rojos. Refirió como antecedente familiar, epistaxis de la madre y abuela materna, sin un diagnóstico definitivo. Consultó al servicio de Hepatología en junio de 2016, remitida por Medicina In-terna debido a compromiso hepático, con un diagnóstico previo de síndrome de Os-ler-Weber-Rendu por presentar epistaxis

Criterios

• Epistaxis espontánea y recurrente

• Telangiectasias en sitios característicos (labios, cavidad oral, dedos, nariz)

• Lesiones viscerales, telangiectasias gastrointestinales (con o sin sangrado) o MAV (pulmona-res, hepáticas, cerebrales, espinales)

• Historia familiar de primer grado con diagnóstico de THH

Clasificación de la enfermedad

• Definitiva: si hay al menos tres criterios presentes

• Probable: si hay dos criterios presentes

• Poco probable: si hay menos de dos criterios presentes

MAV: malformaciones arteriovenosas; THH: telangiectasia hemorrágica hereditaria.

Tabla 1. Criterios de Curazao para el diagnóstico de síndrome de Osler-Weber-Rendu o THH.

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persistente de 12 años de evolución. Se le realizó tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen, en la cual se evidenciaron múltiples MAV en parénqui-ma pulmonar, al igual que múltiples shunts arteriovenosos en el parénquima hepático (figura 1). Adicionalmente, se realizó en-doscopia de vía digestiva superior, donde se observaron alteraciones gastrointestina-les descritas como pangastritis eritemato-sa, angiodisplasias del cuerpo gástrico, reflujo duodeno-gástrico e infección por Helicobacter pylori. En el examen físico de la paciente se observaron telangiecta-sias en lengua, sin evidenciarse la presen-cia de las mismas en otra parte del cuerpo (figura 2). Los paraclínicos solicitados se enuncian en la tabla 2.

Durante su control con el servicio de Hepatología en abril de 2017, se soli-citó ecocardiografía y TAC cerebral. La ecocardiografía reportó una fracción de eyección conservada con prolapso leve de la válvula mitral y foramen oval per-meable. Por su parte, la TAC cerebral mostró una pequeña área de encefalo-malacia parietal izquierda asociada a vena cortical prominente. El examen de gases arteriales mostró alcalosis mixta (pH

7,44; PCO2 25,5 mmHg; HCO3 19,8 mmol/L; PO2 84,8 mmHg; SaO2 97%; BE -4,2 mmol/L).

Se solicitó valoración por especialista en Hematología, quien consideró que en ese momento no era candidata a mane-jo farmacológico, ya que a pesar de la epistaxis persistente, no tenía sangrados importantes y presentaba buenas condi-ciones en general. Ordenó seguimiento con hemograma y ferritina sérica.

En agosto de 2018 hizo consulta de con-trol en el servicio de Hepatología, y se decidió llevar el caso clínico a discusión en junta médica. Se programó cierre en-dovascular del tabique interauricular con amplatzer. En julio de 2019 consultó por angina de pecho con coronarias norma-les, probablemente por enfermedad de la microvasculatura. Se le ordenó resonan-cia magnética (RM) de control, simple y contrastada de SNC y abdominal, y TAC de tórax. La RM cerebral reportó encefa-lomalacia quística probablemente relacio-nada con un absceso previo, con residuos de hemosiderina adyacente, y MAV poste-robasal izquierda. En la TAC de tórax se observaron las MAV pulmonares reporta-

Figura 1. Múltiples shunts arteriovenosos en el parénquima hepático.

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Figura 2. Telangiectasias en lengua.

Prueba Resultado

Aspartato aminotransferasa (AST) 18 U/L

Alanino aminotransferasa (ALT) 11 U/L

Bilirrubina total 0,50 mg/dL

Fosfatasa alcalina 64 U/L

Gamma glutamil transferasa (GGT) 29 U/L

Hemoglobina 15 g/dL

Hematocrito 43%

Plaquetas 264.000/μL

Hemoglobina glicada (HbA1c) 5,2%

Alfa-fetoproteína 3,22 ng/mL

Tabla 2. Resultados de las pruebas de laboratorio.

das en estudios anteriores, sin cambios, con patrón en mosaico de atenuación, y un nódulo sólido en lóbulo superior iz-quierdo. Finalmente, en la RM abdominal se identificaron trastornos de la perfusión hepática transitoria en ambos lóbulos, re-lacionados con shunts arteriovenosos, sin variaciones con respecto a estudios pre-vios. La paciente permanece hasta el mo-mento en buenas condiciones generales, sin cambios aparentes en las anomalías

cerebrales, pulmonares o hepáticas re-portadas; continúa en seguimiento de su patología por los servicios de Medicina Interna, Hepatología y Hematología.

Discusión

Usualmente, el síndrome de Osler-We-ber-Rendu o THH se diagnostica clíni-ca y radiológicamente con base en los criterios de Curazao. La paciente de

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este caso clínico presentó epistaxis, te-langiectasias en lengua y lesiones vis-cerales, cumpliendo así con 3 de los 4 criterios de Curazao, confirmándose el diagnóstico de síndrome de Osler-Weber-Rendu. También reportó historia familiar de epistaxis, que aunque sin confirmación diagnóstica, hace pensar en una posible THH. Acorde con lo des-crito por Kritharis y colaboradores [4], el desarrollo de malformaciones arte-riovenosas hepáticas se presenta en el 70% de los casos, las pulmonares en el 50%, y las del SNC nervioso central en un 10% [4]. La epistaxis recurrente espontánea es la característica clínica más temprana y común de la enferme-dad, como lo manifestó la paciente es-tudiada, y se puede observar en el 50% de los pacientes menores de 10 años, llegando a presentarse en los adultos en el 95% de los casos [4]. El sangrado di-gestivo puede ser tan recurrente y severo que lleve a los pacientes a un estado anémico que en ocasiones amerite trans-fusiones [13].

Las telangiectasias ocurren en aproxima-damente el 75% de los pacientes, princi-palmente en la adolescencia, y aumentan en tamaño y cantidad conforme aumenta la edad. La paciente presentó este ha-llazgo en la lengua, uno de los sitios co-múnmente afectados; también es común encontrarlas en los labios, mucosa oral, dedos y lecho ungueal [13].

Varios estudios han evaluado la preva-lencia de las malformaciones vasculares y anomalías en los pacientes con THH [14], quienes pueden presentar innumera-bles complicaciones del SNC, incluidas las malformaciones vasculares en cerebro y médula espinal. En este caso, a la pa-ciente se le diagnosticó una MAV en SNC por medio de RM cerebral; esta alteración es importante detectarla de manera tem-prana, antes del desarrollo de una com-

plicación potencialmente mortal o debili-tante [15], por medio de angiografía por catéter, el cual es el estándar de oro para el diagnóstico.

Se ha demostrado que las malformaciones arteriales pulmonares se asocian con com-plicaciones tan severas, como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transi-torio, absceso cerebral [16], hipertensión pulmonar, hemoptisis masiva, hemotórax espontáneo, y, en casos raros, ruptura de aneurisma de la MAV, con consecuencias hemorrágicas importantes [7,15,17]. Los abscesos cerebrales pueden ser causa de embolismos paradójicos por el paso a la circulación arterial de un trombo venoso séptico [18]. La paciente descrita pre-sentó un absceso cerebral, sin etiología identificable inicialmente, que después de estudiarse y diagnosticarse con THH, se llegó a la conclusión que las MAV pulmo-nares asociadas al foramen oval permea-ble [19] fueron las posibles causas de la lesión. Según lo reportado por los grupos de Kuhnel y Blivet [7,9], entre el 15% y el 50% de los pacientes con THH presen-tan MAV pulmonares; el 70% de ellas, se localizan en bases pulmonares y pueden producir un shunt de derecha a izquier-da importante, con hipoxemia significati-va que se puede manifestar por disnea, disminución de la capacidad al ejercicio y cianosis [9,20]. En el examen físico se puede detectar soplo de baja intensidad a nivel del foco pulmonar al final de la ins-piración, e hipocratismo digital [17,21].

La afectación hepática es la segunda ma-nifestación más frecuente después de la epistaxis, principalmente en la THH tipo 2 [22,23]. El compromiso hepático en su etapa temprana consta de telangiectasias microscópicas dispersas por el parénqui-ma hepático, y a medida que evoluciona la enfermedad hay una hepatomegalia progresiva y múltiples comunicaciones arteriovenosas que pueden conducir a

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fibrosis portal y periportal, y a una trans-formación nodular no cirrótica del hígado [23,24]. El aumento de las MAV puede llevar a una dilatación de las venas he-páticas y/o portales, causando insuficien-cia cardiaca de alto gasto, debido a una precarga aumentada, hipertensión portal por derivaciones arterioportales, y a anor-malidades en el parénquima hepático, el árbol biliar y los vasos mesentéricos, entre otras [23,25]. Estos pacientes son gene-ralmente asintomáticos o pueden presen-tar dolor abdominal, colestasis, colangitis, ascitis, hemorragia variceal y/o encefalo-patía. Al examen físico puede encontrarse hepatomegalia, con o sin ascitis [23]. Se pueden presentar telangiectasias gástri-cas o del intestino delgado en el 75% de los pacientes, pero solo hasta el 30% de ellos manifiestan sangrado gastrointesti-nal, principalmente si se encuentran entre la cuarta y quinta décadas de la vida, que puede ser lento y crónico, sin melena evidente, el cual asociado a la epistaxis, se convierten en la principal causa de la anemia observada. Alrededor del 50% de los pacientes eventualmente van a requerir una transfusión; adicionalmente, aquellos que padecen THH asociada a poliposis juvenil tienen mayor riesgo de sangrado y de desarrollar cáncer de colon [10].

El tratamiento de esta entidad consiste en el manejo de los síntomas y de las compli-caciones. La epistaxis es la variable clíni-ca más asociada con la mala calidad de vida y es una de las principales causas de consulta médica urgente. El abordaje te-rapéutico de la epistaxis debe incluir una evaluación de la gravedad de las hemo-rragias nasales y sus consecuencias, tales como la deficiencia de hierro y la anemia crónica [26], y el seguimiento por un equi-po multidisciplinario que debe incluir un otorrinolaringólogo. Como medida pre-ventiva de la epistaxis, se recomienda la humidificación de la mucosa nasal para mantener su integridad [4,10,27].

En caso de epistaxis aguda que requie-ra taponamiento hay que evitar el uso de materiales no reabsorbibles, debido a la recurrencia del sangrado al retirar el taponamiento. Para el manejo de la epistaxis crónica se ha sugerido el uso de ácido tranexámico por vía oral, un agente antifibrinolítico que parece reducir la duración de las epistaxis, aunque no su frecuencia [26,27]. Los tratamientos hormonales con estrógenos tópicos como el estriol al 0,1%, o sistémicos como los anticonceptivos orales o los moduladores selectivos del receptor estrogénico, como el tamoxifeno y el danazol, han demos-trado disminuir la duración y frecuencia de los episodios de epistaxis, pero sin resultados concluyentes [27-29]. Se ha propuesto el uso de terapias antiangio-génicas, como el anticuerpo monoclonal bevacizumab de uso tópico o submucoso intranasal, el cual se une al factor de cre-cimiento del endotelio vascular (VEGF, del inglés, Vascular Endotelial Growth Fac-tor), bloqueando su acción [3,10,27], o la talidomida que estimula la expresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGF-ß, del inglés, Pla-telet Derived Growth Factor Beta), lo cual a su vez tiene un efecto inhibidor en la proliferación y migración de células en-doteliales, y un aumento de la cobertura de células murales [30]. Ambas terapias antiangiogénicas han mostrado efectivi-dad para el manejo de la epistaxis. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer un régimen de tratamiento con el fin de prevenir los efectos secundarios asociados, como la hipertensión con el uso de bevacizumab, la cual se puede evitar con la presentación tópica del mismo [3,29]. En el caso de pacientes refractarios a este medicamento, se ha propuesto como alternativa el uso de pa-zopanib, el cual está siendo evaluado en estudios clínicos que podrían demostrar su efectividad para el tratamiento de THH [15,31,32].

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Algunos pacientes pueden presentar ane-mia ferropénica severa debido a las pér-didas crónicas de sangre por la epistaxis o por el sangrado gastrointestinal, y pue-den tener indicación de hierro intraveno-so o transfusión sanguínea, si se amerita una rápida corrección de la hemoglobina [33]; también se puede recurrir a proce-dimientos quirúrgicos como la fotocoagu-lación con láser, la septodermoplastia y el procedimiento de Young, con muy buenos resultados [27,33]. Los casos de anemia leve pueden ser tratados exitosamente con hierro por vía oral [15].

Para el manejo del sangrado gastrointesti-nal es necesario identificar el origen y tra-tar de controlarlo. Estudios recientes han demostrado la eficacia de la coagulación con plasma de argón (APC, del inglés, Argon Plasma Coagulation), no solo en el tratamiento de angiodisplasias gástricas y colónicas, sino también en el intestino delgado, que es el sitio principal de loca-lización de las MAV [23].

El tratamiento de las MAV varía de acuer-do a su localización y pueden ser tratadas exitosamente con el fin de disminuir las complicaciones tromboembólicas, a través de procedimientos como la embolización transcatéter para las arterias mayores de 3 mm, lo cual no es una solución permanen-te y requiere vigilancia continua [10,16]. Para las MAV cerebrales, la embolización no es tan efectiva y usualmente requieren microcirugía abierta [10]. Las angiodispla-sias gástricas de colon e intestino delgado pueden tratarse también con plasma de ar-gón [23]. Finalmente, las MAV hepáticas pueden ser tratadas con embolización, pero existe mayor riesgo de complicacio-nes como necrosis hepática, colangitis y colecistitis. El trasplante hepático, aunque solo ocasionalmente se requiere, puede estar indicado en caso de falla cardiaca de alto débito, que no sea irreversible, o hi-pertensión portal, refractarias a tratamiento

convencional; además, en caso de necro-sis isquémica biliar o hipertensión pulmo-nar complicada [23].

Conclusión

El síndrome de Osler-Weber-Rendu o THH es una enfermedad multisistémica poco frecuente, con un amplio espectro clínico y un riesgo importante de compli-caciones, por lo cual requiere un diag-nóstico y asesoramiento genético oportu-no. El diagnóstico de esta patología rara se basa por lo general en los criterios de Curazao, los cuales determinaron el diagnóstico de la paciente estudiada, al cumplir al menos con tres de los criterios establecidos, y sin requerir confirmación mediante la prueba genética molecular, la cual aunque disponible en nuestro me-dio, tiene un alto costo. Hasta el momen-to no ha presentado complicaciones que afecten su calidad de vida ni que requie-ran un manejo terapéutico específico, a pesar de las múltiples MAV cerebrales, pulmonares y hepáticas que le fueron diagnosticadas por los estudios de imá-genes. Tampoco ha presentado descom-pensación hemodinámica por la pérdida crónica de sangre. A pesar de que hasta el momento no se dispone de una opción terapéutica ideal, el manejo por parte de los diferentes especialistas, apoyado en los estudios de imagenología, ha per-mitido que la paciente tenga una buena calidad de vida, y tendrá que continuar sus evaluaciones periódicas con el fin de evitar una mayor morbilidad asociada.

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