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Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011
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Neoplasias Neoplasias Intraepiteliales Intraepiteliales del Cérvix del Cérvix
20112011
Neoplasias Neoplasias Intraepiteliales Intraepiteliales del Cérvix del Cérvix
20112011
Gioconda Lo CastroGioconda Lo CastroDoctora en MedicinaDoctora en Medicina
Gioconda Lo CastroGioconda Lo CastroDoctora en MedicinaDoctora en Medicina
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Cervix Normal
Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Thieme Verlag Ed. (New York). 1984.
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Exo y endocérvix UEC y OEExo y endocérvix UEC y OE
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Epitelio escamoso original (H&E)
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Tipos Celulares Epiteliales del Exocérvix
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
Superficial
Basal
Intermedio
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Células Epiteliales
Células Basales (stem cells)Sí se dividenOriginan células epiteliales
Células diferenciadasNo se dividenMaduranAcumulan queratina
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Maduración y diferenciación celularMaduración y diferenciación celular
Célula superficialeosinófila 35 a 60uNúcleo picnótico 5u
Célula basal, basófila12 a 25uNúcleo 8 a 10u(1/3 del citoplasma)
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Zona de Transformación
Singer A. & Monaghan J. Lower Genital Tract Precancer. Blackwell Ed. (Boston, MA). 1994.
UEC
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Estímulo hormonal Ectopía y nueva UECEstímulo hormonal Ectopía y nueva UEC
UEC original Nueva UEC
ectopìa
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Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
Unión Escamo Columnar
Ideal Ectopía ZT y Metaplasia
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Unión Escamo Columnar
Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Thieme Verlag Ed. (New York). 1984.
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Lesiones Neoplásicas del CérvixPrevención del Cáncer Invasor por la Citología
British Medical Journal. 1988. 296: 975-978.
Ca
sos por 10
0 00
0
1955
30
20
1985
10
1960 1965 1970 19801975
300
200
100
Ca
sos
por
100
00
0
Incidencia
Mortalidad
CIS
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““Omni cellula ex cellula”Omni cellula ex cellula”
Rudolph VirchowRudolph Virchow18551855
““Omni cellula ex cellula”Omni cellula ex cellula”
Rudolph VirchowRudolph Virchow18551855
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El cáncer es la manifestación morfológica final de alteraciones bioquímicas progresivas iniciadas en el genoma de una celula.
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Etapas de la Carcinogénesis
1. Iniciación
2. Promoción
3. Invasión
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Metaplasia Escamosa Completa Inmadura
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Figura Mitótica Tripolar Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Figura Mitótica Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Queratosis en HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Metaplasia Escamosa Completa Inmadura
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Figura Mitótica Tripolar Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Figura Mitótica Anormal
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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Queratosis en HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
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El El Epitelio NormalEpitelio Normal para poder cumplir su para poder cumplir su función protectora sobre el tejido función protectora sobre el tejido subyacente debe alcanzar la subyacente debe alcanzar la
MADURACION MADURACION
y la y la DIFERENCIACIONDIFERENCIACION
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MADURACIÓN CELULARMADURACIÓN CELULAR
Características morfológicas de la cèlula Características morfológicas de la cèlula
pavimentosa superficail madurapavimentosa superficail madura::
Núcleo: picnótico (Núcleo: picnótico (cromatina densa inferior a 5u) cromatina densa inferior a 5u)
Citoplasma: Citoplasma: abundante, abundante, glucogénicoglucogénico
Relación Relación N/CN/C baja: baja: núcleo pequeño, núcleo pequeño, citoplasma ampliocitoplasma amplio
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Células Epiteliales
Células Basales (stem cells) Se dividenOriginan células epiteliales
Células diferenciadasNo se dividenMaduranAcumulan queratina
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DIFERENCIACIÓN CELULARDIFERENCIACIÓN CELULAR
Proceso por el cual el epitelio se torna Proceso por el cual el epitelio se torna completamente funcional y protector completamente funcional y protector mediante sus últimas capas.mediante sus últimas capas.
1- Principal exponente: las cito queratinas 1- Principal exponente: las cito queratinas
aumentan su peso molecularaumentan su peso molecular
2- células superficiales planas 2- células superficiales planas eosinófilaseosinófilas
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LA UEC DEL CÉRVIX NORMALLA UEC DEL CÉRVIX NORMAL
Epitelio Endocervical y criptas
Epitelio Escamoso Normal
uec
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ENDOCERVIX + CRIPTASENDOCERVIX + CRIPTAS
Cripta, profundidad promedio de 7 a 10 mm
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HISTOGÉNESIS DE LA ZT
Estímulo Hormonal S/ Ep.Cervical (E2)
1º Eversión mucosa endocervical c/criptas
pH vaginal ácido
2º Activación e hiperplasia de las células de reserva
3º Metaplasia inmadura semimadura madura
Carcinógeno
A. Ferenczy Histopathology and Cytopathology of the Cervix WHO
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ACTIVACION DE LAS CÉLULAS DE RESERVA
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ZT metaplasia inmadura e Hiperplasia cel. reserva
Epitelio cilíndrico
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CarcinogénesisEtapas
1. Iniciación Mutación del DNA
2. Promoción Proliferación y desdiferenciación
3. Invasión Infiltración y destrucción de tejidos
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Clases I a V 1943
Papanicolaou
Displasia – CIS 1953 Reagan *
CIN continuum 1968 Richardt
Diskariosis 1970 BSCC
Bethesda System III 2001 NCI
ASCUS SIL LGSIL HGSIL
* Adoptada por la OMS en 1973
Nomenclatura en CitologíaNomenclatura en CitologíaEvoluciónEvolución
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CIN
Neoplasia Cervical Intraepitelial
1965 I, II, III y IV
1967 I, II y III
1988 Alto Grado y Bajo Grado
Ralph RichartCancer. 1965, 18: 950-954.
Clin Obstet Gynecol. 1967, 10: 748-784.
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Displasia
Alteración de la forma, tamaño y organización de las células en un tejido.
George Papanicolaou 1949.Koss LG. Diagnostic Cytology.
Lippincott Ed (Philadelphia). 1992.
![Page 37: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/37.jpg)
Carcinoma in situ
Lesión del epitelio cervical que, en ausencia de invasión, muestra alteración de la diferenciación y maduración en todo el espesor del epitelio.
Acta Cytologica. 1962, 6: 235-236.
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Significado Clínico
DisplasiaDisplasia morfología atípica de CIN1 LGSIL pronóstico incierto en
general benigno
CaCa in situin situ precursor con alta CIN 2 y 3 probabilidad de una HGSIL lesión invasora
Todas ellas son INTRAEPITELIALES
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Bethesda 2001
Células escamosas atípicas.
ASC – US significado indeterminadoASC – H no puede excluir HGSILAGC – NOS AGC favorable a neoplasiaAISLGSIL y HGSIL
Se recomienda tipificar HPV
The Bethesda System. JAMA. 2001, 287: 2120-29.
![Page 40: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/40.jpg)
SIL Squamous Intraephitelial Lesion
Lesión Intraepitelial Escamosa.
HG SIL lesión de alto gradoLG SIL lesión de bajo grado
The Bethesda System IJAMA. 1989, 262: 931-934.
![Page 41: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/41.jpg)
Ralph RichartComunicación personal
SIL Término de uso citológico
CINTérmino de uso histológico
![Page 42: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/42.jpg)
Ectopía y Zonas de Transformación
Singer A et al. Lower Genital Tract Precancer. Blackwell Ed. (Boston, MA). 1994.
UEC
![Page 43: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/43.jpg)
Metaplasia Escamosa Completa Inmadura
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
![Page 44: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/44.jpg)
Metaplasia Escamosa Maduracon Cripta Abierta
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
![Page 45: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/45.jpg)
Carcinoma in situ, CIN III o HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
![Page 46: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/46.jpg)
Proliferación
![Page 47: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/47.jpg)
Infección tipo y subtipo viralsitio anatómicoextensión
Huesped inmunidadhormonasepitelioedadgenética
Externos traumaesteroidestabacoinfecciones
HPVFactores de Desarrollo Tumoral
![Page 48: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/48.jpg)
Cáncer de CérvixFactores de Riesgo (Riesgo Relativo)
HG-SIL Ca INV
HPV DNA (alto riesgo) 138.0151.0
HPV por Biopsia o Citología 78.0 120.0Parejas Múltiples 16.8
9.00Inmunodeficiencia Celular 14.0
13.2Cigarrillo 5.50 3.20Anticonceptivos Hormonales 4.00 3.00Inicio Sexual Precoz 3.40 3.00Paridad 2.80Anticonceptivos de Barrera 0.60
Crum CP et al. Genital Papillomaviruses and Related Neoplasms. Raven Press, New York. 1993.
![Page 49: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/49.jpg)
Cáncer de CérvixEl HPV es el Principal Factor de Riesgo
HPV-DNA en 95% de cánceres de cérvix
HPV-DNA en 99% de lesiones preneoplásicas
Oncoproteínas E6 y E7 presente en material tumoral
Oncogenes E6 y E7 inducen neoplasia in vitro
Epidemiología, fuerte correlación HPV-cáncer
Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.Wu TC. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 89: 185-7.
Bosch FX. Journal of the National Cancer Institute. 1995, 87: 796-802.Bauer HM. JAMA. 1991, 265: 472-7.
![Page 50: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/50.jpg)
Los agentes oncogénicos son factores necesarios pero no suficientes para inducir la aparición de un cáncer.
![Page 51: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/51.jpg)
Interacción CarcinogénicaHPV–Huésped
Semilla Suelo NutrientesAgente huésped co-factores
HPV Z T Cigarrillo
Genotipo Estrógenos
Fenotipo Inmunosupresión
Inmunidad Microflora
Promiscuidad
![Page 52: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/52.jpg)
HPVCaracterísticas
Se transmite por contacto (sexual)
Cápside proteica desnuda con 72 capsómeros
Una molécula de DNA doble cadena
Genoma circular de 8000 pares de bases
Infecta capa basal de epitelios
>85 tipos conocidos y secuenciados
40 tipos anogenitales
15 tipos asociados a Ca de cervix
![Page 53: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/53.jpg)
Expresión de proteínas E6 y E7
Activación de oncogenes del huésped
Interacción entre proteínas virales y
antioncogenes del huésped.
HPVEventos Celulares Carcinogénicos
Richart R. Cancer. 1993, 71: 4.
![Page 54: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/54.jpg)
Neoplasia CervicalHombre de Alto Riesgo
Promiscuidad sexual
Verrugas genitales
Infección por HPV
Pareja previa con Ca cervix
![Page 55: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/55.jpg)
Genoma del HPV
E7
E6
E1
E2
E4
E5 L2
L1
0 1 2 543 76 8
8.000 pares de bases
RE
DNA circular, una molécula doble cadena
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HPV GenitalesLista Parcial
Tipo Año Lesiones
Malignidad
6 1981 Condiloma exofítico +
1 1983 Condilomas –
16 1983 90% asociado a HGSIL +++++
18 1984 Cánceres agresivos, Adeno Ca y CP +++++
31 1986 Asociado a HPV 16 (en 5% HGSIL) ++++
39 1987 Ca de cervix y Ca de pene +++
42 1987 Condilomas vulvares y peneanos +
51 1988 Condilomas y lesiones precursoras ++
52 1993 Condilomas y lesiones precursoras ++
58 1993 Condilomas y lesiones precursoras ++
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Oncoproteínas E6 y E7
Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.
E6
E7
Degradación de p53 +
Inhibición de pRB +
Activación de ciclinas +
Inestabilidad cromosomal + +
Mutagénesis + +
Inmortalización celular +
+
Integración DNA viral a huésped +
+
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Desregulación del ciclo celular
Inmortalización celular
Invasión y metástasis
HPV CarcinogénesisEventos Celulares Críticos
Zur Hausen H. Journal of the National Cancer Institute. 2000, 92: 690-8.Richart R. Cancer. 1993, 71: 4.
![Page 59: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/59.jpg)
Scheffner M et al. PNAS. 1994, 91: 8797. Cobrinik D et al. TIBS. 1992. 17: 312-5.
Acumula mutaciones
Evita apoptosis celular
Inactiva p53
Proteína E6 Proteína E7
HPV
Activa ciclo celular
Inactiva pRB
Protein-kinasa permanece activa
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Burghart E. Colposcopy Cervical Pathology. Blackwell Ed. (Melbourne). 1994.
Koilocito en LGSILCondiloma
![Page 61: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/61.jpg)
Queratosis en HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
![Page 62: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/62.jpg)
Carcinoma in situ, CIN III o HGSIL
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
![Page 63: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/63.jpg)
Figura Mitótica Tripolar
Anderson M. et al. Integrated Colposcopy. Mosby Ed. (Saint Louis MO). 1993.
![Page 64: Carcinogenesis cervical y hpv curso aconcagua 2011](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062709/558cdb9bd8b42ae5118b46b8/html5/thumbnails/64.jpg)
HPV es muy frecuente en inmunodeprimidos
Inmunización, previene infección o neoplasias
Inmunización, regresiona lesiones preneoplásicas
Lesiones en regresión, infiltradas por linfocitos
Wu TC. Journal of the National Cancer Institute. 1997, 89: 185-7.
Control Inmune de HPVEvidencias
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Identifica pacientes con riesgo de invasión
ALTA especificidad.
POCA Sensibilidad para detectar anomalías
celulares
Citología Exfoliativa ( Papanicolaou )
Ventajas
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Proceso complejo de múltiples pasos
Poco sensible para cáncer
Requiere alta capacitación
Operador dependiente
Control de calidad debe ser estricto
Falsos negativos (30 al 70%)
CITOLOGIADesventajas
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Lesiones IntraepitelialesConclusiones
Precede en años a lesión invasora
No avanza necesariamente a forma invasora
Puede desaparecer luego de una biospia
Hallazgo más frecuente que lesión invasora
HPV, principal factor de riesgo TIPIFICAR
El tratamiento es escisional
Puede evadir el sistema inmune e invadir