Cancer de l’œsophage, 2-5 Cancer de l’estomac, 6-13 Cancer du grêle, 14-15

I. Cancer de l’œsophage, 2-5

II. Cancer de l’estomac, 6-13

III. Cancer du grêle, 14-15

IV. Cancer colique : traitement adjuvant, 16-22

V. Cancer colorectal métastatique :traitement, 23-46

VI. Cancer colorectal : biomarqueurspronostiques et prédictifs, 47-58

VII. Cancer du pancréas, 59-66

VIII. Cancer des voies biliaires, 67-69

IX. Carcinome hépatocellulaire, 70-74

X. Tumeurs neuroendocrines, 75-77

SOMMAIRE

Cancer de l’œsophage

CHAPITRE I

La Lettre du Cancérologue

Inclusion– Cancer de l’œsophage ou du cardia

(Siewert I ou II)– ADK ou épidermoïde (EOA)– 1 ou 2 lignes de CT antérieures– OMS 0, 1 ou 2– Maladie mesurable ou évaluable

au scanner Objectif principal : SG

Cancer de l’œsophage métastatiquePhase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2e ligne ou plus (1)

4

ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé

Cancer de l’œsophage

progressif après 1 ou 2 lignes

de CT(n = 450)

R1:1

Géfitinib 500 mg/j*

Placebo*

Caractéristiques Placebo(n = 225)

Géfitinib(n = 225)

ADK/EOA (%) 75/25 77/22

OMS 0-1/2 (%) 80/20 78/22

L2/L3 (%) 61/33 61/35

* Jusqu’à progression


Plus de toxicité tous grades dans le bras géfitinib (p < 0,001)

Plus de diarrhée et de toxicité cutanée


5


Résultats Placebo(n = 225)

Géfitinib(n = 225) p

SSP médiane (mois) 1,17 1,60 0,017

SG médiane (mois) 3,60 3,73 0,285

Placebo (SSP médiane = 1,17 mois)

Géfitinib (SSP médiane = 1,60 mois)

HR = 0,795 (IC95 : 0,657-0,962)Log rank test : p = 0,017


Première phase III randomisée dans le cancer de l’œsophage au-delà de L1 Étude négative pour l’objectif principal (SG) Amélioration significative de la SSP (objectif secondaire de l’étude) Amélioration significative du contrôle de la maladie à 8 semaines Le PLUS : étude ancillaire en cours à la recherche de biomarqueurs prédictifs

de réponse

➜ Conclusion


6


Réponse Placebo(n = 225)

Géfitinib(n = 225)

RO (%) 0,4 3,1

Contrôle à 8 semaines (%)

16 26*

* p = 0,014

Géfitinib

Patients avec maladie mesurable à J1

Maladie progressive

Stabilité

20

-30

Placebo

Maladie progressive

Réponse partielle

Stabilité

Réponse partielle

Cancerde l’estomac

CHAPITRE II


Critères de jugement– Principal : SG (objectif : augmenter la SG à 1 an de 45 % à 55 %)– Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs

Phase II-III internationale

➜ Rappel : étude de phase III négative voire délétère sur la SG (HR = 1,37 [1,07-1,76]) en faveur du bras contrôle EOC (ASCO 2012, Waddell TS et al., abstr. LBA 4000)

Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1re ligneRésultats actualisés (1)

ESMO 2012 - D’après Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé

• ADKœsophage/estomac• LA/M+• PS 0-2(n = 730 planifiés)

EOC Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 130 mg/m² J1 + capécitabine 1 250 mg/m², J1-J21

(n = 275)

EOC modifié (mEOC) + panitumumabÉpirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 100 mg/m² J1 + capécitabine 1 000 mg/m², J1-J21 + panitumumab 9 mg/kg J1

(n = 278)(n = 553)

8

R


Résultats actualisés

➜ La présence d’un rash cutané de grade 1-3 est associée à une augmentation de survie : SG (médiane) de 10,2 mois versus 4,3 mois et SSP de 6,8 mois versus 3,6 mois (p < 0,001)

Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1re ligneRésultats actualisés (2)

ESMO 2012 - D’après Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé

Réponse EOC(n = 238)

EOC Pmab (n = 254)

RO (%) 42 46

HR = 1,16 ; IC95 : 0,81-1,66 ; p = 0,415

9

SG médiane (mois)

Taux de survieà 1 an (%)

11,3 46

8,8 33

SG

HR = 1,37 ; IC95 : 1,07-1,76 ; p = 0,013

EOCmEOC + P HR = 1,22 ; IC95 : 0,98-1,52 ;

p = 0,068

EOC

mEOC + P

SSPSG médiane

(mois)Taux de survie

à 1 an (%)

7,4 21

6,0 20


Critères de jugement– Principal : SSP (objectif : augmenter la SSP de 5,6 à 7 mois, α = 0,005, β = 0,20)– Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs

Traitement jusqu’à progression ou toxicité

Étude de phase III internationale

Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1re ligne métastatique (1)

ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

• ADK estomac• LA/M+• PS 0-2(n = 870)

XPCisplatine 80 mg/m² J1Capécitabine 1 000 mg/m² × 2/j J1-J15, J1 = J21

(n = 449)

XP + CetCisplatine 80 mg/m² J1Capécitabine 1 000 mg/m² x 2/j J1-J15Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21

(n = 455)

Stratification• Stade M+ ou LA• Œso- ou gastrectomie oui/non• CT ou RT oui/non

Juin 2008 à décembre 2010

R

10


XP + Cet(n = 455)

XP (n = 449)

Homme (%) 75 74

Âge médian (ans) 60 59

OMS 0/1 (%) 52/48 51/49

Ethnies• Caucasiens (%) • Asiatiques (%)

5338

5537

Localisation• Estomac (%)• Cardia (%)

8316

8316

Maladie métastatique (%) 96 97

Métastases péritonéales (%) 25 26

Caractéristiques des patients


11



Résultats d’efficacité



Réponse XP + Cet(n = 455)

XP (n = 449)

RO (%) 30 29

TCM* (%) 73 71 * Taux de contrôle de la maladie.

12

XP + Cet XP

Nombre d’événements 286 269

Médiane (mois) 4,4 5,6

SSP

HR = 1,91 ; IC95 : 0,920-1,292 ; p = 0,3158

XP + Cet XP

Nombre d’événements 362 351

Médiane (mois) 9,4 10,7

SG

HR = 1,004 ; IC95 : 0,866-1,165 ; p = 0,9547

XP + CetXP


Effets secondaires de grade 3-4

(%)

XP + Cet(n = 455)

XP (n = 449)

Neutropénie (fébrile) 22 (2) 32 (1)

Anémie 9 11

Thrombopénie 5 5

Toxicité cutanée 13 0

Syndrome mains-pieds 7 2

Diarrhée 8 4

Hypomagnésémie 11 1

Hypokaliémie 13 9

Toxicité de grade 3-4

➜ Plus de toxicité cutanée, de syndrome mains-pieds, d’hypomagnésémie et de diarrhée dans le bras cétuximab


13



Étude négative en termes de SSP, de SG et de taux de réponse, quels que soient les sous-groupes de patients

Aucune toxicité inattendue dans le bras expérimental mais un ratio bénéfice/risque défavorable

Analyse translationnelle des biomarqueurs en cours avec 97 % de prélèvements tissulaires annoncés (la plus grande tumorothèque potentielle d’ADK gastriques disponible à ce jour)

Conclusion

➜ REAL-3 + EXPAND négatives et concordantes➜ Aucun bénéfice des anticorps anti-EGFR dans les cancers gastriques

avancés


14


Cancerdu grêle

CHAPITRE III


➜ Les tumeurs distales iléales semblent avoir un profil phénotypique différent de celui des tumeurs proximales dans cette large série

➜ Le phénotype des tumeurs proximales observé est proche de celui de l’ADK du côlon (taux élevé de mutations de KRAS et absence de surexpression d’HER2)

➜ Les tumeurs MSI sont associées à une meilleure survie HR = 0,29 (0,10-0,83), p = 0,02

Adénocarcinomes du grêle : phénotypage moléculaire 16

ESMO 2012 - D’après Aparicio et al., abstr. 703P, actualisé

Analyse moléculaire tumorale de 63 patients avec ADK du grêle pris en charge entre 1996 et 2008 (11 centres)

Duodénum n = 32 (51 %)

Jéjunum n = 18 (29 %)

Iléon n = 13 (20 %)

Stade IV (n = 20) 9 (45 %) 6 (30 %) 5 (25 %)

HER2+ (n = 2) 0 (0 %) 0 (0 %) 2 (100 %)

TP53+ (n = 26) 13 (50 %) 8 (31 %) 5 (19 %)

β-caténine+ (n = 12) 4 (33 %) 3 (25 %) 5 (42 %)

MSI (IHC) [n = 14] 9 (64 %) 5 (36 %) 0 (0 %)

KRAS muté (n = 21) 12 (57 %) 6 (29 %) 3 (14 %)

Cancer colique :traitementadjuvant

CHAPITRE IV


ADK du côlon de stade III PS < 2 Espérance de vie > 5 ans KRAS sauvage n = 1 602 (KRAS sauvage)

Objectif principal : SSM Objectifs secondaires :

SG, compliance au traitement, toxicité

➜ Amendement : augmentation du nombre de patients compte tenu de la valeur prédictive des mutations de KRAS pour avoir un nombre suffisant de patients KRAS sauvage

➜ Analyse intermédiaire à 65 % d’événements, soit 1 602 patients KRAS sauvage (sur 2 559 patients inclus) : arrêt de l’essai car résultats négatifs

Essai PETACC8 :FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (1)

ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé

Stratification :• N1 vs N2• T1-3 vs T4• Occlusion/perforation

18

FOLFOX4 (12 cycles) Toutes les 2 semaines :Oxaliplatine 85 mg/m² J1LV 200 mg/m2, 5-FU + bolus 400 mg/m2 suivi de 5-FU 600 mg/m2 22 h i.v. J1 et J2

FOLFOX4 + cétuximab (12 cycles)FOLFOX4Cétuximab hebdomadaire400 mg/m2 dose initiale C1puis 250 mg/m2 par semaine

prévu : 2 000inclus : 2 559

R

Essai européen multicentrique de phase III


Caractéristiques cliniques et tumorales

➜ Populations comparables


19



FOLFOX4 + cétuximab

(n = 791)

FOLFOX4(n = 811)

Homme/femme (%) 59,2/40,8 57,7/42,3

Âge (années), médiane 60 (19-75) 60 (21-75)

Âge ≤ 70 ans (%) 90,4 91,0

OMS (%)• 0• 1• 2

78,517,60,1

78,516,80,2

Caractéristiques tumoralesFOLFOX4

+ cétuximab(n = 791)

FOLFOX4(n = 811)

Stade tumoral (%)• pT4• pN2

20,438,6

17,537,1

Obstruction/perforation (%) 18,6 18,0

Invasion vasculaire et lymphatique (%)

58,5 60,2

Type de chirurgie (%)• Ouverte• Laparoscopie• Autre

68,331,7

0

68,735,00,2

Localisation (%)• Gauche• Droite• Les 2

63,136,20,6

63,735,00,5

Grade (%)• G1-2• G3-4

79,918,7

79,019,7


➜ Pas de bénéfice à l’ajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant dans les cancers coliques de stade III

➜ Résultats similaires pour la population KRAS/BRAF sauvage (n = 984)



20

FOLFOX4 + Cet FOLFOX4

Survie sans maladie (n = 1 602)

Survie globale (n = 1 602)

FOLFOX4 + Cet(n = 791)

FOLFOX4(n = 811)

Événements (n) 94 85

SG à 3 ans (%) 88,3 90,5

HR pour SG (%) 1,092

p (log rank) 0,5583


FOLFOX4(n = 811)


SSM à 3 ans (%) 75,1 78,0

HR pour SSM (%) 1,047

p (log rank) 0,6562


Toxicité – Effets secondaires de grade 3-4

➜ Toxicité majorée dans le groupe cétuximab, notamment la toxicité cutanée et digestive (diarrhée)


21


Effets secondaires de grade 3-4 FOLFOX4 + cétuximab(n = 785)

FOLFOX4(n = 805)

Neutropénie (%) 35,8 36,8

Neutropénie fébrile (%) 2,8 2,0

Réaction d’hypersensibilité (%) 3,9 1,7

Rash acnéique (%) 26,6 0,5

Nausée (%) 1,7 2,2

Diarrhée (%) 15,4 9,1

Neurotoxicité (%) 16,2 18,9

Mucite (%) 8,0 1,2

Décès toxique (%) < 1 < 1

Patients avec ≥ 1 effet secondaire de grade 3-4 (%) 80,9 66,2


➜ Pas de bénéfice observé quel que soit le sous-groupe (sexe, âge, localisation, stade T, occlusion/perforation et différenciation tumorale)

➜ Hormis pour les tumeurs pT4N2 (maladie métastatique infraradiologique probable), mais analyse de sous-groupes et petits effectifs…



22

Survie sans maladie : tumeur pT4N2


FOLFOX4(n = 67)


HR pour SSM (%) 0,555

p (log rank) 0,0122

FOLFOX4 + Cet FOLFOX4


Conclusion

➜ Pas de bénéfice à l’ajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant dans les cancers coliques de stade III

➜ 2e essai négatif (après l’essai américain NCCTG NO147*)➜ Intérêt potentiel pour les stades III avancés pT4N2 (maladie

métastatique infraradiologique probable)➜ Étude biologique en cours sur l’impact du MSI,

notamment dans la population de moins bon pronostic (femme, âge > 70 ans et côlon droit)



* Alberts SR et al. JAMA 2012;307:1383-93

23

Cancer colorectal métastatique :traitement

CHAPITRE V


Sujets âgésPhase III randomisée française FFCD 2001-02LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (1)

25

ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé

Stratification– Centre– Index de Charlson– PS (Karnofsky)– CT adjuvante– Sexe, âge, PAL

LV5FU2*

LV5FU2**

-

Irinotécan***

R1CCRm

≥ 75 ans(n = 282)

• PS ≥ 60 %• Maladie mesurable

• Pas de CTantérieure

* LV 200 mg/m² J1 et J2, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1 et J2, 5-FU 600 mg/m² en perfusion de 22 h, infusion J1 et J2** LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU 2 400 mg/m² en perfusion de 46 h, J1-2*** Irinotécan 150 mg/m2 à C1 et C2 puis 180 mg/m2 à partir de C3 si toxicité ≤ grade 2

R2

Objectif principal : SSP Objectifs secondaires

– Taux de réponse– SG– Qualité de vie– Évaluation gériatrique

(IADL, GDS)– Tolérance– Comparaison LV5FU2*

versus LV5FU2**IADL : Instrumental Activities of Daily LivingGDS : Geriatric Depression Scale


➜ Bras avec irinotécan : plus toxique


26


Caractéristiques 5-FU(n = 142)

Irinotécan(n = 140)

Âge < 80/ ≥ 80 ans (%) 44,4/55,6 47,9/52,4

PS 100/80-90/60-70 (%) 14,1/54,9/44 13,6/55,7/30,7

Charlson 0/1-2/3+ 56,3/39,4/4,2 57,9/36,4/5,7

Réponse 5-FU(n = 135)


RO 27,4 46,3

OR = 2,3 (1,4-3,8) ; p = 0,001

Toxicité de grade 3/4 5-FU(n = 136)


Toutes toxicités (%)• Hématologique (%)• Non hématologique (%)

52,27,4

48,5

76,340,755,6


➜ Pas d’amélioration de la SSP ni de la SG avec l’irinotécan


27


Survie sans progression(critère principal)

Survie globale(critère secondaire)

HR = 0,84 ; IC95 : 0,66-1,07)p = 0,15

SSP médiane(mois) IC95

5-FU 5,2 3,9-6,1

IRI 7,3 6,5-8,6

SG médiane(mois) IC95

5-FU 14,2 9,5-19,0

IRI 13,3 11,2-17,9

HR = 0,96 ; IC95 : 0,75-1,24)p = 0,77


PAL, nombre de sites métastatiques, ACE Scores gériatriques : IADL, GDS

Facteurs pronostiques en analyse multivariée

➜ Conclusion– L’ajout de l’irinotécan chez les sujets âgés n’améliore pas la SSP

ni la SG et majore la toxicité– Les scores d’évaluation gériatriques (IADL et GDS) sont

pronostiques


28



Objectif principal : résécabilité secondaire Objectifs secondaires : réponses et survie globale

➜ Résection R0 : 18 patients (30,5 %) bras A versus 5 patients (8,8 %) bras B

Résécabilité secondaire après CT + cétuximabPhase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab (1)

29

ESMO 2012 - D’après Xu J et al., abstr. 557P, actualisé

FOLFOX6m/FOLFIRI + cétuximab

FOLFOX6m/FOLFIRI

n = 59

R

n = 57

A

B

CCRm avec MH isolées synchrones non résécablesTumeur primitive réséquéeKRAS sauvage

18 patientsavec MH réséqués

12 récidives hépatiques isolées (66,7 %)

6 sans récidive

Nouvelle métastasectomie (n = 3)

Reprise de la CT (n = 3)

Décès (n = 8)


Résultats

➜ Première étude randomisée montrant une augmentation du taux de résections secondaires des métastases hépatiques dans une population de patients sélectionnés (KRAS sauvage et métastases exclusivement hépatiques)

Résécabilité secondaire après CT + cétuximabPhase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab (2)

30

ESMO 2012 - D’après Xu J et al., abstr. 557P, actualisé

CT + cétuximab (bras A, n = 59)n (%)

CT (bras B, n = 57)n (%) p

Réponse tumorale• RP• SD• PD• RO (CR + RP)

38 (64,4)12 (20,3)8 (13,6)

39 (66,1)

19 (33,3)21 (36,8)17 (29,8)19 (33,3)

0,005

< 0,001

SSP médiane, moisSG médiane, mois

10,532,8

5,522,8

0,0030,010

Chirurgie des métastases• taux de résection• taux de résection R0

20 (33,9)18 (30,5)

9 (15,5)5 (8,8)

0,0210,003


1 198 patients randomisés en L1 entre FOLFIRI et FOLFIRI + cétuximab 627 patients KRAS sauvage ont répondu aux questionnaires de qualité de vie (327 dans le bras

FOLFIRI et 300 dans le bras FOLFIRI + cétuximab)

➜ Pas de différence de qualité de vie entre les 2 bras,même chez les patients présentant une toxicité cutanée

Essai CRYSTAL : qualité de vie chez les patients KRAS sauvage

31

ESMO 2012 - D’après Láng I et al., abstr. 561P, actualisé

* Global Health Status/Quality of Life

GHS/QoL* durant le traitement

IC95

FOLFIRIFOLFIRI + cétuximab

Échelles de fonctionnement social

IC95

FOLFIRIFOLFIRI + cétuximab


MGN 1703 : oligonucléotide de synthèse Agoniste du TLR 9* La fixation du MGN 1709 sur le TLR 9

intracellulaire des cellules immunitaires induit une réponse immune par libération de cytokines

Une phase I a montré une tolérance acceptable et des signes d’efficacité dans le CCRm

Rationnel

Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1re ligne (1)

32

ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé

* Toll-Like Receptor 9


129 patients nécessaires en ITT Analyse intermédiaire à 55 patients Étude interrompue à 59 patients en raison de la lenteur des inclusions,

et d’un bénéfice certain dans le sous-groupe de patients de “bon pronostic” avec 2 ou 3 facteurs parmi– ACE < 30 × LSN– GGT < 2 × LSN– PAL < 2 × LSN

Objectif principal : SSP depuis la randomisation Objectifs secondaires : SSP depuis L1, SG, RO, tolérance, biomarqueurs, Qol


33

ESMO 2012 - D’après Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé

CCRmMaladie contrôlée

après L1(CT ± bévacizumab)

[n = 55]

MGN 1703 60 mg × 2/sem.en s.c. jusqu’à progression

(n = 40)

Placebo 60 mg × 2/sem.en s.c. jusqu’à progression

(n = 15)

R2:1


Inclusion de patients après L1 par FOLFOX, FOLFIRI ou XELOX ± bévacizumab


34


MGN 1703(n = 40)

Placebo(n = 15)

Sous-groupe de “bon pronostic” (n) 32 14

Durée médiane du traitement de 1re ligne (mois) 5,4 5,3

FOLFOX/XELOX + bévacizumab (%)FOLFIRI/XELIRI + bévacizumab (%)FOLFOX/XELOX (%)

37,547,515,0

46,746,76,7

Réponse à la chimiothérapie de 1re ligne• RO (%)• SD (%)

7228

937




35


Efficacité MGN 1703(n = 40)

Placebo(n = 15) p

SSP médiane en ITT (mois) 2,8 2,6 0,0617

SSP médiane du sous-groupe de “bon pronostic” (mois) 5,8 2,7 0,0133

SSP médiane depuis la 1re ligne (mois) 9 8,6 0,0478

SSP en ITTSSP (sous-groupe de “bon pronostic”) SSP depuis la 1re ligne

HR = 0,53 ; IC95 : 0,27-1,06p (log-rank test) = 0,0617



Résultats

MGN-1703 Placebo


Première étude randomisée évaluant un immunomodulateur dans le CCRm Amélioration significative de la SSP depuis la 1re ligne de CT Pas de toxicité spécifique significative Nouveau concept de traitement À comparer dans une phase III randomisée à une maintenance par

bévacizumab au vu des résultats de TML* et BEBYP**

Conclusion


36

ESMO 2012 - D’après Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé

* Arnold D, ASCO 2012, abstr. 3503** Masi G, ESMO 2012, abstr. LBA 17


Stratification – Centre– PS 0/1 versus 2– Intervalle libre de CT > 3 mois

ou ≤ 3 mois– 1re ligne de CT

Étude de phase II randomisée italienne (groupe GONO)

Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (1)

ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

Critères de jugement– Principal : SSP (HR de 0,70 en faveur du

bras BEV + CT)– Secondaires : SG, RO, toxicité,

biomarqueurs

CCRm en progression sous CT ou dans les 3 mois suivant l’arrêt (sauf pour le

FOLFOXIRI)PD

CT de 2e ligne FOLFIRI ou FOLFOX4

Bévacizumab 5 mg/kg + CT de 2e ligne par FOLFIRI

ou FOLFOX4

Schéma de l’étude

PD

PD

37

R


CT(n = 92)

CT + BEV (n = 92)

1re ligne de CT (%)• 5-FU• FOLFIRI• FOLFOX• FOLFOXIRI

4582513

1592416

SSP médiane depuis la 1re ligne (mois) 10,3 10,3

Intervalle sans CT > 3 mois avant randomisation (%) 66 66

Intervalle sans BEV > 3 mois avant randomisation (%) 43 50




38



Survie sans progression

Taux de réponseCT

(n = 92)CT + BEV (n = 92)

p

Taux de RO (%)

18 21 0,71

TCM* (%) 62 71 0,21* Taux de contrôle de la maladie


39

HR = 0,65 ; IC95 : 0,48-0,89 ; p = 0,0062

Suivi médian : 18 mois

CT (85 événements ; SSP médiane = 4,97 mois)

CT + BEV (87 événements ; SSP médiane = 6,77 mois)


Grade 3-4 CT(n = 92)

CT + BEV (n = 92)

EIG de grade 3-4 (%) 43 44

Décès toxique (%) 0 1

Neutropénie (fébrile) [%] 27 (3) 24 (4)

HTA (%) 1 2

Thromboses veineuses (%) 3 1

Thromboses artérielles (%) 0 1

Perforation digestive (%) 0 0

Protéinurie (%) 0 4

Hématurie (%) 0 1

Toxicité

➜ Bonne tolérance de la poursuite du bévacizumab en 2e ligne


40



Principales caractéristiques des études TML et BEBYP

➜ Les résultats de l’étude BEBYP appuient ceux de l’étude TML en faveur de la poursuite du bévacizumab en 2e ligne après progression


41

TML BEBYP

Étude de phase III randomisée Étude de phase II randomisée

n = 820 n = 262 patients prévus

Inclusions complétées 184 inclusions

Patients prétraités par BEV

Bévacizumab poursuivi en 2e ligne

Objectif principal : SG SSP

Secondaires : SSP, RO, tolérance SG (non disponibles), RO, tolérance



Analyse de 4 essais (1 776 patients) randomisés de phase III comparant la pause thérapeutique complète à la chimiothérapie continue jusqu’à progression

La pause thérapeutique : méta-analyse (1)42

ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé

Auteurs, années Maughan, 2003 Chibaudel, 2009(OPTIMOX2)

Adams, 2011(MRC COIN)

Wasan, 2012(MRC COIN-b)

Nombre de patients randomisés 354 216 1 037 169

Âge médian (ans) 64 67 63 64

CT initialeDe Gramont,

FU infusionnelou raltitrexed

mFOLFOX7 FOLFOXou XELOX

5-FU + oxaliplatine + cétuximab

CT continue Idem que initialement OPTIMOX1 Idem que initialement Cétuximab

Objectif principal SG Durée de contrôle de la maladie SG Survie sans échec

thérapeutique

Objectifs secondaires SSP, QoL, toxicité, taux de réponse

SG, SSP, taux de réponse

SSP, toxicité, taux de réponse, QoL

SG, toxicité, tolérance

SG, bras continu versus intermittent

11,3 versus10,8 mois




SG (HR, IC95) HR = 0,87,IC95 : 0,69-1,10

HR = 0,85,IC95 : 0,62-1,17

HR = 0,92,IC95 : 0,82-1,04

HR = 0,80,IC95 : 0,52-1,24

Intervalle sans CT(bras intermittent) 4,3 mois 3,9 mois 3,7 mois 3,7 mois

Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras continu) 30 % 63 % 62 % Non renseigné

Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras intermittent) 35 % 51 % 52 % Non renseigné

Suivi médian 16,8 mois 40,7 mois 20,9 (bras continu)21,8 mois (bras intermittent) Non renseigné


Amélioration modeste de la SG en faveur de la poursuite de la CT jusqu’à progression par rapport à la pause thérapeutique complète

Doit être mis en regard du bénéfice en termes de qualité de vie

La pause thérapeutique : méta-analyse (2)43

ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé

Temps moyen sans chimiothérapie : 3,8 mois Survie globale


Stratification – Région– Traitement anti-angiogénique antérieur (O/N) – Temps jusqu’au stade métastatique

Étude CORRECT (rappel) : phase III randomisée au-delà de la 2e ligne

➜ Rappel : résultats de SSP et de SG en faveur du régorafénib : HR = 0,49 ; IC95 : 0,42-0,58(p < 0,000001) et HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) respectivement (Van Custem EJD et al., ASCO 2012, abstr. 3502)

Étude CORRECT : régorafénib en 2e ligne (1)

ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18 actualisé

Critères de jugement– Principal : SG (HR de 0,75 en faveur du bras

expérimental)– Secondaires : SG, RO, toxicité, biomarqueurs,

pharmacocinétique

44

CCRm après échec

des molécules actives (n = 760)

Régorafénib + soins de support (n = 505)

160 mg × 1/j 3 sem./4

Placebo + soins de support(n = 255)3 sem./4

R2:1

Poursuite du traitement jusqu’à

progression, toxicité ou refus

du patient


Résultats actualisés

➜ Confirmation de l’efficacité du régorafénib après échec de toutes les molécules actives dans tous les sous-groupes

Étude CORRECT : régorafénib en 2e ligne (2)

ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18, actualisé

Réponse Régorafénib (n = 505)

Placebo (n = 255)

p

TCM (%) 41 14,9 0,000001

45

Régorafénib 160 mg

PlaceboRégorafénib(n = 505)

Placebo(n = 255)

SG médiane, mois IC95

6,45,8-7,0

5,04,4-5,9

HR = 0,79 ; IC95 : 0,66-0,94

p 0,0038

SG à 6 mois (%) 52,2 43,1

SG à 12 mois (%) 24,1 17,0

SG (actualisée)


Étude rétrospective nationale à partir de questionnaires (28 mars-8 avril 2011) Patients avec CCRm pour lesquels un TTT de 1re ligne a été initié entre

le 01/01/2011 et le 28/03/2011 : 538 patients inclus dans 160 centres Objectif principal : évaluer le taux de prescription du test KRAS chez des patients

commençant un traitement de 1re ligne du CCRm

État des lieux du test KRAS en France : étude Flash-KRAS (1)

46

ESMO 2012 - D’après Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé

433 patients (81,1 %) ont eu une recherche de statut KRAS

avant que soit initiée la première ligne de TTTou au cours de celle-ci

Distribution de l’ancienneté de la prescription du test KRAS par rapport au diagnostic des premières métastases (mois)

14,5 % des demandes sont faites

avant le diagnostic des métastases

40 % au moment du diagnostic


Réception du compte-rendu avant le choix du traitement de 1re ligne : 43,4 %

➜ Conclusion : le test KRAS fait partie intégrante de la prise en charge du CCRm dès le début du diagnostic

État des lieux du test KRAS en France : étude Flash-KRAS (2)

47

ESMO 2012 - D’après Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé

Impact du résultat KRAS sur la prise en charge thérapeutique dans 42,2 % des cas Impact plus important en cas de statut KRAS sauvage : 49,1 % versus 32,3 %

(p = 0,002)

N 300

Moyenne ± ET 9,7 ± 14,3Médiane 6

Min. ; max. 1 ; 121

Manquant 133

N 238

Moyenne ± ET 14,0 ± 11,0Médiane 11

Min. ; max. 0 ; 85

Manquant 124

Demande de génotypage KRAS

Envoi du matériel tumoral à la plateforme

Réception du compte-rendu par le clinicien

Délai de réception du compte-rendu (jours)

23,7 ± 28,2 j

Il s’agissait de la prescription d’un anticorps anti-EGFR dans 89,9 % des cas

Cancercolorectal :biomarqueurspronostiqueset prédictifs

CHAPITRE VI


➜ Oncotype® prédit la récidive pour les stades II (3e validation) et pour la 1re fois pour les stades III traités par 5-FU ou 5-FU + oxaliplatine

➜ Facteur pronostique indépendant (du stade T, N et du statut MSI)

Signature moléculaire ONCOTYPE DX®

Valeur pronostique dans les cancers coliques de stade II et III

ESMO 2012 - D’après O’Connell MJ et al., abstr. 523PD, actualisé

Variable Value HR IC95 p

Stade Stage III A/B versus IIStage III C versus II

0,972,07

(0,55-1,71)(1,16-3,68) < 0,001

Traitement 5-FU + OX versus 5-FU 0,82 (0,64-1,06) 0,12

MSI MSI versus MSS 0,27 (0,12-0,62) < 0,001

Stade TT4 st II et T3-T4 st III

versus T3 st II et T1-T2 st III

3,04 (1,84-5,02) < 0,001

Ganglions examinés < 12 versus ≥ 12 1,51 (1,17-1,95) 0,002

Grade Élevé versus bas 1,36 (1,02-1,82) 0,041

Score de récidive Pour 25 unités 1,57 (1,19-2,08) 0,001

p < 0,001Stage III C

Stage III A/B

Stage II

49

5-FU + LV 5-FU + LV + Ox

Oncotype® : signature fondée sur le profil d’expression de 12 gènes (dont 7 pour le score de récidive) Nouvelle validation du score de récidive

dans l’essai NSABP C-07 (892 patients analysés sur les 2 409 inclus)


ColoPrint® (Agencia) : signature pronostique fondée sur le profil d’expression de 18 gènes Validation d’une nouvelle cohorte indépendante : 320 tumeurs de stade II (dont 227 tumeurs pT3 MSS) et

16 tumeurs de stade IIIA

➜ Signature pronostique pour les cancers coliques précoces (stades II et IIIA)➜ Validation en cours dans une nouvelle cohorte prospective internationale (étude PARSC) : 600 stades II-III prévus

Signature moléculaire ColoPrint®

Valeur pronostique dans les cancers coliques de stade II

ESMO 2012 - D’après Bachleitner-Hofmann T et al., abstr. 522PD, actualisé

p = 0,001

3 ans

SSR à 3 ans Faible risque = 92 % (88-95 %)Risque élevé = 77 % (69-85 %)

Stade II-IIIA(n = 320)

p = 0,022

SSR à 3 ans (p = 0,01)Faible risque = 92,2 % (88-96 %)Risque élevé = 79,9 % (71-88 %)

Stade II T3-MSS(n = 227)

50


Analyse poolée de 4 essais de phase III randomisés en L1 dans le CCRm : CAIRO*, CAIRO 2**, COIN***, FOCUS**** (différentes combinaisons de CT ± thérapies ciblées testées)

L’objectif était de corréler la SSP et la SG aux statuts BRAF et MSI 6 155 patients et 3 078 tissus analysés

Méthode

➜ 8,6 % de patients BRAF muté et 5 % de patients MSI dans la population de CCR métastatique

➜ Mutations de BRAF plus fréquentes chez les patients MSI (34,6 % versus 7,2 %)

Valeur pronostique des mutations de BRAF et du statut MSI en situation métastatique (1)

51

ESMO 2012 - D’après Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé

* Koopman M, Lancet 2007;370:135-42 ** Tol J, NEJM 2009;361:98-9

*** Maughan TS, Lancet 2011;377:2103-14 **** Seymour MT, Lancet 2007;370:143-52

BRAF sauvage

BRAF muté Total

MSI 65,4 % 34,6 % 5 %

MSS 92,8 % 7,2 % 95 %

Total 91,4 % 8,6 %


➜ Valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF uniquement chez les patients ayant une tumeur MSS

Valeur pronostique des mutations de BRAF et du statut MSI en situation métastatique (2)

52

ESMO 2012 - D’après Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé

BRAF sauvage BRAF muté HR (IC95)

MSI 6,3 6,1 1,07 (0,67-1,71)

MSS 7,8 6,3 1,33* (1,09-1,61)

HR (IC95) 1,32 (1,00-1,75) 0,94 (0,62-1,44)

* Significatif

BRAF sauvage BRAF muté HR (IC95)

MSI 15 11,7 1,52 (0,93-2,47)

MSS 17,3 11,6 1,86* (1,52-2,28)

HR (IC95) 1,22 (0,9-1,65) 1,01 (0,65-1,51)

SSP selon les statuts MSI et BRAF

SG selon les statuts MSI et BRAF


61 patients (sur 185) traités en L1 par XELOX ou XELIRI + cétuximab (étude de phase III CiOx)– Mesure du niveau d’expression tumorale d’EREG et d’AREG (ligands de l’EGFR)– Recherche d’une amplification d’EGFR

Ces paramètres permettent de distinguer les patients répondeurs des non-répondeurs au cétuximab (courbes ROC)

Score prédictif d’efficacité du cétuximabÉpiréguline (EREG), amphiréguline (AREG), expression EGFR (FISH) [1]

ESMO 2012 - D’après Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé

53

EGFR-FISH :ASC = 0,651

AREG :ASC = 0,661

EREG :ASC = 0,615

ASC : aire sous la courbe


ASC = 0,798

Nouvelle étude montrant l’intérêt du niveau d’expression des ligands et de l’amplification de l’EGFR dans la prédiction de la réponse aux anti-EGFR

Modèle complet intégrant AREG et EGFR

Score prédictif d’efficacité du cétuximabÉpiréguline (EREG), amphiréguline (AREG), expression EGFR (FISH) [2]

54

ESMO 2012 - D’après Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé

Modèle permettant d’identifier correctement les patients répondeurs au cétuximab en termesde réponse, SSP et SG


Analyse du profil d’expression de 1 145 MiARN à partir de 84 tumeurs KRAS sauvage et 5 tissus normaux + validation en RT-PCRq

• MiARN hsa-mir31-3p lié à la SSP

Valeur prédictive de l’expression de hsa-mir31-3p sur la SSP confirmée : • à partir d’une série rétrospective de tumeurs de 33 patients traités

par cétuximab et irinotécan– HR = 1,9 (1,1-2,9)

• à partir de 2 séries prospectives regroupant 38 patients traités par cétuximab ou panitumumab

– HR = 1,9 (1,1-3,1) Expression élevée de hsa-mir31-3p : valeur pronostique péjorative avec une

fiabilité de 77 % (ASC)• valeur prédictive à confirmer dans les études randomisées

MicroARN hsa-mir31-3p : facteur prédictif de réponse aux anti-EGFR dans les CCRM KRAS sauvage

ESMO 2012 - D’après Laurent-Puig P et al., abstr. 525PD, actualisé

55


Étude non randomisée : 255 patients opérés d’un ADK colique de stade III traités soit par 5-FU en monothérapie soit par 5-FU et oxaliplatine

Analyse en immunohistochimie de l’expression d’ERCC1et du statut MSI

ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de l’oxaliplatine dans les stades III (1)

56

ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé


Expression d’ERCC1 corrélée à la survie uniquement dans le groupe de patients traités par 5-FU + oxaliplatine (et non chez les patients traités par 5-FU seul)– Valeur prédictive du bénéfice de l’oxaliplatine confirmée en analyse multivariée :

• SSM : HR = 2,33 ; IC95 : 1,37-3,93 ; p < 0,001

• SG : HR = 2,87 ; IC95 : 1,59-5,16 ; p < 0,001

Résultats (groupe traité par 5-FU + oxaliplatine)


57


ERCC1 (–)

ERCC1 (+)SSM à 5 ans72 % versus 54 %HR = 1,98 ; IC95 : 1,19-3,31p = 0,009

ERCC1 (–)

ERCC1 (+)

SG à 5 ans78 % versus 60 %HR = 2,44 ; IC95 : 1,37-4,34p = 0,02

SSM SG


Conclusion

➜ L’absence d’expression d’ERCC1 serait un facteur prédictif du bénéfice de l’oxaliplatine chez les patients ayant un ADK colique de stade III traités par 5-FU + oxaliplatine

➜ À confirmer à partir des données d’essais randomisés et sur de plus larges effectifs


58



Patients ayant un CCR (70 % de stade III) traités par FOLFOX (25 %) ou CAPOX (75 %) en adjuvant

Analyse génotypique de 35 SNP sur 18 gènes 23,8 % de neuropathies de grade 2-3

Étude du GEMCAD

➜ 2 polymorphismes des gènes CCNH et ABCG2 potentiellement prédictifs de neuropathies périphériques à l’oxaliplatine chez les patients ayant un CCR de stade II-III traités en adjuvant

Polymorphismes et neuropathie périphérique à l’oxaliplatine

59

ESMO 2012 - D’après Custodio A et al., abstr. 527PD, actualisé

Limites Autres polymorphismes préalablement

rapportés non validés ici : ERCC2 (Boige V et al., J Clin Oncol 2010;28:2556-64) et GSTP1 (Lecomte T et al., Clin Cancer Res 2006;12:3050-6)

Autres polymorphismes récemment décrits également non retrouvés (Won HH et al., Cancer 2012;118:2828-36)

n = 20(40,8 %)

n = 74(66,1 %)

n = 94(58,4 %) n = 29

(59,2 %)

n = 38(33,9 %)

n = 67(41,6 %)

Neuropathie grade < 2 Neuropathie grade ≥ 2

Polymorphismes de la cycline H(CCNH rs2230641) et de ABCG2 (rs3114018)

et neuropathie (cohorte de validation)

CCNH C/C et/ou ABCG2 A/A CCNH un T et ABCG2 un C Total

Résultats

Cancerdu pancréas

CHAPITRE VII


TH302 : prodrogue activée par un faible niveau en O2 (hypoxie) Drogue active : agent alkylant Cible les zones tumorales plus hypoxiques que le tissu normal

➜ Évalué en phase II* (n = 47) : RP = 19 %, SD = 70 %

Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (1)

61

ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

* Borad M, ASCO GI 2011, abstr. 265

Métabolite actif

Br-IPM(moutarde bromo- isophosphoramide)

Hypoxie

sévère

Prodrogue inactive TH302

Zone d’hypoxie


Inclusion : ADK du pancréas LA ou M+, OMS 0 ou 1, cible mesurable

Objectifs principaux : SSP, tolérance

Objectifs secondaires : RO, SG, diminution du taux de CA19-9, mêmes objectifs après crossover


62


ADK du pancréas LA

M+*(n = 214)

Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2) 3 semaines/4

Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2)3 semaines/4

Gemcitabine (1 000 mg/m2)3 semaines/4

CrossoverR 1:1

Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2)

Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2)

* Stratification LA versus M+

R1:1:1


Caractéristiques : LA (24 %), métastases hépatiques/pulmonaires (62 %/17 %)

Toxicité


63


Effets secondaires (%)

Gemcitabine(n = 69)

Gemcitabine + TH302 240 mg/m2

(n = 71)


(n = 74)Fatigue Nausée Vomissements

433629

613923

544736

Rash Mucite

167

4218

4742

ThrombopénieNeutropénieAnémie

11319

395624

636027

Tous grades

Grade 3/4



64


Résultats Gemcitabine(n = 69)


(n = 71)


(n = 74)p

Taux de réponse (%)Diminution moyenne du CA19-9*

10– 523

17– 3 909

26– 5 385

0,021-

SSP médiane (mois) 3,6 5,6 6* 0,008

SG médiane (mois) 6,9 8,7 9,2 NS

Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (240)HR = 0,655 (IC95 : 0,46-1,02)Log-rank test : p = 0,060

Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (340)HR = 0,589 (IC95 : 0,40-0,88)Log-rank test : p = 0,008

3,6 5,6 6,0

Gemcitabine (n = 69)

Gemcitabine + TH302 (240, n = 71)

Gemcitabine + TH302 (340, n = 74)

* par rapport à J1SSP


Nouvelle cible thérapeutique : l’hypoxie Étude de phase II randomisée positive

pour son objectif principal (SSP) Toxicité hématologique notable Poursuite en phase III prévue MAIS :

– Inclusion des LA (maladie différente)– La gemcitabine pour “tout patient” est-elle le bon bras de contrôle (hENT1,

CO1-101, FOLFIRINOX) ?

Conclusion


65



Contexte : chez les patients métastatiques, le FOLFIRINOX* améliore la RO, la SSP et la SG en L1 par rapport à la gemcitabine (Conroy T, N Engl J Med 2011;364;1817-25)

➜ Nombre médian de cycles reçus : 5 (1-30)

Cancer du pancréas localement avancéÉvaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de l’AGEO (1)

66

ESMO 2012 - D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé

Cancer du pancréas localement avancé non résécable, non métastatique et traité par FOLFIRINOX

Non résécable en raison d’un envahissement artériel dans 65 % des cas et d’un envahissement veineux dans 66 % des cas

77 patients inclus entre février 2010 et février 2012 dans 10 centres français– ADK du pancréas LA, OMS 0 ou 1– Non-résécabilité déterminée en RCP– Absence de métastases au scanner

* Oxaliplatine 85 mg/m² J1, irinotécan 180 mg/m² J1, LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1,

5-FU 2 400 mg/m² en perfusion de 46 h J1-2

Toxicité n = 77

Décès toxique 0 %

Arrêt pour toxicité 6 %

Neutropénie de grade 3-4Nausée de grade 3-4Diarrhée de grade 3-4Neuropathie de grade 2-3

12 %9 %6 %

25 %

GCSF prophylactique 82 %


Résultats

➜ Toxicité du FOLFIRINOX similaire à celle observée chez les patients métastatiques

➜ Résultats prometteurs en termes de résécabilité à évaluer en phase III

Cancer du pancréas localement avancéÉvaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de l’AGEO (2)

67

ESMO 2012 - D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé

Efficacité n = 77

ROTCM*

28 %84 %

SSP à 1 anSG à 1 an

59 %77 %

Résécabilité secondaire 36 %

* Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle +

maladie stable

SG

SSP

Cancerdes voiesbiliaires

CHAPITRE VIII


Stratification– Centre– Localisation

• Vésicule, hile hépatique, cholangiocarcinome extrahépatique– Drainage biliaire (bilirubine < 50 µM)– PS 0-1 versus 2

Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : taux de non-progression, SG, toxicité, complications

biliaires

Cancer des voies biliaires localement avancéesEssai de phase II randomisé FFCD-9902 : RT + CT versus GEMOX (1)

ESMO 2012 - D’après Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé

69

Tumeurs des voies biliaires localement avancées non

métastatiques

RT 50 Gy5-FU 300 mg/m2/j J1-J33

et CDDP 20 mg/m2/j J1-J4 et J29-J33

GEMOXGemcitabine 1 000 mg/m2 +

oxaliplatine 100 mg/m2 J1=J14

R

n = 18

n = 16


➜ Le GEMOX est une option valide pour le traitement des tumeurs des voies biliaires localement avancées sans toxicité limitante supplémentaire en dehors d’une majoration des neuropathies périphériques (oxaliplatine)

Cancer des voies biliaires localement avancéesEssai de phase II randomisé FFCD-9902 : RT + CT versus GEMOX (2)

70

ESMO 2012 - D’après Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé

Toxicité de grade 3-4 RT + CT CT

Hématologique (%) 23,5 25,0

Gastro-intestinale (%) 11,8 6,2

Neurologique (%) 0 18,7

Complications biliaires RT + CT CT

Total (%) 27,8 43,7

Obstruction (%) 26,7 18,2

Angiocholite (%) 20,0 36,4

RT + CT

GEMOX

Survie globale Survie sans maladie

SSP médiane = 5,8 versus 11HR = 0,65 (0,32-1,33)

SG médiane = 13,5 versus 19,9HR = 0,69 (0,31-1,55)

Carcinomehépatocellulaire

CHAPITRE IX


Stratification– OMS– Région géographique– Tabagisme– Invasion vasculaire

Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (1)

72

ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé

Objectif principal : SG Objectifs secondaires

– Temps à progression– Taux de contrôle de la maladie– Tolérance

CHC avancéChild-Pugh AOMS 0 ou 1

Lésion mesurable(n = 720)

Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour + placebo 150 mg par jour

(n = 358)

Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour + erlotinib 150 mg par jour

(n = 362)

R1:1


Inclusion de patients d’âge médian 60 ans présentant une cirrhose dans 2/3 des cas (1/3 alcoolique, 2/3 d’origine virale)


73


Toxicité (%) tous gradesSorafenibplacebo(n = 358)

Sorafénib+ erlotinib(n = 362)

Effets indésirables graves reliés au traitement 23 21

Décès pendant les 30 premiers jours de traitement 2,5 4,1

AlopécieSyndrome mains-piedsRash cutané

244340

133352

DiarrhéeMucite

5915

7620

Hémorragie 7 17



74


Efficacité Sorafénib + placebo(n = 358)

Sorafénib + erlotinib(n = 362) p

Réponse objective (%) 4 7 0,051

TCM* (%) 53 44 0,0104

* Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable

Survie globale Temps à progression

Sorafénib + erlotinibMédiane : 9,5 mois

Sorafénib + placeboMédiane : 8,5 mois

HR = 0,929IC95 : 0,781-1,106p = 0,204

Sorafénib + erlotinibMédiane : 3,2 mois

Sorafénib + placeboMédiane : 4,0 mois

HR = 1,135IC95 : 0,944-1,366p = 0,91


Étude négative : l’adjonction d’erlotinib n’améliore pas la SG ni le temps à progression

La combinaison thérapeutique est plus toxique Tendance à un meilleur taux de réponse dans le bras erlotinib…

mais le taux de contrôle de la maladie est significativement meilleur dans le bras placebo !

L’analyse de biomarqueurs est en cours

➜ Conclusion : le sorafénib reste le standard dans le CHC


75


Tumeursneuroendocrines

CHAPITRE X


Bénéfice du sunitinib sur la SSP des patients ayant une TNE pancréatique non résécable : 11,4 versus 5,5 mois ; HR = 0,42 (IC95 : 0,26-0,66 ; p < 0,001) [Raymond E et al., N Engl J Med 2011;364:501-13]

TNE pancréatiques bien différenciéesEssai de phase III sunitinib versus placebo :analyse de survie globale ajustée sur le crossover (1)

77

ESMO 2012 - D’après Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé

Critères d’inclusion• Carcinome TE endocrine

pancréatique bien différencié• Progressif dans les 12 mois• Inaccessible à un traitement

curatifStratifié par région• Europe, Asie, Amériques

R1:1

Sunitinib37,5 mg/j p.o. en continu

(n = 86)

Placebo(n = 85)

Crossoverà

progression

n = 340 (prévus) n = 171 (inclus)

Objectifs de cette analyse : données de SG à 2 ans en tenant compte du crossover


Suivi médian : 34,1 mois 69 % des patients traités

dans le bras placebo ont reçu du sunitinib à progression

Résultats

➜ Résultats de SG en faveur du sunitinib (gain de 6,3 mois) mais non significatifs en ITT du fait du crossover et de la faible puissance statistique

➜ Les analyses statistiques indiquent qu’un gain en SG avait été observé en l’absence de crossover

TNE pancréatiques bien différenciéesEssai de phase III sunitinib versus placebo :analyse de survie globale ajustée sur le crossover (2)

ESMO 2012 - D’après Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé

Sunitinib (n = 86)Analyse en ITTmédiane : 33,0 mois

Placebo (n = 85)Analyse en ITTmédiane : 26,7 mois

Placebo (n = 85)Modèle RPSFT*médiane : 16,4 mois

ITT : HR = 0,71 ; IC95 : 0,45-1,08 ; p = 0,115

Modèle prenant en compte le crossover (modèle RPSFT*) : HR = 0,43 ; IC95 : 0,17-1,2 ; p = 0,115

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SG avec et sans ajustement sur le crossover

* Ranke-preserving structural failure time

Cancer de l’œsophage, 2-5 Cancer de l’estomac, 6-13 Cancer du grêle, 14-15

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