Canalicules biliaires CD 10 ACEp Shunt bilio-hépatique Hépatocytes Cholangiocyte Bile NTCP OCT1...

Canalicules biliaires

CD 10ACEp

Shunt bilio-hépatique

Hépatocytes

Cholangiocyte

Bile

NTCP

OCT1

OAT2

MRP1 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6

MRP2

MRP2MRP3

MDR3

MDR1

BSEP

BRCP

FIC1

ABCG5/G8

OATP1A2

OATP1B3

OATP1B1

OATP2B1

OATP1A2

ASBTOST Ost

AH

VP

CBIL Canal de Hering Canalicule

CD 56CK 7

CK 19

Canal BiliaireInterlobulaire

Cholangiole = ductule

Canalicule

Artèrehépatique

Veine porte

Ponction biopsie hépatiqueNombre de canaux biliaires interlobulaires

• Foie normalAbsence de canal biliaire interlobulaire dans 7 6% des espaces portes

• DuctopénieAbsence de canal biliaire interlobulaire dans au moins 20% des espaces portes

Crawford et al. Hepatology 1998 ; 28 : 323.

Ductopénie

• ≥ 1 artériole hépatique sans canal biliaire associé dans >10% des espaces portes

• ≥ 2 espaces portes différents sans canal biliaire associé à une artériole hépatique

Moreira et al. Am J Surg Pathol 2011 ; 35 : 392.

Cholestases

Cholestase ictérique

• bilirubine élevée• phosphatases alcalines

élevées GT élevée

Cholestase anictérique

• bilirubine normale• phosphatases alcalines

élevées GT élevée


Cholestase isolée

histologique

Lésionsportales

prédominantes

Lésions hépatocytaires prédominantes

Cholestase ictériqueCholestase histologique isolée

• Médicaments• Obstacle débutant sur les voies biliaires• Septicémie• Foyer infectieux intra- ou extrahépatique


Cholestase isolée

histologique

Lésionsportales

prédominantes


Cholestase ictériqueLésions hépatocytaires prédominantes

Hépatites aiguës cholestatiques

•virales•médicamenteuses•autres


Cholestase isolée

histologique

Lésionsportales

prédominantes


Cholestase ictériqueLésions portales prédominantes

• Obstacle sur les voies biliaires• Septicémie• Foyer infectieux intra- ou extrahépatique• Lésions de l’artère hépatique• Evolution des ductopénies

CK 7CK 19

Prolifération cholangiolaire

• Accumulation de bile• Lésions hépatocytaires minimes ou absentes• Espaces portes ronds et oedémateux• Cholangite aiguë• Prolifération cholangiolaire périportale• Evolution possible vers une cholangite

sclérosante

Cholangite aiguë par obstacle

Cholestase anictérique

Absence de lésions des voies biliaires

intrahépatiques

Présence de lésions des voies biliaires

intrahépatiques

Cholestase anictériqueAbsence de lésions des voies biliaires

• Stéatose• Lésions mineures non spécifiques

– Inflammation portale– Inflammation lobulaire

• Granulomes épithélioïdes• Lésions vasculaires• Hyperplasie nodulaire régénérative

Cholestase anictériquePrésence de lésions des voies biliaires

Maladies cholestatiques chroniques avec destruction des canaux biliaires

interlobulaires

Ductopénies

Ductopénies de l’adulte

• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite autoimmune• Maladie du greffon contre

l'hôte• Rejet de greffe hépatique

• Sarcoïdose• Lymphome• Médicaments• Cholangite sclérosante• Ductopénie idiopathique

Cirrhose biliaire primitive

• Stade 1 : cholangite chronique destructrice• Stade 2 : prolifération cholangiolaire• Stade 3 : fibrose portale et périportale• Stade 4 : cirrhose

Scheuer PJ. Proc R Soc Med 1967 ; 60 : 1257-60.

Cholangite autoimmune

• Femme de plus de 45 ans• Histopathologie

–ductopénie– cholangite chronique destructrice– granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires

• Expression de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase à la surface des cellules épithéliales biliaires


• Absence d’anticorps antimitochondries• Taux sérique bas des IgM• Présence fréquente d’anticorps antinucléaires et

anti-muscle lisse• Présence d’anticorps anti-anhydrase carbonique


Cirrhose biliaire primitive sans anticorps antimitochondries

=

Cholangite autoimmune(cirrhose biliaire primitive)

• Phase précoce non ductopénique– Inhibition de la cholérèse par les médiateurs

chimiques de l’inflammation et les cytokines– Inhibition réversible sous AUDC ou budésonide– Expression normale des transporteurs canaliculaires

• Phase tardive ductopénique– Altérations des transporteurs canaliculaires

Syndrome de chevauchementCBP-HAI

• Au moins deux critères de CBP– Phosphatases alcalines > 2N ou GT > 5N– Anticorps antimitochondries ≥ 1/40– Cholangite lymphocytaire destructrice

• Au moins deux critères d’HAI– ALAT > 5N– IgG > 2N ou présence d’anticorps anti-mucle lisse– Activité nécroinflammatoire histologique

modérée ou marquée (critère obligatoire)

LTCD8

LTCD4

CMH IIAg

CMH I

•Infiltration portale par le lymphome ?•Action cytotoxique des cytokines

– sécrétées par les cellules tumorales intra- ou extrahépatiques ?– sécrétées par les cellules inflammatoires recrutées par la tumeur ?

Hubscher et al. Hepatology 1993 ; 17 : 70.

Ductopénie et maladie de Hodgkin

Cholestase chronique médicamenteuse• Phénothiazines• Imipramine• Ajmaline• Halopéridol• Thiabendazole• Amitriptyline• Amineptine• Tolazamide• Troléandomycine• Carbutamide

• Tolbutamide• Méthyltestostérone• Tiopronine• Xénélamine• Arsenic• Cyproheptadine• Carbamazépine• Phénytoïne• Barbituriques• Toxic oil syndrome

Shunt bilio-hépatique

Hépatocytes

Cholangiocyte

Bile

NTCP

OCT1

OAT2

MRP1 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6

MRP2

MRP2MRP3

MDR3

MDR1

BSEP

BRCP

FIC1

ABCG5/G8

OATP1A2

OATP1B3

OATP1B1

OATP2B1

OATP1A2

ASBTOST Ost

Cholangite sclérosante primitive

• Prédominance masculine • Age moyen lors du diagnostic : 40 ans• Survie médiane : 12 ans• Maladie inflammatoire du colon associée

(rectocolite hémorragique) : 75%• Absence de relation entre l’évolution de la

maladie biliaire et de la rectocolite hémorragique

Cholangite sclérosante primitive(22 patients)

• Lésions histologiques caractéristiques : 36%• Ductopénie : 34%• Absence de canal biliaire interlobulaire:24%

Chapman et al. Gut 1980 ; 21 : 870.

• Stade 1 : cholangite et fibrose concentrique• Stade 2 : fibrose portale et périportale• Stade 3 : ductopénie marquée et ponts fibreux• Stade 4 : cirrhose

Ludwig et al. In : Liver pathology. Peters, Craig, eds. 1986, 193.

Cholangite sclérosante primitive

Cholangite sclérosante primitiveComplications

• Infections des voies biliaires– chirurgie– manipulations endoscopiques

• Cholangiocarcinome– diagnostic difficile– incidence : 1% par an– justifie une transplantation hépatique précoce

• Risque accru d’adénocarcinome colorectal (quand maladie inflammatoire intestinale associée)

• Infections bactériennes ou virales• Toxines ou métabolites toxiques des

acides biliaires produits par la flore intestinale

• Mécanisme immunologique• Prédisposition génétique

Cholangite sclérosante primitivePhysiopathologie

Cholangite sclérosante

• Cholangite sclérosante primitive• Cholangite sclérosante secondaire

– infectieuse– toxique (formol, NaCl hypertonique)– ischémique (FUDR, réanimation)– pancréatite autoimmune– pseudotumeur inflammatoire– cholangite à éosinophiles– mastocytose– cavernome portal– autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)

Ductopénie idiopathique

5 patients

Apparition d’unecirrhose : 4 cas

Aggravation de lafibrose : 1 cas

Décès : 2 cas( après 3 et 11 ans)

Transplantation :2 cas

• 17 femmes et 7 hommes• Age moyen : 41 ans (27 à 57ans)• Asymptomatique : 100%• GT élevée : 100%• ALAT élevées : 75%• Ductopénie discrète sur la biopsie initiale• Stabilité clinique et réponse à l’ursodiol

Moreno et al. N Engl J Med 1997 ; 336 : 835.

Ductopénie idiopathique de l’adulte (24 patients)

Ductopénie idiopathique de l’adulte

• Ductopénie de l’enfant à début tardif ?• Cholangite destructrice d’étiologie virale ?• Cholangite destructrice médicamenteuse ?• Cholangite sclérosante primitive intrahépatique?

CBIL

Rejet de greffe hépatique

Maladie du greffon contre l’hôte

Agents iatrogènes


Cholangite sclérosante

Sénescence

Lymphomes Infections

Sarcoïdose Lésions vasculaires

CBIL

Infections Agents iatrogènes

Réponse immune

Activation des cellules étoilées

Transition épithélio-mésenchymateuse

Fibrose et ductopénie

Apoptose Prolifération

Ductopénie

Cholestase

Lésion épithéliale biliaire

Réaction inflammatoire

Inflammation chronique des canaux biliaires

Résolution

Ductopénie Fibrose Cancer

XénobiotiquesEndotoxines

InfectionsAutoimmunitéAlloimmunité

Maladies cholestatiques de l’adulte

• Maladies génétiques des transporteurs– canaliculaires hépatocytaires– cholangiocytaires

• Maladies inflammatoires– hépatocytaires– cholangiocytaires

Maladies héréditaires cholestatiques

• Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC)

• Mucoviscidose : mutations de CFTR (ABCC7)

Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC)

• Type 1 : mutations de FIC1 (ATP8B1)– Maladie de Byler– Cholestase récurrente bénigne de type 1 (BRIC 1)

• Type 2 : mutations de BSEP (ABCB11)– Maladie cholestatique sévère– Cholestase récurrente bénigne de type 2 (BRIC 2)

• Type 3 : mutations de MDR3 (ABCB4)– Cirrhose biliaire avec cholangite destructrice– Microlithiase du sujet jeune (syndrome LPAC)

Canalicules biliaires CD 10 ACEp Shunt bilio-hépatique Hépatocytes Cholangiocyte Bile NTCP OCT1...

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