This may be the author’s version of a work that was submitted/acceptedfor publication in the following source:

Dargaville, Tim, Farrugia, Brooke, Broadbent, James, Pace, Stephanie,Upton, Zee, & Voelcker, Nico(2013)Sensors and imaging for wound healing: A review.Biosensors and Bioelectronics, 41, pp. 30-42.

This file was downloaded from: https://eprints.qut.edu.au/54360/

c© Consult author(s) regarding copyright matters

This work is covered by copyright. Unless the document is being made available under aCreative Commons Licence, you must assume that re-use is limited to personal use andthat permission from the copyright owner must be obtained for all other uses. If the docu-ment is available under a Creative Commons License (or other specified license) then referto the Licence for details of permitted re-use. It is a condition of access that users recog-nise and abide by the legal requirements associated with these rights. If you believe thatthis work infringes copyright please provide details by email to qut.copyright@qut.edu.au

License: Creative Commons: Attribution-Noncommercial-No DerivativeWorks 2.5

Notice: Please note that this document may not be the Version of Record(i.e. published version) of the work. Author manuscript versions (as Sub-mitted for peer review or as Accepted for publication after peer review) canbe identified by an absence of publisher branding and/or typeset appear-ance. If there is any doubt, please refer to the published source.

https://doi.org/10.1016/j.bios.2012.09.029

Sensors and Imaging for Wound Healing: A Review 

 

Tim R. Dargaville1*, Brooke L. Farrugia1, James A. Broadbent1, Stephanie Pace2, 

Zee Upton1 and Nicolas H. Voelcker2 

 

1. Tissue Repair and Regeneration Program, Queensland University of Technology, 

Institute of Health and Biomedical Innovation, 60 Musk Avenue, Kelvin Grove, 

Queensland, Australia 4059 

2. Mawson Institute, University of South Australia, GPO Box 2471, Adelaide, South 

Australia, Australia 5001 

 

* corresponding author: t.dargaville@qut.edu.aau 

 

Keywords: wound healing, sensors, diagnostic, theranostic, chronic wound, 

infection, imaging, point‐of‐care, dressing, smart bandage 

 

Abstract (150­250 words) 

 

Wound healing involves a complex series of biochemical events and has 

traditionally been managed with 'low tech' dressings and bandages. The concept 

that diagnostic and theranostic sensors can complement wound management is 

rapidly growing in popularity as there is tremendous potential to apply this 

technology to both acute and chronic wounds. Benefits in sensing the wound 

environment include reduction of hospitalization time, prevention of 

amputations and better understanding of the processes which impair healing. 

This review discusses the state‐of‐the‐art in detection of markers associated 

with wound healing and infection, utilizing devices imbedded within dressings 

or as point‐of‐care techniques to allow for continual or rapid wound assessment 

and monitoring. Approaches include using biological or chemical sensors of 

wound exudates and volatiles to directly or indirectly detect bacteria, monitor 

pH, temperature, oxygen and enzymes. Spectroscopic and imaging techniques 

are also reviewed as advanced wound monitoring techniques. The review 

concludes with a discussion of the limitations of and future directions for this 

field. 

Table of Contents    

1.  Introduction 

2.  Potential markers 

3.  Sensors for detection of infection 

  3.1  Sensors targeting bacterial biochemistry 

  3.2  Porous silicon sensors 

  3.3  Odor Sensors 

  3.4  Temperature as an indicator for infection 

4.  Sensors for detection of pH changes 

  4.1  Importance of pH 

  4.2  pH sensors 

5.  Moisture 

6.  Spectroscopy 

7.  Wound imaging 

8.  Conclusions and Future Directions 

 

 

 

1. Introduction 

 

In the last century, there have only been a handful of technical advances that 

have contributed to changes in the discipline of wound management. One of the 

most important was in the 1960s when it was found that keeping a wound moist 

accelerates the healing processes. This was reported in the pivotal study by 

Winter in 1962 (Winter 1962) and later became accepted practice and indeed a 

key design parameter in the development of dressings (Wu et al. 1995). The 

other crucial developments have been the management of infections in wounds 

through the use of anti‐microbial agents, most notably, silver and iodine (Mertz 

et al. 1999; Wright et al. 2002), the use of compression pressure therapy (for 

chronic venous leg ulcers) (Wong et al. 2012), skin grafts (Rizzi et al. 2010) and 

hyperbaric oxygen therapy (breathing 100% oxygen at elevated pressure) 

(Malda et al. 2007). Each of these breakthroughs has resulted in new commercial 

products. For instance, there are now numerous different hydration‐controlling 

dressings available (Queen et al. 1987; Queen et al. 2004); while for infection 

control dressings impregnated with silver have become ubiquitous in wound 

management (Wright et al. 2002) (Figure 1). Despite these advancements and 

the wide range of dressings available, wound management is still extremely 

challenging due to its subjectivity, the complexity of the wound healing process 

itself, and patient variability. 

There is now growing evidence to suggest that we are currently on the 

verge of the next significant advance in wound care where sensors will be used 

as diagnostic tools in wound healing to revolutionize wound care practice. The 

main types of wounds which will benefit most from sensor technology are 

chronic ulcers, and to a lesser extent infected acute wounds and large full‐

thickness burns. Chronic ulcers can be especially difficult to treat, highly 

susceptible to infection and can cause long‐term suffering for the patient. Sensor 

innovation in the management of these wounds has the potential to impact 

clinical practice, patient outcomes and economic policy. 

Chronic ulcers are a substantial cause of morbidity and societal burden 

worldwide. Foot ulcers, for instance, occur in approximately 25% of diabetics 

and are the leading cause of non‐traumatic amputation in developed countries 

(Turns 2011). In the United States, chronic wounds as a whole are estimated to 

affect approximately 1–2% of the population during their lifetime (Gottrup 

2004), translating to an estimated morbidity of 6.5 million sufferers at a cost of 

US$25 billion per annum (Crovetti et al. 2004; Singer and Clark 1999). Equally 

concerning is the rate at which chronic wound incidence is increasing due to 

lifestyle changes and the aging population. Together these phenomena pose a 

substantial threat to the future of health provision and the management of 

national economies (Sen et al. 2009). Wound management technologies and 

strategies are underdeveloped and need to evolve to meet this present and 

increasing challenge. Accordingly, reflecting on current practice may identify 

avenues for innovation and improvement. 

Currently, when a patient presents with a wound there are a series of 

standard steps that will be followed by the clinician. Initially, their past medical 

history, including cardiovascular profile and peripheral vascular disease, and the 

wound history would be established together with a physical examination of the 

patient and of their wound (Turns 2011). This may be followed by an array of 

tests including physical examination and imaging of the wound. In a best‐case 

scenario once the wound aetiology and the current status of the wound have 

been established, a management plan will be put in place. This can involve 

swabbing for detection of infection, preparation of the wound (cleaning and 

possibly debridement), dressing of the wound and coverage with bandages.  

The time taken from initial presentation of a wound to the 

commencement of a wound management plan may be lengthy and require 

multiple appointments with a clinician, as any laboratory tests ordered can take 

hours or days to complete. Once treatment has commenced the patient would 

then be re‐evaluated at subsequent appointments which can be days to months 

apart. These cumulative delays and follow‐up appointments stall the 

administration of appropriate treatment and lead to increased cost. This is 

critical in terms of chronic wound management, where it has been shown that 

the longer the delay in treatment, the more difficult a wound is to heal (Margolis 

et al. 2000; Moffatt et al. 2009). As such, the use of rapid, specific and 

quantitative assessments, that can be completed during a standard medical 

consultation, would be better suited to wound management. 

Point‐of‐care (POC) technologies are designed to provide rapid medical 

assessments at, or near, the site of patient care. These technologies are well 

suited to wound management due to their designed ease‐of‐use, convenience 

and rapid turnaround. In terms of wounds, POC assessment has the potential to 

ensure that effective management, based on relevant biochemistry, is 

administered without delay, rather than after the fact. This type of assessment is 

further suited to wound management due to the abundance of assayable 

biochemistry found within the wound environment such as proteolysis and 

reduction‐oxidation events. Tests could be modelled from the modern pregnancy 

test whereby a simple readout is diagnostic of a particular wound parameter. 

Indeed, this has been the approach of Systagenix in the development of a POC 

device for evaluating elevated protease activity through their Woundcheck™ 

Protease Status diagnostic (Serena et al. 2011) (Figure 1). While POC 

technology, such as that developed by Systagenix, is well‐suited to wound 

management, technological innovations are paving the way for the development 

of next‐generation wound assessment tools. 

An area of growing research which could revolutionize wound care is in 

‘smart dressings’. Similar to the emerging field of “wearable” or “epidermal” 

electronics (Kim et al. 2011), smart dressings use biochemical cues to generate 

readable output which has diagnostic or theranostic value. The difference 

between these two terms is that a diagnostic will give an accurate, non‐

subjective decision‐making output (e.g. the wound is or is not infected), whereas 

a theranostic may help guide treatment (e.g. the wound has a certain level of 

matrix metalloproteinases) (Harding 2007). Diagnostics would be aimed at the 

deskilled care‐giver, whereas theranostics would be useful for experienced 

wound specialists and researchers. ‘Smart dressings’ have the potential to 

expedite the diagnosis of wounds through the use of biosensors either 

incorporated into or near wound dressings, similar to POC dip‐stick‐type tests, to 

generate a result in minutes. When applied as continuous or semi‐continuous 

monitoring devices, smart dressing readouts may also be used to resolve 

predictive trends. The ability to not just monitor wound healing but also to 

predict it will help ensure potentially problematic wounds receive the 

appropriate attention at the earliest possible stage. This information may be 

used to help guide wound practitioners to adopt a more or less aggressive 

management strategy, at the right time, to achieve healing. 

As ‘smart dressings’ and POC diagnostics/theranostics are on the verge of 

becoming a commercial reality, it is an opportune time to review the literature in 

order to examine the wide range of approaches being used by multiple 

disciplines to apply sensor and imaging methods to the wound environment. 

While there has been extensive research into sensors for biomedical 

applications, this review will be restricted to technologies pertaining to wound 

healing.  

 

2. Potential markers 

 

The complexity of the wound healing process means there ought to be an 

abundance of possible diagnostic and theranostic targets. A list of markers under 

investigation for use in wound healing was recently published by Harding and an 

expert working group in “Diagnostics and wounds – a consensus document” 

(Harding 2007) and is reproduced in Table 1 below.  

 

Table 1. List of potential markers for wound healing (Harding 2007). 

Bacterial load/specific microbial species/biofilms  Cytokine release in response to specific microbial antigens  DNA – e.g. gene polymorphisms to indicate susceptibility to disease, poor 

healing or infection  Enzymes and their substrates – e.g. matrix metalloproteinases and 

extracellular matrix  Exposed bone  Growth factors and hormones – e.g. platelet‐derived growth factor 

(PDGF), sex steroids (androgens/oestrogens), thyroid hormones  Immunohistochemical markers – e.g. integrins, chemokine receptors and 

transforming growth factor beta II receptors to monitor healing status  Inflammatory mediators – e.g. cytokines and interleukins to monitor 

healing status and guide use of anti‐inflammatory treatments  Nitric oxide  Nutritional factors – e.g. zinc, glutamine, vitamins   pH of wound fluid  Reactive oxygen species   Temperature  Transepidermal water loss from periwound skin 

 

What is noticeable about this table is that it relatively general and highlights the 

importance of continued research into better understanding the specific markers 

involved in wound healing.  This is not to say that the search for markers of 

chronic wound healing has been stagnant. Many of the biochemical components 

found in Table 1 are underpinned by numerous clinical investigations involving 

the analysis of wound tissues and exudates (Broadbent et al. 2010). These 

investigations detail the analysis of over 150 proteins and metabolites and, 

despite limitations in sample number or exclusion criteria (Liu et al. 2011), are 

the foundation of our current understanding of chronic wound biochemistry. 

Noteworthy examples include the identification of over‐abundant proteases and 

their therapeutic and prognostic potential (Cao et al. 2011; Liu et al. 2009), and 

identification of growth factor dysregulation (Cooper et al. 1994) and the 

potential to restore healing through their inactivation (Streit et al. 2006). 

Regardless of these successes, wound investigations are yet to result in the 

identification of specific and quantitative targets for use in clinical practice (note 

that the Systagenix elevated protease activity diagnostic is not currently used in 

clinical practice). Concomitantly, chronic wound biochemistry is generally still 

regarded as controversial (Liu et al. 2011).   

Recent literature has provided new insights into mechanisms taking place 

in the chronic wound environment. Work by Fernandez et al. (2012) has 

demonstrated a correlation between uric acid concentration and wound severity 

in clinically uninfected wounds. The authors further showed the concurrent 

depletion of uric acid precursors and demonstrated the ex vivo activity of the 

responsible enzyme, xanthine oxidoreductase, in wound fluid. (Hoffmann et al. 

2011) investigated the association of the protease inhibitor, α1‐

antichymotrypsin, with wound healing and was able to show a functional 

relationship between its inactivation and wound healing. Both of these 

investigations outline mechanisms for inflammatory mediation and offer 

potential targets for the development of innovative sensing devices. In addition 

to these autogenic molecular targets, complications such as infection have been 

sufficiently examined in other medical contexts to be the focus of sensor 

development for wound management.  

 

3. Sensors for detection of infection 

 

One of the single most common complications preventing wounds from healing 

is infection. Staphylococci and Streptococci are the two prevalent opportunistic 

pathogenic organisms found in community‐acquired superficial wounds and are 

also common to many chronic wounds (Davies et al. 2001) known to harbour 

diverse microbial populations (Dowd et al. 2008). There are many obvious signs 

of advanced infection including redness, heat, swelling, purulent exudate, smell, 

pain, systemic illness, “foamy” granulation tissue, contact bleeding, tissue 

breakdown and epithelial bridging (Grey and Harding 2006) but the challenge is 

to detect infection before it reaches this stage.  

The current method for characterization of infection is usually taking a 

swab from the wound site. The swab is then analysed in a microbiology 

laboratory for bacterial growth (e.g. semi‐quantitative culture) and graded on a 

scale ranging from “scanty” through to “heavy”. There is frequent prejudice 

towards motile and fast growing organisms while fastidious organisms, such as 

anaerobes, may be under‐represented (Healy and Freedman 2006). Swabs can 

often only detect superficial pathogenic organisms and fail to indicate what is 

happening deeper in the wound. Other analyses might include gram stain and 

quantitative culture. Most wound swabs are prone to false positives as most will 

yield bacterial growth which is not always due to infection. Treatments may 

include antiseptic topical treatment with silver compounds or iodine or systemic 

treatment with antibiotics. While designed to inhibit growth of micro‐organisms, 

the compound‐loaded dressings can also lead to impairment of functions 

important to wound healing. For instance, the silver‐loaded dressing Acticoat has 

been shown to cause impairment of skin cell proliferation and function in 

addition to its desired microbicidal activity (Poon and Burd 2004). 

There is a clear need for methods to enable early detection of infection to 

guide the use of antibiotic treatments. Moreover, indication of when treatment is 

not required would be valuable in reducing costs and overuse of antibiotics and 

antibacterial substances (e.g. silver) leading to resistant strains and delayed 

healing, respectively (Burd et al. 2007). The large number of markers for 

infection has led to many diverse approaches by researchers to use sensors 

either incorporated into dressings or as POC tools. 

 

3.1 Sensors targeting bacterial biochemistry 

Bacteria secrete a variety of tell‐tale biochemical by‐products. For 

instance, pyocyanin ‐ the blue‐green pigment secreted by most Pseudomonas 

(Ps.) aeruginosa strains, has been used by Sharp et al. (2010) to indirectly detect 

bacteria. Using a carbon fibre tow consisting of several thousand carbon 

filaments with diameters of 10 m thermally sandwiched into a lamination 

pouch, they were able to observe the oxidation and reduction events of 

pyocyanin using square wave voltammetry. This allowed them to reproducibly 

quantify its presence in buffered solutions over a concentration range of 1 – 100 

M. Furthermore, they were able to monitor pyocyanin in broth culture of Ps. 

aeruginosa using the carbon fibre electrodes and observed good correlation with 

a standard chloroform‐acid photometric method for quantification. Advantages 

of this method include a small voltage scan range which limits possible 

interference from endogenous compounds, small/cheap electrode materials 

which can be incorporated into existing dressings or bandages and the 

possibility for early detection of colonising Ps. aeruginosa. The obvious 

disadvantages are that it requires a power source and an electrochemical 

detector.  

Urate or uric acid is another metabolite found within wounds which may 

be used as a diagnostic marker for colonization of S. aureus and Ps. aeruginosa. It 

is believed these bacteria rapidly metabolize uric acid via uricase synthesis, 

therefore a rapid decrease in uric acid concentration within wound fluid may be 

a generic indicator for bacterial colonization. In a similar approach to the 

pyocyanin sensor above, Sharp et al. (2008) used a carbon fibre sensor laminate 

and square wave voltammetry to detect the oxidation of urate at +0.23 V as a 

sharp peak free from interference from other metabolites. Successful 

measurements in blood and blister fluid were also reported although problems 

were encountered with loss of signal over time due to electrode fouling. This was 

partially solved by using a cellulose acetate barrier around the electrodes to 

filter out large proteins and fats thought to be responsible for the fouling. While 

generally applicable to acute wounds, this diagnostic test may suffer in its 

application to chronic wounds. Work by Fernandez et al. (2012) recently showed 

that  chronic venous leg ulcers, with no clinical sign of infection, actually had 

elevated uric acid concentration. Furthermore, its concentration correlated 

positively with wound severity. The increase in uric acid in severe chronic 

wounds and the decrease in infected wounds clearly indicates the biochemical 

complexity of this approach. 

The toxins produced by bacteria found in wounds may be used to trigger 

a sensor output indicating early infection. Inspired by the mechanisms in which 

toxins phospholipase A2 and ‐hemolysin from S. aureus and P. aeruginosa 

permeabilize or hydrolyze cell membranes, Zhou et al. reported synthetic 

Trojan‐like phospholipid vesicles, which are disguised as eukaryotic cells but 

release a fluorescent dye cargo when acted on by these toxins (Figure 2) (Zhou 

et al. 2010; Zhou et al. 2011).  They achieved this by synthesizing phospholipid‐

based giant (ca. 50 m) unilamellar vesicles containing the dye 

carboxyfluorescein which were stabilized by UV crosslinking of a 

photopolymerizable fatty acid and immobilized onto surface‐modified 

polypropylene fabric.  Proof‐of‐principle experiments incubating the fabric‐

bound vesicles with P. aeruginosa and S. aureus demonstrated emission of green 

fluorescent light on irradiation with low intensity UV light while the control 

incubated with E. coli, which does not produce the lysing toxins, did not produce 

significant fluorescence. This same approach was used to release the 

antimicrobial sodium azide from the vesicles (Zhou et al. 2010), further 

increasing their use as a responsive dressing. This work according to the authors 

is continuing and is now investigating sensitivity to a variety of strains of P. 

aeruginosa and S. aureus (Figure 2) (Zhou et al. 2011). 

Neutrophils are a cell type other than the bacteria themselves that are a 

marker for infection. In normal wound healing, neutrophilic granulocytes are 

rapidly recruited to the site of injury where they release enzymes to purge the 

wound of necrotic tissue. Once the wound has been cleansed, the neutrophil 

activity should cease. Infection also stimulates neutrophils and while they may 

help fight off infection there is evidence that they prevent wound closure 

through the degradation of important growth factors and ECM proteins (Yager et 

al. 1997). Two of the enzymes excreted by neutrophils, namely, human 

neutrophil elastase (HNE) and cathepsin G (CatG), have recently been reported 

as early stage warning markers for wound dressing‐based diagnostics by 

Hasmann et al. (2011). They used an approach similar to an earlier report by 

Edwards et al. (2005) which exploited the enzymatic nature of HNE and CatG 

towards peptide substrates to produce a sensor made from a chromophore 

linked by a short peptide sequence susceptible to cleavage by each of the 

enzymes. The chromophore/peptide combinations used were N‐

methoxysuccinyl‐Ala‐Ala‐Pro‐Val‐p‐nitroanilide (MeOSuc‐AAPV‐pNA) and N‐

Succinyl‐Ala‐Ala‐Pro‐Phe‐p‐nitroanilide (Suc‐AAPF‐pNA) which are hydrolyzed 

by HNE and CatG, respectively. These were immobilized onto several typical 

wound dressing materials: silica gel, collagen, collagen/hyaluronic acid (with 

and without thiol groups), polyamide and polyethylene terephthalate. These 

dressings were incubated with fluid from either infected or non‐infected wounds 

and monitored by UV absorbance for detection of the cleaved p‐nitroanilide. In 

all cases the fluid from infected wounds led to greater absorbance measurements 

which can be correlated back to increased HNE or CatG (silica gel only) 

concentrations for the respective peptide sequences. It was argued that while 

this approach requires long incubation times (12+ hours) the fact that the 

substrates were incorporated into the dressings constantly in contact with the 

wound, these times were not prohibitive. Much shorter incubation times of 2‐5 

minutes have been reported by Edwards et al. (2008) using cellulose‐AP‐suc‐Ala‐

Ala‐Pro‐Ala‐pNA substrate.  A dip‐stick approach with the same types of 

substrates would be much more acceptable if the incubation time were within 

the time of a patient consultation. 

The group of Rimmer has recently reported an elegant method for 

binding either gram positive or gram negative bacteria to a polymer which 

changes conformation upon binding and has potential as a bacterial sensor. 

Highly branched poly(N‐isopropylacrylamide) (HB‐PNIPAM) was modified with 

the peptidic antibiotics polymyxin or vancomycin which bind to the cell 

membranes of gram negative (e.g. Ps. aeruginosa) or gram positive (e.g. S. 

aureus) bacteria, respectively (Sarker et al. 2011; Shepherd et al. 2010). When 

incubated with their bacterial targets, the HB‐PNIPAM‐polymyxin and HB‐

PNIPAM‐vancomycin conjugates changed from soluble open coil structures to 

agglomerated globule structures which were used to deplete bacteria from an 

infected 3D tissue engineered skin model (Shepherd et al. 2011). This same 

approach may be used to selectively detect bacteria by incorporation of a 

fluorescent probe. 

 

3.2 Porous silicon 

 

Porous silicon (pSi) has become a popular substrate for optical biosensor 

manufacture and may have potential application in wound sensors. A number of 

specific characteristics underscore the popularity of pSi including: cost‐

effectiveness; ease of use in fabrication via anodization of semiconductor grade 

silicon; flexibility in fabricating different architectures including multilayers of 

alternating low and high porosity (through adjustment of etching parameters) 

(Jane A. et al. 2009); a well understood chemistry for biofunctionalization 

(Stewart and Buriak 2000); and, tuneable optical properties. The nanoscale 

pores and crystalline features of the pSi lead to quantum confinement effects 

causing visible spectrum luminescence (Canham 1990). Furthermore, the large 

surface area of pSi nanostructures is well suited to the detection of changes in 

refractive index, leading to the prospect of gas sensing or biosensing (Jane A. et 

al. 2009; Letant and Sailor 2000; Worsfold et al. 2006). In fact, the optical 

reflectance properties of the thin pSi film result in the appearance of Fabry‐Pérot 

interference fringes. Changes in the effective refractive index of a thin pSi film 

cause a shift in the interference pattern and affect the position of the photonic 

resonance peak in multilayered pSi resonators. Hence, capture of biomolecules 

within the film alters the optical properties of the film, in some cases even visible 

to the unaided eye, and afford the transduction of the binding event (Amato and 

Rosenbauer 1997; Bisi et al. 2000; Chazalviel and Ozanam 1997; Fauchet 1998; 

Ouyang et al. 2005; Sailor and Link 2005; Vincent 1994). 

To demonstrate pSi as a substrate for bacteria common to wounds the 

groups of Miller and Fauchet coated a photoluminescent pSi microcavity with a 

peptidomimetic receptor for diphosphoryl lipid A, a component of 

lipopolysaccharide found in the outer cellular membrane of gram negative 

bacteria. When exposed to E. coli, Salmonella and Ps. Aeruginosa (all gram 

negative), a red shift in the photoluminescence spectra was readily observed 

spectroscopically, whereas the photoluminescence was not affected when 

exposed to gram positive bacteria B. subtilis and L. acidiophilus (Figure 3a) 

(Chan et al. 2001; Fauchet 1998; Ouyang et al. 2005). 

Biosensors adapted to cell and tissue culture situations have substantial 

potential to not only detect the presence of certain cells but also changes in cell 

behavior, which is highly relevant to wound healing (Chan et al. 2001; Li et al. 

2011; Massad‐Ivanir et al. 2011; Massad‐Ivanir et al. 2010). Schwartz et al. 

(2006) have monitored the health of prokaryotic and eukaryotic cell cultures by 

means of light scattering from the surface of a pSi resonator where the 

introduction of a scattering centre, such as a bacterium or a mammalian cell 

resulted in oblique angle detection of a pSi resonance. This concept was used to 

monitor physiological changes occurring in primary rat hepatocytes that affected 

their viability (Schwartz et al. 2006) and to monitor the proliferation of 

Pseudomonas bacteria and their lysis upon viral infection in real time (Alvarez S. 

D. et al. 2007). 

Recent studies have also demonstrated the detection of proteases using 

pSi resonators. Matrix metalloproteinases (MMP) are zinc‐dependent 

endopeptidases with increased activity in chronic wound fluid (Rayment et al. 

2008). Gao et al. sensed MMP‐2 at concentrations as low as 0.1 ng/mL by spin‐

coating a protective gelatin film on top of a pSi resonator (Gao et al. 2008). Upon 

contact with MMP‐2, the film was digested and the resulting peptides were able 

to enter the pores and induced color changes visible to the unaided eye due to 

red shifts in the position of the photonic resonance (Figure 3b). Likewise, 

Orosco et al. (2006) obtained red shifts in resonance peaks upon digestion of 

spin‐coated corn protein (zein) films over a pSi resonator in the presence of 

pepsin. In contrast, Kilian et al. (2007) exploited a blue shift upon release of 

peptide fragments from angiotensin immobilized into a pSi resonator in the 

presence of the endoprotease subtilisin. Similarly, Martin et al. (2010) developed 

a pSi microcavity to detect MMP‐8. Instead of exploiting the enzymatic activity of 

MMP, the researchers attached anti‐MMP antibodies on the walls of pSi and were 

able to detect the presence of MMP‐8 at the level of 100 ng/mL through immune‐

capture into the pores. 

In summary, pSi based structures capable of detecting bacteria and 

enzymes via shifts in their photonic properties lend themselves to the 

development of stand‐alone optical sensors which could be incorporated into 

dressings, such as hydrogels (Jane A. et al. 2009) to provide real‐time data via 

colorimetric readouts. 

 

3.3  Odor Sensors 

 

Artificial olfaction systems, commonly referred to as electronic noses, have long 

been used to detect volatile chemicals produced by bacteria (Allardyce et al. 

2006; Pavlou et al. 2002; Wiggins et al. 1985). Many of the by‐products of 

bacterial metabolism are airborne (spores, volatile organic compounds and 

mycotoxins) and have characteristic odors which can give clues to the identity of 

the bacteria, for instance specific anaerobic bacteria give rise to unpleasant 

malodor (Bowler et al. 1999) The advantage odor sensors have over dressing‐

bound detection systems is that they can be used in situations where the 

dressing is under layers of compression bandages which, to be effective, need to 

be kept in place for long periods without being disturbed.  

Tandem gas chromatography–mass spectrometry (GC‐MS) is the 

traditional method for analysis of volatile species but the instrumentation is 

bulky and very costly. The common alternative is to use solid‐state gas sensors 

which rely on a change in conductivity, capacitance, work function, mass, optical 

and reaction energy which can vary depending on the gas‐solid interaction 

(Korotcenkov 2007). The common types of gas sensors used as odor sensors in 

medical applications have recently been reviewed by Persaud (2005) and vary in 

specificity, portability and cost. While gas sensors have attracted intense interest 

in disease and biosecurity applications, only a few reports have addressed their 

use in wound healing. To be successful, it has been suggested that a database of 

wound volatiles is required, together with technology miniaturisation and cost 

reduction (Thomas et al. 2010). 

The volatile organic compound profile emitted by chronic wound lesions 

can be extremely complex. Polydimethylsiloxane skin‐sampling patches fed into 

GC‐MS revealed over 300 resolved peaks and many unresolved peaks from 

venous ulcer samples (Thomas et al. 2010). While GC‐MS analysis generates a 

wealth of data, the cost and bulk of the instrumentation makes it prohibitive for 

most wound clinics. The challenge is to develop sensors which offer similar 

information but at real‐time, lower cost and better portability. The use of 

chemiresistors, such as conducting polymer arrays made from substituted 

pyrroles, constitutes a relatively cheap approach to gas analysis but suffers from 

sensitivity problems, sensor response time and interference by humidity (Bailey 

et al. 2008). Despite these disadvantages, a clinical trial by Parry et al. (1995) 

involving 21 patients using an Odormapper instrument housing 20 

semiconducting polymer elements was able to instantly detect ­haemolytic 

streptococci in infected wounds. 

Metal oxide sensors made from a large selection of metal types are an 

attractive low‐cost alternative which are based on the principle of temperature 

dependent resistance modulation of thin semi‐conducting metal oxide films by 

the adsorption and desorption of gases (Wang et al. 2010). Tin and indium 

oxides in an array format have been used to analyse wound swabs later 

identified using standard microbiological assays to be infected with E. coli, Ps. 

aeruginosa and S. aureus (Setkus et al. 2006). Processing of the electrical output 

from the array format generated two‐dimensional multi‐layered plots that were 

matched to the type of bacteria by simple visual inspection. However, this study 

was carried out in a closed laboratory system with synthetic atmosphere to 

reduce unpredictable sensor response; reproduction of this environment is 

clearly a hurdle to translating this technique to the clinic. 

The problems associated with using metal oxide sensors in the presence 

of background gases was addressed in a study by Feng et al. (2011). They used 

wavelet analysis of fourteen metal oxide sensors and one electrochemical sensor, 

all commercially sourced, to extract wound information in mice from the 

background of the natural and rich odor of the animals. This algorithmic 

approach to extracting fine distinctions between channels does not overcome the 

inherent poor discriminating power of the narrowly tuned metal oxide sensors. 

In future it may be possible to develop biomimetic sensors inspired by odorant 

receptors in insects which have superior independent sampling of broader 

regions of odorant space for better discrimination of volatiles compared with 

currently available sensors (Berna et al. 2009). 

 

3.4 Temperature as an indicator for infection 

 

Calor (heat) is an established marker of infection in wounds and may be used as 

an early predictor of chronicity before any obvious changes to the appearance of 

the wound are observed (Nakagami et al. 2010). It is relatively easy and cheap to 

measure temperature of skin and wounds using hand‐held infrared 

thermometers. In a study of at‐risk patients it was shown that infrared 

thermometers have the sensitivity to detect early signs of ulceration when used 

to measure temperature gradients between feet where differences of >4°F were 

used as the trigger point (Armstrong et al. 2007). While temperature is a very 

useful parameter to measure when monitoring wound healing there has been 

limited research into incorporating temperature sensors into wound dressings.  

One approach reported is to use wireless temperature sensors based on the 

resistivity of carbon nanotubes coupled to a transponder to predict bedsores and 

inflammation (Matzeu et al. 2011). These sensors were tested on healthy 

volunteers but no reports have been made where they were used on patients.  

Wireless technology may be useful in a clinic but ideally the wound 

dressing would incorporate some sort of stand‐alone indicator of temperature, 

for example colorimetric sensors for measuring temperature. Color changing 

fibers with sensitivity of +/‐ 0.5 °C developed specifically for detecting infection 

have been patented by the group of Cranston but no research papers exist on this 

work (Mestrovic 2009). Many other types of low‐cost colorimetric temperature 

sensors have been developed which could also be applied to wound management 

such as stimulus‐responsive polymers attached to pSi in order to generate 

temperature and also pH sensors (Sciacca et al. 2011; Segal et al. 2007; Wu and 

Sailor 2009). For example, Vasani et al. (2011) employed surface‐initiated atom 

transfer radical polymerization to graft a thermo‐responsive polymer, poly(N‐

isopropylacrylamide) (PNIPAM), from pSi films producing a stimulus‐responsive 

inorganic‐organic composite material. The optical properties of this material 

changed significantly and reversibly when changing the temperature around the 

lower critical solution temperature (LCST) of the PNIPAM component.  

Microfabrication of single crystal silicon nanomembrane diodes has been 

used by Kim et al. (2012) to develop electronic temperature sensors with 

resolution of 0.2 °C. An additional feature of the sensors is that they can also 

deliver heat to the tissue through a gold micro‐heater to promote healing. Their 

sensors are intended for use in sutures but could equally be incorporated into 

dressings. 

 

4. Sensors for detection of pH changes 

4.1  Importance of pH 

 

All biochemical processes in the body, including wound healing, are influenced 

by pH. Normally the pH of healthy skin is slightly acidic, in the range of pH 4‐6, 

but when it is damaged this acidic milieu is disturbed as the body’s internal pH of 

7.4 is exposed. In circumstances where the wound is acute, the pH follows a 

relatively simple pathway through an acidic inflammation stage followed by a 

more basic granulation step before re‐establishing in the pH 4‐6 range during re‐

epithelization (Figure 4a). The pH of chronic wounds is substantially more 

complex. The somewhat simplified plot of wound pH in chronic wounds in 

Figure 4b (Schneider et al. 2007) suggests the pH oscillates between pH 7‐8 as 

the wound fails to heal, however, there is evidence that the real situation is far 

more complex than this. Shi et al. (2011) found in a survey of the literature that 

pH values measured using electrodes designed for wounds or pH paper ranged 

from 5.4 up to 9.0 and that an increase in pH could be attributed to bacterial 

colonization. Srinivasan and Madhadevan (2010) have shown that a bacterial 

bioburden may not always necessarily result in an increase in pH as it is 

dependent on the primary energy source, at least for E coli. Moreover there is 

anecdotal evidence that the composition (biofilm or planktonic), type of bacteria, 

anaerobic or aerobic conditions may influence pH so great caution should be 

exercised when using pH alone to diagnose wound status.  

Despite the conflicting information on wound pH, its importance to the 

biochemical processes integral to wound healing means that pH is a marker of 

both diagnostic and theranostic interest. Consequently, several research groups 

have developed dressings which incorporate pH sensitive materials which are 

reviewed in the following section.  

 

4.2 pH sensors 

 

One of the simplest and most cost effective methods for determining pH is by 

using indicator dyes, which absorb different wavelengths of visible light 

depending on the pH. The challenges when using dyes incorporated into wound 

dressings is they must not leach from the dressing and they also have to be 

sensitive to the pH range encountered in wounds. Trupp et al. (2010) and Mohr 

et al. (2008) used the approach of synthesizing a series of hydroxyl‐substituted 

azobenzene derivatives as indicator dyes for optically monitoring pH between 6‐

10 (Trupp et al. 2010) or 3‐12 (Mohr et al. 2008). They tailored the sensitivity of 

the dyes by the substituent para or ortho to the hydroxyl group. The dyes were 

then immobilized on cellulose films using their pendent vinylsulfonyl groups. To 

protect the cellulose from mechanical and swelling forces and to prevent 

shrivelling, it was laminated onto polyethylene terephthalate films. These 

laminates exhibited good reversibility and could be patterned into arrays, 

meaning a pH map of a wound may be possible. This technology has been used to 

assemble prototypes which turn from yellow to purple between pH values of 6.5 

and 8.5 (www.technewsdaily.com/1454‐expressive‐bandage‐displays‐

infectious‐spread‐.html)  

Sridhar and Takahata (2009) have developed a microfabricated wireless 

pH monitor intended to be imbedded into a wound dressing to continuously 

track pH. The device uses a pair of wire coils, which sandwich a pH‐sensitive 

hydrogel. As the hydrogel swells and deswells with pH, the distance separating 

the two planar coils changes which results in a change of inductance (Figure 4c). 

They observed a linear response in terms of inductance change with coil 

separation distance and changes in frequency over the pH range 2‐7 when using 

poly(vinyl alcohol)‐poly(acrylic acid) as the pH‐sensitive hydrogel between the 

coils. The authors acknowledge that changes in moisture content may also 

change the reading and suggest using a pH‐insensitive hydrogel in tandem to 

compensate for this. Interestingly, they also used a network‐spectrum analyser 

with antenna to allow for wireless measurement of the coil gap, and hence pH. 

This approach may be valuable in cases where the smart dressing is covered by a 

compression bandage, provided of course that the bandage does not exert any 

force on the sensor. 

A different approach to measuring pH of wound fluid has been reported 

by Phair et al. (2011) who exploited the presence of substantial amounts of 

endogenous uric acid in wound exudate to indirectly measure pH based on the 

oxidation potential change in uric acid with pH. Uric acid is the final breakdown 

product of purine catabolism and is present at concentrations >100 µmol L‐1 in 

wound fluid (James et al. 2003). Their device features a laminated screen‐printed 

planar electrode design with a cellulose filter paper wick for bringing exudate to 

the sensor. Importantly, their device contains no expensive components and is 

therefore disposable. The sensor was shown to be responsive to a wide range of 

test solutions ranging in pH from 3.7 to 8.0. When tested against blood from a 

healthy volunteer the measured pH matched the expected pH of 7.4, although 

signal quality diminished over time as the uric acid was depleted because of 

oxidation and fouling of the electrode. This type of sensor would be unsuitable 

for incorporation into a dressing for continuous monitoring but may be useful as 

a POC dip‐stick theranostic. 

 

5. Moisture 

 

Wound moisture levels are known to be critical to healing (Winter 1962; Wu et 

al. 1995) – too much moisture can result in maceration while too little can lead 

to the wound drying out (Banks et al. 1997). This key finding by Winter in the 

1960s has led to a proliferation of dressing materials designed specifically to 

control the moisture content including films, hydrocolloids, foams, alginates and 

hydrogels (Queen et al. 1987; Queen et al. 2004). McColl et al. (2007) have 

developed an electrical impedance sensor which allows for real‐time monitoring 

of moisture in an array format so a map of the wound can be obtained. Their 

sensor takes advantage of the ionic nature of wound fluid and quantifies fluid 

volume using alternating current of varying frequency and measures the 

impedance across Ag/AgCl electrodes insulated with a silicone elastomer 

inserted into a range of commercially available dressings. By inserting eight 

pairs of independent electrodes into the dressings, maps of hydration could be 

obtained. The system was tested in vitro with a simulated wound bed made from 

a Teflon mold with a liquid flow channel and syringe pump‐controlled injectors 

to control delivery of an aqueous NaCl/CaCl2 solution at four points below a 

wound dressing. The dressings were weighed periodically to obtain a 

relationship between change in impedance and loss of moisture. Impedance 

greater than 200  indicated dehydration of the dressing and drying of the 

contact surface. Of the dressings examined, the polyurethane foams lost water 

rapidly while the polyurethane films retained moisture, presumably by occlusion 

which is not surprising as the film dressing is designed for lightly exuding 

wounds. 

 

6. Spectroscopy 

Vibrational spectroscopy is a technique that may be useful in the monitoring of 

wounds and although it is not strictly a sensor technique it is worth reviewing 

the state‐of‐the‐art with respect to wounds as it may inspire sensor‐type 

approaches in future. Hand‐held portable spectrometers are now available 

making it feasible for a clinic to have one in their inventory (Erickson and 

Godavarty 2009).  Monitoring of deoxy‐ and oxy‐hemoglobin has been achieved 

using near infrared (NIR) spectroscopy initially in diabetic rat wound models 

(Weingarten et al. 2006; Weingarten et al. 2008) and recently in small human 

trials (Weingarten et al. 2010). NIR spectroscopy has been used to monitor 

oxygen concentration of hemoglobin in a number of other medical applications 

(Erickson and Godavarty 2009) based on the ability to distinguish between 

deoxy‐ and oxy‐hemoglobin by virtue of their different absorbances.  This may 

be exploited for use in monitoring wounds where it may be used as a reflection 

of impaired blood flow. Indeed, NIR spectroscopy has been used to distinguish 

between diabetic and non‐diabetic wounds in rats (Weingarten et al. 2006). In a 

human study subsurface oxy‐hemoglobin concentration was measured using a 

non‐invasive NIR fibre‐optic probe and found that hemoglobin concentration 

remained elevated in non‐healing wounds. This was attributed to greater blood 

vessel ingrowth when compared with normally healing wounds which 

experience degradation and reabsorption of vessels in the late stage of healing 

when angiogenesis ceases (Weingarten et al. 2010). Significantly, the NIR 

technique offered early warning of non‐healing wounds where some wounds 

which appeared to be healing based on traditional metrics were identified as 

having elevated haemoglobin by NIR. 

 

7. Wound imaging 

 

Imaging of whole wounds has the potential to offer the clinician much greater 

information than single‐target diagnostics. In fact, one of the most basic and yet 

powerful tools in any wound clinic is visual observation of the site. 

Unfortunately, this approach is only useful if the observer has seen enough 

wounds, followed their progression and can confidently use this knowledge to 

inform their management program. Appreciably, this accumulation of experience 

may take many years. Imaging and the dissemination of the images, therefore, 

has the ability to enable clinicians with a powerful, informative and non‐invasive 

means to examine and quantify wound parameters. It further provides the 

potential to generate extensive databases of wound images that will be valuable 

for research, diagnostic and educational purposes. 

Wound area is a key parameter used to monitoring healing and is often 

measured by tracing of the wound using transparent film or simply measuring 

with a ruler. Both these methods are subjective, time‐consuming and marginally 

invasive. Commonly used alternatives, including ultrasound and digital 

photography, are useful methods for recording an image of the wound and allow 

for post‐visitation analysis but suffer from color calibration for photography and 

identification of wound edges which can be difficult with complex wound 

topography. Papazoglou et al. (2010) have developed an advanced method for 

determining wound area using an algorithm that can detect and recognize a 

wound from a digital photograph. They used a standard low‐cost point‐and‐

shoot camera equipped with a polarizing filter to reduce light reflection. 

Consistency in lighting was achieved by photographing in the dark and relying 

on only the flash of the camera to provide a light source. The images were 

recorded as standard JPEG mode files and imported into a MATLAB program 

which identified a wound area and a non‐wound area using grey scale images 

derived from the red, blue and green channels, as well as other color spaces with 

combinations of threshold and pixel‐based color comparing segmentation 

methods (Figure 5a). They note that when there is clear color contrast it is easy 

to accurately and reproducibly measure the wound area. However, when the 

wound bed is inflamed, unclean, or if there is poor color contrast then 

repeatability is reduced.  

The use of digital photography need not be constrained to recording of 

visible light.  The ubiquity of cheap digital cameras may be the key to wound 

imaging when used in tandem with sensor films and ratiometic imaging. Meier et 

al. (2011) used a digital camera fitted with a 405 nm LED excitation ring to 

capture a 2‐dimensional image of pH and partial pressure of oxygen (pO2) within 

wounds. This work is based on luminescence life‐time imaging sensors 

developed previously by the same group based on polystyrene‐co‐acrylonitrile 

particles loaded with palladium(II)‐porphyrin complexes, which are sensors for 

oxygen (Schreml et al. 2011b), or FITC as a pH‐dependent luminophore (Schreml 

et al. 2011a). The mechanism for oxygen sensing is based on the oxygen‐

dependent quenching of the luminescence lifetime for the immobilized 

porphyrin. When a thin polyurethane film containing particles loaded with the 

pO2 and pH sensors and a reference diphenylanthracene dye were placed on 

acute and chronic wounds, an image map showing pO2 an pH was obtained using 

a digital camera with the 405 nm LED excitation (Figure 5b). This method works 

by separating the red, green and blue (RGB) channels of the camera and 

recording the output from different probes onto each channel. The emission of 

the Pt (II) probe, which is dependent on pO2, and the luminescence of the FITC, 

which is a probe for pH, are recorded on the red and green channels, 

respectively, then referenced to diphenylanthracene dye in the blue channel. In 

the oxygen and pH maps (Figure 5b) of the chronic wound, the upper left corner 

is an area of low oxygen concentration and high pH, possibly indicative of 

inflammation which is absent in the acute wound.  

The ability to measure pO2 quickly and easily may make this technique 

useful in other POC diagnostics, such as an alternative to transcutaneous 

oxometry measurements (TCOM). This technique is routinely used on patients 

undergoing hyperbaric oxygen therapy for treatment of chronic wounds to 

confirm that oxygen is present in blood and plasma as a screening tool and 

predictor of therapy outcomes (Grolman et al. 2001). TCOM uses a heated patch 

on the skin to enhance oxygen diffusion to the surface where it is then measured. 

The sensor developed by Meier et al. may offer a smaller, cheaper alternative to 

traditional TCOM instruments, although these authors do not discuss this.  In 

their paper, Meier et al. (2011) do, however, suggest their technology may also 

be used to probe temperature and to record videos of wounds.  

 

8.  Conclusions and Future Directions 

 

Since the invention of the blood oxygen sensor in the 1960s by Clarke and Lyons 

(1962), biosensors have become a ubiquitous part of the research landscape. 

Two of the most successful and recognizable technologies which have gone on to 

be commercially available are the blood glucose monitor for diabetics and the 

hCG hormone pregnancy test, but there are other sensor technologies now 

beginning to permeate the home diagnostics market targeted at variety of health 

conditions (Lee 2008). With the technology for measuring certain metabolites, 

proteins, gases and temperature now mature it is inevitable that these will make 

the transition into wound sensors as either disposable dip‐stick type devices or 

as continuous monitoring tools in dressings. 

The need for sensors for wound healing stems from the complexity of not 

just the dynamic wound healing biochemistry but also the management of 

wounds from a clinical perspective. There is strong anecdotal evidence that an 

important challenge in wound management is in the diversity of experience of 

the clinicians themselves, many of whom do not specialize in wound 

management. Sensors specially designed to detect key wound parameters have 

the potential to add objectivity to the practice of wound management. For 

example, there are indications that dressings are regularly being disturbed 

unnecessarily by premature renewal because the dressing looks full of exudate 

whereas the wound bed is still clean. A wound dressing with a built in moisture 

or infection sensor may aid in this decision‐making.  

The number of and sophistication of sensors is ever increasing but what is 

apparent through this review of the literature on sensors specifically focussed on 

wound healing, is that there aren't actually very many identified targets being 

exploited, at least in the open literature, despite the long list of potential markers 

in Table 1.  To date, the only wound markers targeted for sensor applications 

have been: i) infection (including odor and temperature), ii) pH, iii) oxygen iv) 

uric acid, v) hemoglobin and iv) broad spectrum protease activity (Systagenix's 

Woundcheck™ product). Beyond this, reliable and specific targets have yet to be 

identified. Searches for biomarkers in wound fluid using proteomic approaches 

have been successful in finding differing distributions of specific proteins 

between acute healing and chronic non‐healing wounds (Eming et al. 2010), 

which may be useful for future sensor development. However, it has been noted 

that a single protein approach may be unrealistic due to the complex balance 

between the proteins and their respective inhibitors (Wyffels et al. 2010). 

  Many of the sensors in this review (summarized in Table 2), although 

intended for use on wounds, are still in the early preclinical stages of 

development. The challenges of using sensors in real wound environments 

should not be underestimated  since hundreds of different proteins are present 

at a range of concentrations (Eming et al. 2010) across pH levels as low as 5.4 

and as high as 9.0 (Shi et al. 2011) within highly heterogeneous wounds. 

Continuous monitoring in‐dressing sensors must be immune to protein fouling 

and cross‐talk if they are to operate effectively. It may be that disposable dip‐

stick POC sensors are a more realistic option for many of the sensors discussed 

in this review. It is also important that many of the sensor outputs discussed 

should not be used in isolation. An example is pH, where an acidic or basic 

wound environment could be normal or abnormal depending on the progression 

of healing or state of infection. 

  The two types of sensors – diagnostic and theranostic, offer different 

information to the wound manager. Diagnostic outputs would be intended to 

inform what action is needed, for example, that the wound is infected and 

requires anti‐microbial treatment. Theranostic output, conversely, for example, 

pH or presence of particular proteins, may be much more valuable in the study of 

wound healing especially if linked to databases (similar to the Proteomics 

Discovery Pipeline). The pooled data could then be linked to healing outcomes to 

further inform the practice of wound management.  

  Based on some of the leading edge research found in the literature 

reviewed here and some artistic licence we have drawn what we think the 

wound dressing of the future may conceivably look like (Figure 6). This dressing 

of the future incorporates a map of the wound using some of the imaging 

technology discussed as well as indicators for infection and pH and the time 

since the last dressing change. This is a view of how a dressing may look in 5‐10 

years but it’s conceivable that some of the current leading‐edge sensor 

technology, such as stimuli responsive hologram images, wearable sensors and 

biocompatible photonics, such as silk waveguides will play a part in future 

concepts (Horgan et al. 2006; Kim et al. 2011; Parker et al. 2009). 

Perhaps the most important outcome of this research is the impact it will 

have on patients. While it’s likely the clinicians will largely decide which sensor 

technologies become accepted, it should be remembered that the technology 

should not be designed simply to make their job easier but to actually improve 

patient outcomes. Any sensor technology used in isolation will also be sure to fail 

and a holistic approach needs to be taken including patient nutrition and mental 

well‐being. 

 

Acknowledgments 

Thanks to Michelle Gibb and Dr Gregory Schultz for helpful advice and to Mike 

Plum for help with the figures. The funding for this project was provided by the 

Wound Management Innovation Cooperative Research Centre (WMICRC) and 

the Tissue Repair and Regeneration Program at QUT. 

 

Conflicts 

The authors have no conflict of interest. 

 

     

Figure Captions  Figure 1: Current commercial products for wound management. Clockwise from top – Acticoat silver dressing (Acticoat (wound.smith‐nephew.com), Mepilex moisture control dressing (http://www.molnlycke.com), Woundcheck™ Protease Status diagnostic (http://www.systagenix.com/our‐products/lets‐test)  Figure 2: (A) Polypropylene fabric impregnated with vesicles containing carboxyfluoroescein under low UV intensity light in the presence of different bacteria.  (B) The mechanism for bursting of the vesicles by bacteria releasing the fluorescent dye or an antimicrobial agent. (i) vesicle prior to rupture, (ii) toxins from bacteria lyse vesicle wall, (iii) contents of vesicle released. Adapted from Zhou et al. (2010) and Zhou et al. (2011).  Figure 3: a. Photoluminescence spectra (675 to 900 nm) of a porous silicon microcavity biosensor in the presence and absence of bacterial cell lysates. Blue spectra: sensor alone following derivatization with TWTCP and glycine methyl ester. Red spectra: sensor photoluminescence following incubation with cell lysates from Gram‐(+) bacteria (B. subtilis, left) or Gram‐(‐) bacteria (E. coli, right). The green spectra in each case are the difference between spectra obtained in the presence and absence of bacterial cell lysates. Reproduced, with permission, from Chan et al. (2001).  b. Detection of MMP‐2 on a partially dried chip. (i) An optical image of the chip. (ii) Spectra of the reflected light taken from the spots that have been loaded with (from bottom to top) blank control, 0.1, 1, 10, 100, and 1000 ng/mL MMP‐2 samples. Spectra are offset along the y axis for clarity. Reproduced with permission, from Gao et al. (2008).  Figure 4: a. pH of acute wounds, b. pH of chronic wounds. Images taken from Schneider et al. (2007). c. pH sensitive gel between inductance coils for continuous in situ pH monitoring (Sridhar and Takahata (2009)).  Figure 5: a. animal and human wounds traced manually (black line) and using image analysis (green, white, yellow lines) developed by Papazoglou et al. (2010). Scale bar=1cm b. Left: A digital camera fitted with a 405nm‐LED ring light and an emission filter for photographing wounds covered in a sensor film. Right: visible light pictures, pO2 and pH maps comparing acute and chronic wounds. Image adapted from Meier et al. (2011).   Figure 6: The future of wound dressings? Our impression of a hypothetical wound dressing incorporating a color map of the wound, pH readout, infection feedback and indicator displaying if the dressing needs changing.      

 References  http://www.systagenix.com/our‐products/lets‐test (accessed 5 Sept 2012) www.technewsdaily.com/1454‐expressive‐bandage‐displays‐infectious‐spread‐.html (accessed 21 Nov 2011). Allardyce, R.A., Langford, V.S., Hill, A.L., Murdoch, D.R., 2006.  J. Microbiol.   Methods 65(2), 361‐365. Alvarez S. D., Schwartz M. P., Migliori B., Rang C.U., Chao L., J., S.M., 2007.  phys.   stat. sol. a 204(5), 1439‐1443. Amato G, Rosenbauer M. In Optoelectronic Properties of Semiconductors and   Superlattices, Amato, G., Delerue, C., Bardeleben, H.J. (eds). Gordon and   Breach: Amsterdam, 1997; 5, 3‐52 Armstrong, D.G., Holtz‐Neiderer, K., Wendel, C., Mohler, M.J., Kimbriel, H.R.,   Lavery, L.A., 2007.  Am. J. Med. 120(12), 1042‐1046. Bailey, A.L.P.S., Pisanelli, A.M., Persaud, K.C., 2008.  Sens. Actuators. B. Chem.   131(1), 5‐9. Banks, V., Bale, S., Harding, K., Harding, E.F., 1997.  J. Wound Care 6(6), 266‐269. Berna, A.Z., Anderson, A.R., Trowell, S.C., 2009.  PLoS One 4(7), e6406. Bisi, O., Ossicini, S., Pavesi, L., 2000.  Surf. Sci. Rep. 38(1‐3), 1‐126. Bowler, P.G., Davies, B.J., Jones, S.A., 1999.  J. Wound Care 8(5), 216‐218. Broadbent, J., Walsh, T., Upton, Z., 2010.  Proteomics Clin. Appl. 4(2), 204‐2014. Burd, A., Kwok, C.H., Hung, S.C., Chan, H.S., Gu, H., Lam, W.K., Huang, L., 2007.    Wound Repair Regen. 15(1), 94‐104. Canham, L.T., 1990.  Appl. Phys. Lett. 57(10), 1046‐1048. Cao, Y., Croll, T.I., Rizzi, S.C., Shooter, G.K., Edwards, H., Finlayson, K., Upton, Z.,   Dargaville, T.R., 2011.  J. Biomed. Mater. Res. A 96 A(4), 663‐672. Chan, S., Horner, S.R., Fauchet, P.M., Miller, B.L., 2001.  J. Am. Chem. Soc. 123(47),   11797‐11798. Chazalviel J.N., Ozanam, F. In Optoelectronic Properties of Semiconductor and   Superlattices Amato, G., Delerue, C., Bardeleben, H.J. (eds). Gordon and   Breach: Amsterdam, 1997; 5, 53‐71. Clark Jr, L.C., Lyons, C., 1962.  Ann. N.Y. Acad. Sci. 102, 29‐45. Cooper, D.M., Yu, E.Z., Hennessey, P., Ko, F., Robson, M.C., 1994.  Ann. Surg.   219(6), 688‐691. Crovetti, G., Martinelli, G., Issi, M., Barone, M., Guizzardi, M., Campanati, B.,   Moroni, M., Carabelli, A., 2004.  Transfus Apher Sci. 30(2), 145‐151. Davies, C.E., Wilson, M.J., Hill, K.E., Stephens, P., Hill, C.M., Harding, K.G., Thomas,   D.W., 2001.  Wound Repair Regen. 9(5), 332‐340. Dowd, S.E., Wolcott, R.D., Sun, Y., McKeehan, T., Smith, E., Rhoads, D., 2008.  PLoS   One 3(10), 3326. Edwards, J.V., Caston‐Pierre, S., Bopp, A.F., Goynes, W., 2005.  J. Pept. Res. 66,   160‐168. Edwards, J.V., Caston‐Pierre, S., Howley, P., Condon, B., Arnold, J., 2008.  Sens.   Lett. 6(4), 518‐523. Eming, S.A., Koch, M., Krieger, A., Brachvogel, B., Kreft, S., Bruckner‐Tuderman, L.,   Krieg, T., Shannon, J.D., Fox, J.W., 2010.  J. Proteome Res. 9(9), 4758‐4766. Erickson, S.J., Godavarty, A., 2009.  Med. Eng. Phys. 31(5), 495‐509. 

Fauchet, P.M., 1998.  Light Emission in Silicon: From Physics to Devices 49, 205‐  252. Feng, J., Tian, F., Yan, J., He, Q., Shen, Y., Pan, L., 2011.  Sens. Actuators. B. Chem.   157(2), 395‐400. Fernandez, M.L., Upton, Z., Edwards, H., Finlayson, K., Shooter, G.K., 2012.  Int.   Wound J. 9(2), 139‐149. Gao, L.Z., Mbonu, N., Cao, L.L., Gao, D., 2008.  Anal. Chem. 80(5), 1468‐1473. Gottrup, F., 2004.  Am. J. Surg. 187, 38‐43. Grey, J.E., Harding, K.G., 2006. ABC of Wound Healing. Grolman, R., Wilkerson, D., Taylor, J., Allinson, P., Zatina, M., 2001.  Am. Surg.   67(11), 1072‐1079. Harding, K., 2007. Diagnostics and Wounds. A Consensus Document. Hasmann, A., Gewessler, U., Hulla, E., Schneider, K.P., Binder, B., Francesko, A.,   Tzanov, T., Schintler, M., Van der Palen, J., Guebitz, G.M., Wehrschuetz‐Sigl,   E., 2011.  Exp. Dermatol. 20(6), 508‐513. Healy, B., Freedman, A., 2006.  Br. Med. J. 332(7545), 838‐841. Hoffmann, D.C., Textoris, C., Oehme, F., Klaassen, T., Goppelt, A., Romer, A.,   Fugmann, B., Davidson, J.M., Werner, S., Krieg, T., Eming, S.A., 2011.  J. Biol.   Chem. 286(33), 28889‐28901. Horgan, A.M., Marshall, A.J., Kew, S.J., Dean, K.E.S., Creasey, C.D., Kabilan, S., 2006.    Biosens. Bioelectron. 21(9), 1838‐1845. James, T.J., Hughes, M.A., Cherry, G.W., Taylor, R.P., 2003.  Wound Repair Regen.   11(3), 172‐176. Jane A., Dronov R, Hodges A, N.H, V., 2009.  Trends Biotechnol. 27(4), 230‐239. Kilian, K.A., Bocking, T., Gaus, K., King‐Lacroix, J., Gal, M., Gooding, J.J., 2007.    Chem. Commun.(19), 1936‐1938. Kim, D.H., Lu, N., Ma, R., Kim, Y.S., Kim, R.H., Wang, S., Wu, J., Won, S.M., Tao, H.,   Islam, A., Yu, K.J., Kim, T.I., Chowdhury, R., Ying, M., Xu, L., Li, M., Chung,   H.J., Keum, H., McCormick, M., Liu, P., Zhang, Y.W., Omenetto, F.G., Huang,   Y., Coleman, T., Rogers, J.A., 2011.  Science 333(6044), 838‐843. Kim, D.H., Wang, S., Keum, H., Ghaffari, R., Kim, Y.S., Tao, H., Panilaitis, B., Li, M., 

Kang, Z., Omenetto, F., Huang, Y., Rogers, J.A., 2012. Small in press DOI: 10.1002/smll.201200933 Korotcenkov, G., 2007.  Mater. Sci. Eng. B. Solid State Mater. Adv. Technol. 139(1),   1‐23. Lee, T.M.H., 2008.  Sensors 8(9), 5535‐5559. Letant, S., Sailor, M., 2000.  Adv. Mater. 12(5), 355‐359. Li, S., Huang, J.F., Cai, L.T., 2011.  Nanotechnology 22(42), 425502. Liu, Y., Min, D., Bolton, T., Nube, V., Twigg, S.M., Yue, D.K., McLennan, S.V., 2009.    Diabetes Care 32(1), 117‐119. Liu, Y.C., Margolis, D.J., Isseroff, R.R., 2011.  J. Invest. Dermatol. 131(4), 818‐827. Malda, J., Klein, T., Upton, Z., 2007.  Tissue Eng. 13(9), 2153‐2162. Margolis, D., Berlin, J., Strom, B., 2000.  Am. J. Med. 109(1), 15‐19. Martin, M., Taleb Bendiab, C., Massif, L., Palestino, G., Agarwal, V., Cuisinier, F.,   Gergely, C., 2010.  Phys. Status Solidi C 8(6), 1888‐1892. Massad‐Ivanir, N., Shtenberg, G., Tzur, A., Krepker, M.A., Segal, E., 2011.  Anal.   Chem. 83(9), 3282‐3289. Massad‐Ivanir, N., Shtenberg, G., Zeidman, T., Segal, E., 2010.  Adv. Funct. Mater.   20(14), 2269‐2277. 

Matzeu, G., Losacco, M., Parducci, E., Pucci, A., Dini, V., Romanelli, M., Di   Francesco, F., 2011. Skin temperature monitoring by a wireless sensor.   37th Annual Conference of the IEEE Industrial Electronics Society, IECON   2011 pp. 3533‐3535, Melbourne. McColl, D., Cartlidge, B., Connolly, P., 2007.  Int. J. Surg. 5(5), 316‐322. Meier, R.J., Schreml, S., Wang, X.D., Landthaler, M., Babilas, P., Wolfbeis, O.S., 2011.    Angew. Chem. Int. Ed. 50(46), 10893‐10896. Mertz, P.M., Oliveira‐Gandia, M.F., Davis, S.C., 1999.  Dermatol. Surg. 25(2), 89‐93. Mestrovic, M., patent WO 2009/023937. Moffatt, C., Doherty, D., Smithdale, R., Franks, P., 2009.  Br. J. Dermatol. 162, 51‐  58. Mohr, G.J., Muller, H., Bussemer, B., Stark, A., Carofiglio, T., Trupp, S., Heuermann,   R., Henkel, T., Escudero, D., Gonzalez, L., 2008.  Anal. Bioanal. Chem.   392(7‐8), 1411‐1418. Nakagami, G., Sanada, H., Iizaka, S., Kadono, T., Higashino, T., Koyanagi, H., Haga,   N., 2010.  J. Wound Care 19(11), 465‐472. Orosco, M.M., Pacholski, C., Miskelly, G.M., Sailor, M.J., 2006.  Adv. Mater. 18(11),   1393‐1396. Ouyang, H., Christophersen, M., Viard, R., Miller, B.L., Fauchet, P.M., 2005.  Adv.   Funct. Mater. 15(11), 1851‐1859. Papazoglou, E.S., Zubkov, L., Mao, X., Neidrauer, M., Rannou, N., Weingarten, M.S.,   2010.  Wound Repair Regen. 18(4), 349‐358. Parker, S.T., Domachuk, P., Amsden, J., Bressner, J., Lewis, J.A., Kaplan, D.L.,   Omenetto, F.C., 2009.  Adv. Mater. 21(23), 2411‐2415. Parry, A.D., Chadwick, P.R., Simon, D., Oppenheim, B., McCollum, C.N., 1995.  J.   Wound Care 4(9), 404‐406. Pavlou, A., Turner, A.P.F., Magan, N., 2002.  Lett. Appl. Microbiol. 35(5), 366‐369. Persaud, K.C., 2005.  Int. J. Low. Extrem. Wounds 4(1), 50‐56. Phair, J., Newton, L., McCormac, C., Cardosi, M.F., Leslie, R., Davis, J., 2011.    Analyst 136(22), 4692‐4695. Poon, V.K.M., Burd, A., 2004.  Burns 30(2), 140‐147. Queen, D., Gaylor, J.D.S., Evans, J.H., Courtney, J.M., Reid, W.H., 1987.  Biomaterials   8(5), 367‐371. Queen, D., Orsted, H., Sanada, H., Sussman, G., 2004.  Int. Wound J. 1(1), 59‐77. Rayment, E.A., Dargaville, T.R., Shooter, G.K., George, G.A., Upton, Z., 2008.    Biomaterials 29(12), 1785‐1795. Rizzi, S.C., Upton, Z., Bott, K., Dargaville, T.R., 2010.  Expert Rev. Med. Devices   7(1), 143‐154. Sailor, M.J., Link, J.R., 2005.  Chem. Commun. 11, 1375‐1383. Sarker, P., Shepherd, J., Swindells, K., Douglas, I., MacNeil, S., Swanson, L.,   Rimmer, S., 2011.  Biomacromolecules 12(1), 1‐5. Schneider, L.A., Korber, A., Grabbe, S., Dissemond, J., 2007.  Arch. Dermatol. Res.   298(9), 413‐420. Schreml, S., Meier, R.J., Wolfbeis, O.S., Landthaler, M., Szeimies, R.M., Babilas, P.,   2011a.  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(6), 2432‐2437. Schreml, S., Meier, R.J., Wolfbeis, O.S., Maisch, T., Szeimies, R.M., Landthaler, M.,   Regensburger, J., Santarelli, F., Klimant, I., Babilas, P., 2011b.  Exp.   Dermatol. 20(7), 550‐554. 

Schwartz, M.P., Derfus, A.M., Alvarez, S.D., Bhatia, S.N., Sailor, M.J., 2006.    Langmuir 22(16), 7084‐7090. Sciacca, B., Secret, E., Pace, S., Gonzalez, P., Geobaldo, F., Quignarda, F., Cunin, F.,   2011.  J. Mater. Chem. 21, 2294‐2302. Segal, E., Perelman, L.A., Cunin, F., Di Renzo, F., Devoisselle, J.M., Li, Y.Y., Sailor,   M.J., 2007.  Adv. Funct. Mater. 17(7), 1153‐1162. Sen, C., Gordillo, G., Roy, S., Kirsner, R., Lambert, L., Hunt, T., Gottrup, F., Gurtner,   G., Longaker, M., 2009.  Wound Repair Regen. 17, 763‐771. Serena, T., Cullen, B., Bayliff, S., Gibson, M., DeMarco, D., Galbraith, J., Le, N.,   Mancinelli, M., Sabo, M., Samies, J., 2011.   http://www.systagenix.com/cms/uploads/NG42‐  11_Serena_et_al_Protease_Activity_Levels_Associated_with_Healing_Status  _of_Chronic_Wounds_Wounds_UK_2011_004.pdf (accessed 21 Nov 2011) Setkus, A., Galdikas, A.J., Kancleris, Z.A., Olekas, A., Senuliene, D., Strazdiene, V.,   Rimdeika, R., Bagdonas, R., 2006.  Sens. Actuators. B. Chem. 115(1), 412‐  420. Sharp, D., Forsythe, S., Davis, J., 2008.  J. Biochem. 144(1), 87‐93. Sharp, D., Gladstone, P., Smith, R.B., Forsythe, S., Davis, J., 2010.    Bioelectrochemistry 77(2), 114‐119. Shepherd, J., Sarker, P., Rimmer, S., Swanson, L., MacNeil, S., Douglas, I., 2011.    Biomaterials 32(1), 258‐267. Shepherd, J., Sarker, P., Swindells, K., Douglas, I., MacNeil, S., Swanson, L.,   Rimmer, S., 2010.  J. Am. Chem. Soc. 132(6), 1736‐1737. Shi, L., Ramsay, S., Ermis, R., Carson, D., 2011.  J. Wound Ostomy. Continence   Nurs. 38(5), 514‐521. Singer, A., Clark, R., 1999.  N. Eng. J. Med. 341, 738‐746. Sridhar, V., Takahata, K., 2009.  Sens. Actuators A. Phys. 155(1), 58‐65. Srinivasan, K., Mahadevan, R., 2010.  BMC Biotechnol. 10(2), 1‐10. Stewart, M., Buriak, J., 2000.  Adv. Mater. 12(2), 859‐869. Streit, M., Beleznay, Z., Braathen, L.R., 2006.  Int. Wound J. 3(3), 171‐179. Thomas, A.N., Riazanskaia, S., Cheung, W., Xu, Y., Goodacre, R., Thomas, C.L.P.,   Baguneid, M.S., Bayat, A., 2010.  Wound Repair Regen. 18(4), 391‐400. Trupp, S., Alberti, M., Carofiglio, T., Lubian, E., Lehmann, H., Heuermann, R.,   Yacoub‐George, E., Bock, K., Mohr, G.J., 2010.  Sens. Actuators. B. Chem.   150(1), 206‐210. Turns, M., 2011.  Br. J. Nurs. 20(15 suppl.), s19‐25. Vasani, R.B., McInnes, S.J.P., Cole, M.A., Jani, A.M.M., Ellis, A.V., Voelcker, N.H.,   2011.  Langmuir 27(12), 7843‐7853. Vincent, G., 1994.  Appl. Phys. Lett. 64(18), 2367‐2369. Wang, C., Yin, L., Zhang, L., Xiang, D., Gao, R., 2010.  Sensors 10(3), 2088‐2106. Weingarten, M.S., Neidrauer, M., Mateo, A., Mao, X., McDaniel, J.E., Jenkins, L.,   Bouraee, S., Zubkov, L., Pourrezaei, K., Papazoglou, E.S., 2010.  Wound   Repair Regen. 18(2), 180‐185. Weingarten, M.S., Papazoglou, E., Zubkov, L., Zhu, L., Vorona, G., Walchack, A.,   2006.  Wound Repair Regen. 14(3), 364‐370. Weingarten, M.S., Papazoglou, E.S., Zubkov, L., Zhu, L., Neidrauer, M., Savir, G.,   Peace, K., Newby, J.G., Pourrezaei, K., 2008.  Wound Repair Regen. 16(2),   234‐242. Wiggins, R.J., Wilks, M., Tabaqchali, S., 1985.  J. Clin. Pathol. 38(8), 933‐936. 

Winter, G.D., 1962.  Nature 193(4812), 293‐294. Wong, I.K.Y., Andriessen, A., Charles, H.E., Thompson, D., Lee, D.T.F., So, W.K.W.,   Abel, M., 2012.  J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 26(1), 102‐110. Worsfold, O., Voelcker, N.H., Nishiya, T., 2006.  Langmuir 22(16), 7078‐7083. Wright, J.B., Lam, K., Buret, A.G., Olson, M.E., Burrell, R.E., 2002.  Wound Repair   Regen. 10(3), 141‐151. Wu, J., Sailor, M.J., 2009.  Adv. Funct. Mater. 19(5), 733‐741. Wu, P., Fisher, A.C., Foo, P.P., Queen, D., Gaylor, J.D.S., 1995.  Biomaterials 16(3),   171‐175. Wyffels, J.T., Fries, K.M., Randall, J.S., Ha, D.S., Lodwig, C.A., Brogan, M.S., Shero, M.,   Edsberg, L.E., 2010.  Int. Wound J. 7(4), 236‐248. Yager, D.R., Chen, S.M., Ward, S.I., Olutoye, O.O., Diegelmann, R.F., Cohen, I.K.,   1997.  Wound Repair Regen. 5(1), 23‐32. Zhou, J., Loftus, A.L., Mulley, G., Jenkins, A.T.A., 2010.  J. Am. Chem. Soc. 132(18),   6566‐6570. Zhou, J., Tun, T.N., Hong, S.h., Mercer‐Chalmers, J.D., Laabei, M., Young, A.E.R.,   Jenkins, A.T.A., 2011.  Biosens. Bioelectron. 30(1), 67‐72.   

 

Fig 1 

 

Fig 2 

 

Fig 3 

 

 

Fig 4 

 

Fig 5 

Fig 6 

 

   

Table 2. Summary of approaches used to monitor the wound environment  Category Marker Approach Test Condition Reference

infection pyocyanin square wave voltammetry broth culture Sharp et al. (2010)

uric acid square wave voltammetry blood and blister fulid

Sharp et al. (2008)

phospholipase A2

and -hemolysin

phospholipid vesicles incubation with P. aeruginosa and S. aureus

Zhou et al. (2010), Zhou et al. 2011

neutrophil elastase and cathepsin G

chromophore/enzyme substrates

wound fluid Hasmann et al. (2011)

Edwards et al. (2005)

Ps. Aeruginosa, S. aureus

changes in conformation of polymer (PNIPAM-antibiotic) conjugates

infected 3D tissue engineered skin model

Sarker et al. (2011), Shepherd et al. (2010)

E. coli, Salmonella and Ps. Aeruginosa

photoluminescent pSi microcavity functionalized with receptor for diphosphoryl lipid A

incubation with E. coli, Salmonella and Ps. Aeruginosa

Chan et al. (2001), Fauchet (1998) Ouyang et al. (2005)

-haemolytic streptococci

odor sensors based on conducting polymer arrays

clinical trial of infected wounds

Parry et al. (1995)

E. coli, Ps. aeruginosa and S. aureus

odor sensors based on semi-conducting metal oxide films

infected wound swabs

Setkus et al. (2006)

temperature for bedsores/ inflammation

wireless carbon nanotube temperature sensors

healthy volunteers

Matzeu et al. (2011)

temperature / infection

color changing fibers n.a. Mestrovic (2009)

Infection / Healing Markers

pH (infection, healing marker)

indicator dyes n.a. Trupp et al. (2010), Mohr et al. (2008)

pH (infection, healing marker)

inductance change from pH sensitive hydrogel with wireless transponder

buffer solutions Sridhar and Takahata (2009)

Healing Markers

pH printed Electrodes measuring oxidation potential change in uric acid with pH

wound exudate Phair et al. (2011)

pH and partial luminescence life-time chronic wound Meier et al.

pressure of oxygen (pO2)

imaging sensors with digital photography

(2011), Schreml et al. 2011a), Schreml et al. (2011b)

pO2 transcutaneous oxometry measurements

hyperbaric oxygen patients

Grolman et al. (2001)

MMP-2, MMP-8, zein

Color change based on Protein and anti-body films on pSi resonators

Incubation with enzymes

Gao et al. (2008), Orosco et al. (2006) , Kilian et al. (2007), Martin et al. (2010)

moisture impedance across Ag/AgCl electrodes

simulated wound bed

McColl et al. (2007)

deoxy- and oxy-hemoglobin / blood flow

near infrared (NIR) spectroscopy

diabetic rat wound models, human trials

Weingarten et al. (2006) Weingarten et al. (2008) Weingarten et al. (2010)

wound area digital photograph algorithm

wound photographs

Papazoglou et al. (2010)