BPCO: EVOLUZIONE DELLA TERAPIA

Paolo Solidoro

S.C.D.U.

Pneumologia

Presidio

Molinette

Torino

BPCO: EVOLUZIONE

DELLA TERAPIA

• Dal FEV1 a sintomi e riacutizzazioni

• Da uno per tutti (ICS/LABA) a tutti per

uno (il paziente)

• LABA/LAMA

• Quando ICS/LABA

• Treatment traits

• Biologici?

• Aderenza

• Devices

For internal use only – strictly

confidential. Do not copy, detail or

distribute externally.

3

CLASSIFICAZIONE DI

GRAVITA’ DELLA BPCOSTADIO CARATTERISTICHE

0 A RISCHIOSpirometria normale

sintomi cronici (tosse, escreato)

I LIEVEVEMS/CVF < 70%; VEMS ≥ 80% del teorico con

o senza sintomi cronici (tosse, escreato)

II MODERATA

III GRAVE

VEMS/CVF < 70%; 50% ≤ VEMS < 80% del

teorico con o senza sintomi cronici (tosse,

escreato, dispnea)

VEMS/CVF < 70%; 30% ≤ VEMS < 50% del

teorico con o senza sintomi cronici (tosse,

escreato, dispnea)

IV MOLTO

GRAVE

VEMS/CV < 70%; VEMS < 30% del teorico o

VEMS < 50% del teorico in presenza di

insufficienza respiratoria o di segni clinici di

scompenso cardiaco destro

Management of COPD

IVIIIIII0New

Add regular treatment withinhaled steroids if repeated

exacerbations

Severe

LTOT if

respiratory failure

Surgical options

Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators,

beta2 and tiotropium

Rehabilitation

Short acting bronchodilator prn

Avoidance of risk factors, particularly cigarette smoking, smoking cessation, influenza vaccination

Very SevereModerateMildAt

riskGrade

L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la

dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino e

con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione

nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di ostruzione

bronchiale.




9




11




12

FOR INTERNAL USE ONLY – STRICTLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPY, DETAIL OR DISTRIBUTE EXTERNALLY. 13




14

I sintomi di BPCO sono peggiori al mattino e durante la notte

Pazie

nti

(%

)

▪ Il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO

▪ Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata

Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043

STUDIO ASSESSPrevalenza dei sintomi di BPCO nelle 24 ore

Miravitlles M, Worth H, Soler-Cataluña JJ, et al. 2014.

oLa maggior parte dei pazienti in trattamento per BPCO resta sintomatica nelle 24 ore

1

1

90.5%Dei pazienti trattati ha avuto sintomi durantealmeno 1 momento dellagiornata

Più del 50%Dei pazienti ha avutosintomi nelle 24 ore, nonostante un trattamento dimantenimentoregolare

FEV1 medio: 43±18

Dynamic hyperinflation

Preserved exercise capacity

Impaired exercise capacity

J Cardiovasc Surg 2012; 53: 809-15

Rapida insorgenza d’azione: il punto di vista dei pazienti

Redelmeier DA, et al Chest 1996

Valutazione della soglia a cui una differenza di FEV1 tende ad essere associata a un piccola ma evidente differenza nella dispnea percepita dal paziente con BPCO grave

una differenza del 4% del FEV1 predetto è il cut off necessario per i pazienti nel percepire un cambiamento di dispnea da ‘a little bit

better/worse’ a ‘about the same’.

FEV1 curves to inhaled aclidinium (BRETARIS O EKLIRA) and formoterol Genuair administered alone (A, raw data) and of volume changes of FEV1 for inhaled aclidinium and formoterol administered in combination (B, normalized data for baseline values).

Cazzola et al, Respir Med. 2015

Rapida insorgenza d’azione: il punto di vista dei pazienti

Il trattamento con broncodilatatori a rapida insorgenza d’azione mostra una associazione significativa tra FEV1 e il miglioramento della capacità di svolgere le attività quotidiane soprattutto del mattino rispetto a broncodilatatori a più lenta insorgenza d’azione

Partridge Ther Adv Respir Dis 2009

9:00am

AclidiniumChange from baseline in FEV1 over 24 hours

Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522

100

150

200

50

0

- 50

- 100

- 150

- 200

0 1 2 3 4 6 8 10 1213141516 2324

Evening admin

ΔFEV

1,(mL)

Time(h)

Tiotropium 18 µg UID

Aclidinium 400 µg bid

Placebo

Day 1

§

*

# #¶

p<0,01 Aclidinium and tiotropium vs placebo

*p<0,05; #p<0,01; §p<0,001; ¶p<0,0001 Aclidinium vs tiotropium .

FEV1 AUC(0-24) e FEV1 AUC(12-24), p<0,05 e p<0,01 Aclidinium vs tiotropium

Efficacia e sicurezza della combinazione a dose fissa di aclidinio/formoterolo : lo studio di 24 settimane AUGMENT COPD

randomizzato e controllato con placebo Variazione media dal basale del FEV10–3 ore il giorno 1 (A) e alla settimana 24 (B)

D’Urzo et al. Respir Res 2014;15(:123

*p < 0.05 vs placebo; †p < 0.05 vs aclidinio e placebo; §p < 0.05 vs aclidinio, formoterolo e placebo; ¥p < 0.05 vs aclidinio/formoterolo 400/6 e placebo. Nessuna differenza significativa fra le due FDC a qualsiasi tempo

Studio AUGMENT COPD: Cambiamenti medi rispetto al basale del FEV1 a valle al mattino prima dell’assunzione della dose (A) alla settimana 24 (endpointprimario) e (B) nel tempo durante tutto lo studio

D’Urzo et al. Respir Res. 2014;15(1):123

*p < 0.05 vs placebo; ‡p < 0.05 vs formoterolo e placebo; §p < 0.05 vs aclidinio, formoterolo e placebo

Aclidinio/formoterolo FDC 400/12 μg ha migliorato la funzione polmonare rispetto a formoterolo 12 μg, con un effetto sostenuto nel tempo nel corso di un anno

Donohue et al, Respir Med 2016;116:41-8

ACLIFORM and AUGMENT: improvement in TDI focal score at Week 24

****p≤0.0001MCID, minimum clinically important difference (≥1 unit increase in TDI focal score)

MCID

ACLIFORM1 AUGMENT2

Place

bo

Formoter

ol

12 µg

Aclidiniu

m

400 µg

FDC

400/12

µg

LS

me

an

im

pro

ve

me

nt in

TD

I

foca

l sco

re (

Un

it)

Place

bo

Formoter

ol

12 µg

Aclidiniu

m

400 µg

FDC

400/12

µg

1.4****1.3****

MCID

0.40.50.50.5

• FDC 400/12 µg is associated with clinically meaningful

improvements in breathlessness after 24 weeks vs placebo

1Singh et al. BMC Pulm Med 2014;14:178;2D’Urzo et al. Respir Res 2014;12:123

Pooled ACLIFORM/AUGMENT: improvement in TDI focal score at Week 24

Bateman et al. Respiratory Research (2015) 16:92

Studio AUGMENT COPD: Miglioramenti nel punteggio totale del SGRQ valutati (A) mediante le variazioni medie rispetto al basale alla settimana 24, (B) mediante la percentuale di pazienti che hanno risposto alla settimana 24, e (C) mediante la percentuale di pazienti che hanno risposto nel corso del tempo

D’Urzo et al. Respir Res. 2014;15(1):123

*p < 0.05 vs placebo; **p ≤ 0.001 vs placebo

Aclidinium bromuro e formoterolo fumarato quale combinazione a dose fissa nella BPCO: analisi combinata dei sintomi da due studi multicentrici, randomizzati di 6 mesi (ACLIFORM e AUGMENT)Punteggio focale TDI alla settimana 24 (a) e nell'arco di 24 settimane (b)

Bateman et al, Respir Res 2015;16:92

***p < 0.001 vs placebo, ‡p < 0.05 vs aclidinio ††p < 0.01 vs formoterolo




38

Studio

INSPIRE Riacutizzazioni moderate e/o gravi (end-pointprimario)

Wedzicha J.A et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 19-26

Eosinophil activity during COPD exacerbations

Eosinophilic

B, baseline; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; E, exacerbations

1. Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1646–1652; 2. Bafadhel M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662–671

Airway eosinophils are expressed in greater proportions

in chronic bronchitis during exacerbations1

Eosinophilic-associated exacerbations

seen as a distinct cluster of patients2

100

80

60

40

20

0

E BE BE BE B

Perc

enta

ge

Macrophages Neutrophils Eosinophils Lymphocytes

Bacterial

ViralPauciinflammatory

A uso esclusivo Medical Affairs – riservato – non promozionaleAstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto

Aclidinium bromuro e

formoterolo fumarato quale

combinazione a dose fissa

nella BPCO: analisi combinata

delle riacutizzazioni da due

studi multicentrici,

randomizzati di 6 mesi

(ACLIFORM e AUGMENT) Tasso di riacutizzazioni di BPCO basato

sulle definizioni del Healthcare Resource

Utilisation (HCRU) (a) e del

EXAcerbations of Chronic pulmonary

disease Tool (EXACT) (b)

*p < 0.05, **p < 0.01 vs placebo, ǂp < 0.05 vs

aclidinio

Bateman et al, Respir Res 2015;16:92




45

La combinazione di aclidinio e formoterolo con un ICS ha aumentato la broncodilazione vs ciascuna monoterapia. La frequenza delle riacutizzazioni era simili tra i gruppi di pazienti, a prescindere dall'uso ICS. Analisi combinata dei sintomi da due studi multicentrici, randomizzati di 6 mesi (ACLIFORM e AUGMENT)

Singh et al, Thorax 2015;70(Suppl 3):A36-7

Complex

Several components with nonlinear interactions

Heterogeneous

Not all these components are present in all patientsor, in a given patient, at all time points

Identification of MolecularMechanism of disease

Diagnostic Toolfor the Molecular Mechanism

Treatment Blockingthe Molecular Mechanism Hamburg & Collins, NEJM 2010

The paradigm of biological treatment

COPD Asthma Normal

0

0.3

1

3

10

100

30

Spu

tum

eo

sin

op

hils

(%)

Brightling CE et al. Lancet 2000; 356: 1480–5Green RH et al. Lancet 2002; 360: 1715–21

Sputum eosinophil levels (COPD, asthma, normal)

Eosinophil activity during COPD exacerbations

Eosinophilic

B, baseline; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; E, exacerbations

1. Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1646–1652; 2. Bafadhel M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662–671

Airway eosinophils are expressed in greater proportions

in chronic bronchitis during exacerbations1

Eosinophilic-associated exacerbations

seen as a distinct cluster of patients2

100

80

60

40

20

0

E BE BE BE B

Perc

enta

ge

Macrophages Neutrophils Eosinophils Lymphocytes

Bacterial

ViralPauciinflammatory


Heterogeneity of eosinophilic airwayinflammation

G. Brusselle et al, Nature Medicine 2013.

Sputum eosinophilia predicts response to corticosteroids in COPD

1. Brightling CE et al. Lancet 2000; 356: 1480–5 , 2. Brightling CE et al. Thorax 2005; 60: 193–8

-0.05

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25*

Least to most eosinophilic tertile

*p < 0.01

-0.05

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

**

Least to most eosinophilic tertile

P

ost

-bro

nch

od

ilato

r FE

V1

(L)

**p < 0.05

Mometasone2

Mean absolute increase in FEV1 after corticosteroids, compared with placebo

Prednisolone1


Conclusion: Peripheral blood eosinophil counts can help identify the presence or absence of sputum eosinophilia in stable COPD patients with a reasonable degree of accuracy.

Blood eosinophil levels in COPD is a good predictor of eosinophilic airway inflammation

AUC=0.85

Blood eosinophil count ≥2% a good

predictor of eosinophilic airway inflammation1 Patients with COPD, ECLIPSE study2

Persistently high

eosinophils (≥2%)Intermediate

Persistently low

eosinophils (≤2%)

554 (37.4%) 728 (49.0%) 201 (13.6%)

AUC, area under the plasma concentration–time curve; mMRC, modified Medical Research Council; SGRQ, St George’s Respiratory Questionnaire

1. Bafadhel M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662–671; 2. Kolsum U, et al. Presented at the Annual Meeting of the American Thoracic Society,

San Diego, USA, May 16–21, 2014

▪ ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to

Identify Predictive Surrogate Endpoints)2

3-year, multicenter, observational, prospective

study

1483 patients provided blood for eosinophil counts at all visits

▪ 37.4% of patients had blood eosinophil counts

persistently ≥2%2

▪ COPD patients with persistent eosinophilia

(≥2%) had significantly higher FEV1 % predicted2

Additionally, lower SGRQ and mMRC scores

than the other groups


Blood Eosinophils Predict Response to Inhaled Corticosteroids

Pavord Lancet Respir Med 2015


A baseline blood eosinophil count of ⩾2% identifies a group of COPD patients with slower rates of decline in FEV1 when treated with ICS: prospective testing of this hypothesis is now warranted.

WISDOM- Blood eosinophils predict exacerbation risk following ICS step-down

• 12 month double-blind parallel-group

• 6 week run-in LABA + LAMA + High dose ICS

• Step down ICS or continuation

• 500mcg FP- 250mcg- 100mcg stopped at week 12

Watz et al Lancet Resp Med 2016

Molecular pathways of IL-5 and IL-6, and relative targets for monoclonal antibodies.

The treatment was able to riduce the sputum and blood eosinophilia while no significant change were registered in lung functions, exacerbations rate, quality of life and CT density

Anti-IL5R in patients with COPDBenralizumab

–4 1 4 8 16 24 32 40 48 56 64 80Clinic visits(Week)

DosingBenralizumab 100 mg SC or placebo

Screening / Run-in period

Follow-upperiod

Treatmentperiod

• Key inclusion criteria:– 40–85 years

– Moderate-to-severe COPD

– Baseline post-bronchodilator FEV1 <80% predicted

– ≥1 acute exacerbation in last year

– ≥10 pack-year tobacco smoking history

– Sputum eosinophil count ≥3.0% at screening or in last year

Brightling CE et al. Lancet Respir 2014

Anti-IL5R Depletes Blood and Sputum Eosinophils

Blood Eosinophilcount

Placebo (n=50)Benralizumab 100 mg (n=51)

0 4 8 16 24 32 40 48 56 68 800

100

200

300

400

Blo

od

eo

sin

op

hil

cou

nt(c

ells

x1

03 /μ

L) (±

SEM

)

Sputum EosinophilCount

0 8 32 800

20

40

60

Spu

tum

eo

sin

op

hil

cou

nt(/

40

0 ce

lls) (

±SE

M)

Time (weeks) Brightling CE et al. Lancet Respir 2014

Anti-IL5R Lung function (FEV1)

0 4 8 16 24 32 40 48 56 68 80

Time (weeks)

-0.15

-0.05

0.05

0.15

0.25

Me

an (±

SEM

) FE

V1

chan

ge f

rom

bas

elin

e (L

)PlaceboBenralizumab 100 mg

p = 0.014


Anti-IL5R Lung function (FEV1)

n = 20n = 20

-0.2

0.0

0.2

0.4

<200

≥200 <3 ≥3

Mea

n F

EV1c

han

ge

fro

m b

asel

ine

(L)

n = 17

0.06(-0.06 to

0.23)

0.28 (0.02 to

0.54)

0.02 (-0.13 to

0.17)

0.25(0.02 to

0.48)

n =20

n = 26

n = 10

PlaceboBenralizumab

n = 42

0.18(0.04 to

0.32)

n=37

Blood eosinophils Sputum eosinophils

(cells/μL) (%)

Overall

n = 21

n = 20


Anti-IL5R COPD Exacerbation Rate

All patients

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

Placebo(n = 42)

Benralizumab(n = 40)

AEC

OP

D r

ate

-3%(-58 to 33%)

By baseline eosinophil level

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

<200 ≥200 <3% ≥3%

Blood eosinophils Sputum eosinophils

(cells/μL) (%)

n=21

n=21

n=20

n=19

n=20

n=10

n=20

n=29

-64%(-205 to 12%)

31%(-32 to 64%)

-213%(-625 to -35%)

40%(-1 to 64%)

PlaceboBenralizumab


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

TOT NW NE C S

18%26%

15%20%

13%

76% 60% 82% 75%83%

6%14%

3% 5% 4%

THERAPY ADHERENCE

ND

YES

NO18% TERAPIA SOSPESA SPONTANEAMENTE PERCHE’RITENUTA COMPLESSA

Non-Adherence is a significant issue in asthma and COPD

Reported rate of non-adherence

Dis

eas

e P

reva

len

ce

Asthma

COPD

Restrepo et al Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; Bourbeau and Bartlett Thorax 2008; Makela et al Respir Med 2013; Manhattan Research 2004 data

Perché la terapia inalatoria?

L’importanza dell’interfaccia

Patient

Conscious inhalation possible Conscious inhalation not possible

Inspiratory flow >30 L/min inspiratory flow <30 L/min

Hand breath coordination

Hand breathdis-coordination

Hand breath coordination

Hand breathdis-coordination

pMDIDPISMI

pMDI+spacerDPISMI

pMDI +/- spacerSMI + spacer

pMDI + spacerSMI + spacer

pMDI +spacerNebulizerSMI + spacer

Sforzo inspiratorio (kPa)

Ve

loc

ità

di

flu

ss

o (L

/min

)

Resistenza crescente

0

0

2 4 6 8 10

20

40

60

80

100

120

95

Con inalatori a bassa resistenza sono sufficienti flussi minori

Resistenza al flusso aereo in alcuni DPIs

Media Medio-Alta

Alta

Bassa

46,6%35,1%

9,5%

7,8%

inalatore

aria esalata

stomaco

orofaringe

polmone

Labrune et al. Monaldi Arch Chest Dis 1994; 49: 254-257

DEPOSIZIONE DI UN AEROSOL EROGATO DA UN INALATORE MDI

ERS task force recommendations

I medici sono tenuti a conoscere i dispositivi inalatori e le tecniche inalatorie appropriate per ciascun dispositivo; è altresì necessario valutare la tecnica inalatoria dei pazienti per assicurarsi che siano in grado di usare il dispositivo in modo corretto

Laube BL et al., Eur Respir J 2011; 37: 1308–1331

98

produrre un aerosol con una frazione respirabile in grado di depositare il farmaco a livello bronchiale

consentire un utilizzo semplice e senza errori in tutti i pazienti (anche in quelli con problemi di coordinazione)

mantenere una performance costante in diverse condizionidi utilizzo (es. a bassi flussi inspiratori)

Efficienza e facilità d’uso

Laube BL et al., Eur Respir J 2011; 37: 1308–1331Islam N et al., International Journal of Pharmaceutics 2008; 60:1–11

Un inalatore deve essere in grado di:

Con i DPI la tecnica di inalazione differisce

• Tipologie differenti di DPI comportano per il paziente modalitàdiverse di inspirazione (sia per i flussi che per le pressioni) per raggiungere una dose ed una dimensione di particelle ottimali di farmaco inalato1

• Anche quando si usa un solo DPI, errori di inalazione causanodifferenti diametri di particelle tra una dose inalata e la successiva2

• Alcuni pazienti non riescono a raggiungere il pattern di inalazionerichiesto durante un uso routinario del DPI2–4

1Atkins PJ. 2005; 2Everard ML. 1997; 3Wieshammer S, Dreyhaupt J. 2008;4Chrystyn H, Price D. 2009

Sforzo inspiratorio (kPa)

Ve

loc

ità

di

flu

ss

o (L

/min

)

Resistenza crescente

0

0

2 4 6 8 10

20

40

60

80

100

120

100

Con inalatori a bassa resistenza sono sufficienti flussi minori

Resistenza al flusso aereo in alcuni DPIs

Media Medio-Alta

Alta

Bassa

Resistenza di alcuni DPI

Modified from Lexmond AJ, et al. PLoS One. 2014; 9: e99304

I DPI necessitano di uno sforzo inspiratorio-soglia(flusso e pressione)

• Il paziente fin dall’inizio deve inspirare rapidamente o in modoforzato per ottenere un’adeguata disaggregazione delle particelledel farmaco da inalare1

• Se questo non avviene, non si raggiunge un diametro ottimaledelle particelle nella dose emessa nè una dose ottimale di farmaco per il deposito polmonare1

• In questi casi particelle di più grandi dimensioni si depositanonella bocca o in gola

1Chrystyn H, Price D. 2009; 2Roche N, Huchon GJ. 2000; 3Virchow JC et al. 2008

Il meccanismo di micronizzazione dei DPI

Paolo SolidoroS.C.D.U. PneumologiaPresidio MolinetteTorino

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