Architecture des molécules du vivant, une contribution de ...
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Pascale BENLIANEndocrinologie - Métabolisme
Hôpital [email protected]
Pascale BENLIANEndocrinologie - Métabolisme
Hôpital [email protected]
Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines
Premières Statines19901990Inhibiteurs de la BiosynthInhibiteurs de la Biosynthèèse du Cholestse du Cholestéérolrol
Goldstein JL & Brown MS Science 1990;343:425
CholestCholestéérolrol HO
CH3
CH3CH3
Cholestérol
2
3
4
1
56
7
89
10
1911
1218
1314
15
16
17
21
2022
23
2425
26 27H3C CH3
A B
C D
MMéévalonatevalonate
HMGCoAHMGCoACCNN
HMGHMG--CoACoARRééductaseductase
ActivationActivation
BiosynthBiosynthèèsesedes rdes réécepteurscepteurs
InhibitionInhibitionStatines
BiosynthBiosynthèèsesedu cholestdu cholestéérolrol
HMGCoAHMGCoARRééductaseductase
CholestCholestéérol librerol libre
ACATACAT
Esters deEsters decholestcholestéérolrol
MembranesMembranesststééroroïïdesdes
RRéécepteurscepteursdes LDLdes LDL
7 7 αα--OHOH
Sels biliairesSels biliaires
Statines : Statines : Inhibiteurs de la BiosynthInhibiteurs de la Biosynthèèse du Cholestse du Cholestéérol rol
Une Action Ciblée sur le Cholestérol LDL
FOIE
Statines Statines en Pren Prééventionventionde la Maladie Coronairede la Maladie Coronaire
Une Accumulation RenouvelUne Accumulation Renouveléée de Preuves Cliniquese de Preuves Cliniques
19901990 …
Kastelein JJP. The future of best practice. Atherosclerosis 1999 ; 143 (suppl 1) : S17-S21.MRC/BHF Heart Protection Study.Lancet 2002 ; 360: 7-22
25
20
15
10
5
% E
CM
LDL-C en g/l
4S-T
LIPID-T
4S-P
LIPID-P
CARE-P
CARE-T HPS-P
HPS-S
0,90 1,10 1,30 1,50 1,70 1,90 2,100,80
AFCAPS-P
AFCAPS-T
WOSCOPS-P
WOSCOPS-T
ASCOT-T
ASCOT-P
II
I
La Rosa JC et al. JAMA 1999;282:2340-2346. Crouse JR III et al. Arch Intern Med 1997;157:1305-1310. Pedersen TR et al. Am J Cardiol 1998;81:333-335.
+20 –300 –10 –20RisqueRisque RelatifRelatif –40 –50
Evènements Coronaires Majeurs
Mortalité Coronarienne
Mortalité Cardiovasculaire
Mortalité Totale
%%Statines : Molécules Anti-Athérogènes
Angor
AVC
Claudication Intermittente
Evènements Non Cardiovasculaires
> 40 000 patients
Le Lien Biologique
Lipides - Athérosclérose
Les DonnLes Donnéées de la Sciencees de la Science
Lipides et AthLipides et Athéérosclrosclééroserose
EntiEntièèrementrementddéégradablesgradables(CO(CO22 + H+ H22O)O)
Energie / SignauxEnergie / Signaux(stockage)(stockage)
(consommation) (consommation)
MembranesMembranes(r(rééparation cellulaire)paration cellulaire)
SignauxSignaux(hormones)(hormones)
(messages intracellulaires)(messages intracellulaires)
NonNonddéégradablegradable
(acides biliaires)(acides biliaires)
Tout facteur dTout facteur d’’agression de la paroi artagression de la paroi artéérielleriellePhysiquePhysique : : ↑↑ PA, ischPA, ischéémie locale, lmie locale, léésion endothsion endothéélialeliale……
ChimiqueChimique : Radicaux libres, : Radicaux libres, ↓↓ NO, agents oxydants, toxiques, NO, agents oxydants, toxiques, irritantsirritants…… ((homocysthomocystééineine, compl, compléément, AGEPment, AGEP……))
BiologiqueBiologique : Micro: Micro--organismes organismes (CMV, (CMV, ChlamydiChlamydiææ……))
Les lipoprotLes lipoprotééines ellesines elles--mêmesmêmesPar afflux excessifPar afflux excessif : (: (↑↑ LDL, LDL, ↑↑ liplipéémie post prandiale)mie post prandiale)
Par dPar dééfaut de lfaut de l’é’évacuation de lvacuation de l’’intima artintima artéériellerielle ::(HDL inefficaces, (HDL inefficaces, LpaLpa, d, dééfaut de lipolyse, dfaut de lipolyse, d’’endocytoseendocytose, modification, , modification, ddéégradationgradation……))
Athérosclérose Initiation
1
2
↑↑↑ afflux local des lipoprotéines
Endothélium
LDLLDL
VLDLVLDLRRéésidusidu
HDLHDL
LPLLPLRRéécepteurs des LDLcepteurs des LDL
Matriceextracellulaire
Limitante élastiqueinterne
Progression
La rLa réétention tention intimaleintimale des lipoprotdes lipoprotééinesines
Lipides et Athérosclérose
Inflammation intimale en marge de la plaqueet rupture de la plaque
Inflammation
Energétique
Cycle Cellulaire
Matrice Extracellulaire
Activation Cellulaire
Goldstein JL & Brown MS Science 1990;343:425
DDéérivrivéés s PrPréénylnylééss
MMéévalonatevalonate
HMGCoAHMGCoA
SqualSqualèènene
CholestCholestéérolrol
CCNNHMGHMG--CoACoAReductaseReductase
Statines : MolStatines : Moléécules Anticules Anti--AthAthéérogrogèènesnes
Une Action Ciblée sur le Développement de la Plaque Jeune ou Instable
La Relation Inverse
Statines : MolStatines : Moléécules Anticules Anti--AthAthéérogrogèènesnes
Les Preuves Cliniques
Niveau de Risque Cardiovasculaire
Objectifs de LDL-C
Hypercholestérolémie et LDLCIndices du risque cardiovasculaire
Risque Relatif
19901990
Neaton JD et al. , Arch Intern Med 1992; 152: 56-64
0,4 0,7 1,0 1,3 1,6
(g/L)1,9
Cholestérol LDL
ATP-III Chaque ↑ du LDL-C de 0,30g/Laugmente le risque d’environ 30%
Grundy SM et al. Am J Cardiol 2004; 44:720-732
(mg/dl)
4.04.0
3.03.0
2.02.0
1.01.0
00
Cholestérol (g/l)1001.00 1.50 2.00 2.50 3.00
4.04.0
3.03.0
2.02.0
1.01.0
00
4.04.0
0.71.0
2.0
4.04.0
Etude “MRFIT
350 997 hommes, âgés de 35 à 57 ans
Statines en PrStatines en Préévention Cardiovasculaire vention Cardiovasculaire
Le Sujet Le Sujet àà Haut Risque Haut Risque
Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: 105Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: 105--112 112 TybjaergTybjaerg--Hansen A, et alHansen A, et al. N . N EnglEngl J Med 1998; 338: 1577J Med 1998; 338: 1577--15841584
00
2020
4040
6060
8080
100100
120120
140140
Ris
que
Rel
atif
Ris
que
Rel
atif
X 3X 3
LDLC >1,60 g/LLDLC >1,60 g/L
X 7X 7
APOBAPOB
HommesHommes< 40 ans< 40 ans
X 48X 48
FemmesFemmes< 40 ans< 40 ans
X 125X 125
LDLRLDLR
Risque Cardiovasculaire des HRisque Cardiovasculaire des Hééttéérozygotesrozygotes
Hypercholestérolémie FamilialeHypercholestHypercholestéérolroléémie Familialemie Familiale
Hypercholestérolémie familialeHypercholestHypercholestéérolroléémie familialemie familiale
Effet dEffet d’’un traitement vigoureux ou standard sur la progressionun traitement vigoureux ou standard sur la progressionde lde l’é’épaisseur paisseur intimaleintimale carotidiennecarotidienne
Etude Etude «« ASAPASAP »»
SmildeSmilde et al., Lancet 2001, 357:577et al., Lancet 2001, 357:577--581581
0.090.09
0.070.07
0.050.05
0.030.03
0.010.01
--0.010.01
--0.030.03
--0.050.05
--0.070.07
--0.090.0900 11 22
Varia
tion
de l
Varia
tion
de l ’
é’épa
isse
ur
pais
seur
intim
ale
intim
ale
(mm
)(m
m)
AnnAnnééeses
BIBICICIAtorvastatineAtorvastatine 80 mg80 mgCPCP
CICIBIBISimvastatineSimvastatine 40 mg40 mg
CPCP
N= 300
Le Sujet Diabétique
Statines en PrStatines en Préévention Cardiovasculaire vention Cardiovasculaire
CARDS
Atorvastatine10 mg
Placebo
2 838Diabétiques
(Type 2)
• Hommes ou Femmes 40-75 ans• Indemnes de MCV• LDL-C ≤4.14 mmol/L (≤160 mg/dL)• TG ≤6.78 mmol/L (≤600 mg/dL)
4,5 ans ECVM
Colhoun et al. Lancet. 2004 ;364:685-96.
CARDS
↓ RR = 32% (95% CI 15-45) p=0.001
ans
306287
663621
1040992
13371275
13721334
AtorvaPlacebo
14281410
Placebo189 évts
Atorvastatine134 évts
Rsi
que
Cum
ulé
(%)
0
5
10
15
20
0 1 2 3 4 4.75
Evènements Cardiovasculaires Majeurs
Colhoun et al. Lancet. 2004 ;364:685-96.
Le Cumul des Facteurs de Risque
Statines en PrStatines en Préévention Cardiovasculaire vention Cardiovasculaire
AVC / AITAVC / AIT
3 2803 28055 % 55 %
non coronariensnon coronariens
DiabDiabèètete
5 9635 96367 % 67 %
non coronariensnon coronariens
ArtArtéériopriop. P. Péériphriphéériquerique(carotides/mb inf)(carotides/mb inf)
6 7486 74840 % 40 %
non coronariensnon coronariens
HTAHTA
8 4578 45734 % 34 %
non coronariensnon coronariens
LancetLancet 6 juillet 2002; 360:76 juillet 2002; 360:7
CoronariensCoronariensCoronariens
13 38613 38613 386(55 % sans autre pathologie)(55 % sans autre pathologie)(55 % sans autre pathologie)
Non coronariensNon coronariensNon coronariens
7 1507 1507 150Diabète / AVC / AIT /Artérite périphériqueDiabDiabèète / AVC / AIT /te / AVC / AIT /ArtArtéérite prite péériphriphéériquerique
BHF - Heart Protection StudyN= N= 20 53620 536, Femmes et Hommes de 40 Femmes et Hommes de 40 àà 80 ans80 ans
BHF BHF -- HPS : MortalitHPS : Mortalitéé TotaleTotale
Etude prospective, randomisEtude prospective, randomiséée, double aveugle vs placebo 5 anse, double aveugle vs placebo 5 ans
placeboplacebo SimvastatineSimvastatine 40 mg40 mg
MortalitMortalitéé totaletotale
MortalitMortalitéé dd’’autres causesautres causes
MortalitMortalitéé vasculairevasculaire
14,7 %14,7 %12,9 %12,9 %
9,1 %9,1 %7,6 %7,6 %
5,6 %5,6 % 5,3 %5,3 % NSNS
p<0,0001p<0,0001p=0,0003p=0,0003
LancetLancet 6 juillet 2002; 360:76 juillet 2002; 360:7
Le Sujet Coronarien
Statines en PrStatines en Préévention Cardiovasculaire vention Cardiovasculaire
10 000 Coronariens stables, LDLC <1,30 g/L
Randomisée Double-aveugle
Run-In, 8 semaines
AtorvastatineAtorvastatine 10 mg10 mg5 0065 006
AtorvastatineAtorvastatine 80 mg80 mg4 9954 995
Durée : 5 ans
Critère Principal : Décès cardiaque, IDM, AI, ou AVC
TNT : Treating to New Targets
La Rosa et La Rosa et alal. NEJM 2005; 8 mars.. NEJM 2005; 8 mars.
LDL: 1,01 g/LLDL: 1,01 g/L LDL: 0,77 g/LLDL: 0,77 g/L
Morbi-Mortalité Cardiovasculaire
TNT : Treating to New Targets
La Rosa et La Rosa et alal. NEJM 2005; 8 mars.. NEJM 2005; 8 mars.
Les Statines Sont-Elles Identiques ?
Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines
Inhibition Variable de l'HMG-CoA Réductase
100
10
Rosuva5.4
Ceriva *
10.0
Atorva8.2
Fluva ***
27.6
Simva *
11.2
Prava***
44.1
IC50 (nM)(log)
McTaggart et al., (2001)Sur fragment cloné et purifié de l’HMGCoAR humaine
Les Statines disponibles en France
21% 21% ↓↓
Taux de cholestérol LDL au cours de l’étude
PROVE-IT – TIMI 22
0, 620, 62 (0,50(0,50--0,79)0,79)
49% 49% ↓↓
p < 0.001
CannonCannon et et alal. NEJM 2004; 18 mars.. NEJM 2004; 18 mars.
0, 95 0, 95 (0,79(0,79--1,13)1,13)
g/L
EIQMédiane
↓↓16% RR 16% RR (p = 0.005)(p = 0.005)
26,3%26,3%
Mortalité ou ECVM
PROVE-IT – TIMI 22
80 mg of 80 mg of AtorvastatinAtorvastatin
22,4%22,4%
CannonCannon et et alal. NEJM 2004; 18 mars.. NEJM 2004; 18 mars.
AtorvastatineAtorvastatineFluvastatineFluvastatinePravastatinePravastatine SimvastatineSimvastatine
LipophilieLipophilie + + +–SystSystéémiquemique 20 %60 % 30 % 12 %
MMéétabolites tabolites + – +–
Demi Vie Demi Vie 2 h3 h 1 h 20 h
Pharmacocinétique des StatinesRosuvastatineRosuvastatine
–10 %
–
20 h
Elimination Elimination Foie / Rein Foie / Rein Foie Foie Foie
Rosuvastatine, RCP. Atorvastatin Calcium Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Pravastatin Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.
MMéétabolisme tabolisme CYP
2C9 / C19 Gluc CYP3A4
CYP2C9
CYP3A4
STELLAR
20mg 40mg 20mg 40mg
* *
20mg 40mg
*
*p<0.001 vs RSV 10mg
Pravastatine
–60
–50
–40
–30
–20
–10
0
Rosuvastatine Atorvastatine Simvastatine
10mg 10mg 10mg 10mg
**
**
Mea
n pe
rcen
tage
cha
nge
in L
DL-
C
from
bas
elin
e
Jones et al . Am J Cardiol 2003;92(2):152-160
Rosuvastatine 10 mg versus autres Statines
N=2 431 (> 18 ans, LDL ≥1,60 et <2,50 g/l), TG <4 g/l)
*p<0,001 versus atorva 10
% p
atie
nts
aux
obje
ctifs
Atherosclerosis 2004
Objectifs européens 2003 du LDL-C (LDL-C < 1 g/L)Résultats à 8 semaines
ANDROMEDA
94% *79%
0
20
40
60
80
100
Rosuva 10 mg Atorva 10 mg
En Pratique Que Faisons Nous ?
Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines
ODYSSEEObservatoire des Dyslipidémies: Situation Et Epidémiologie
• Etude épidémiologique d’observation
• Objectifs: comparer les résultats de la prise en charge des dyslipidémies en médecine de ville (médecins généralistes et cardiologues) aux objectifs fixés par les recommandations (2000) de l’AFSSAPS
• 22 323 patients atteints d’une dyslipidémie primitive documentée, entre avril et octobre 2001
Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93
Etude ODYSSEE
63.3%16 747 (100)Total
45.2%<1.33 051(18,2)Patients coronariens
29.6%<1.32 370 (14,1%)> 2 FR
55.4%<1.64 189 (25%)2 autres FR
82.6%<1.94 511(26,9%)1 autre FR
94.4%< 2.22 626 (15,7%)Aucun autre FR
Taux de succès thérapeutique
Valeur cible LDL (g/l)
Total n ( %)
Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93
La Tolérance des Statines
Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
Rosuvastatine (10, 20, 40 mg)Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg)
Cerivastatine (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)Pravastatine (20, 40 mg)Simvastatine (40, 80 mg)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
20 30 40 50 60 70
réduction LDL-C (%)
CK
>10
×LS
N
(%)
Tolérance MusculaireDose Dépendante
Augmentation >3 x LSN sur deux mesures
Fluvastatine (20, 40, 80 mg)
Rosuvastatine (10, 20, 40 mg)
Lovastatine (20, 40, 80 mg)
Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg)Simvastatine (40, 80 mg)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
20 30 40 50 60 70
Réduction LDL-C (%)
ALA
T >
3×LS
N
(%)
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
Tolérance HépatiqueDose Dépendante
Doit-on réduire le taux de LDL-CChez le Sujet à Haut Risque
?OUI
(Lower is Better)
LDLC < 1,00 g/L
AFFSAPS 2005
Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines
Les Facteurs de Risque CardiovasculaireDu Patient Dyslipidémique
Age : Homme > 50 ans, Femme >60 ans
Antécédent Familial de Maladie Cardiovasculaire PrécoceInfarctus du Myocarde ou Mort Subite chez un parent au premier degré
H <55 ans, F <65 ans
Facteurs de Risque à prendre en compte
Tabagisme actif ou arrêt <3 ans.
Hypertension Artérielle permanente traitée ou non
Diabète de Type 2 traité ou non
Cholestérol HDL bas < 0,40 g/L H et F.
Facteur Protecteur (-1 FR)Cholestérol HDL ≥ 0,60 g/L www.afssaps.sante.fr
1°) Les Conditions de Prélèvements
Après un Jeûne Strict de 12 h (+++)
Sur Tubes Secs : Analyses sur sérum
En dehors d’un épisode infectieux ou inflammatoire aigu
Le bilan sera répété 1 à 2 fois, à 1 mois d’intervalle
Le Bilan Lipidique (EAL)
Clair, Opalescent,Trouble, Lactescent
Aspect du Sérum
2°) Les Paramètres
Cholestérol Total + Triglycérides
Cholestérol HDL
Calcul du Cholestérol LDL
LDL g/L = CT – HDL – TG/5 (g/L) Si TG < 4g/LFormule de Friedewald
Concentrations Cibles de cholestérol LDLen Fonction du Nombre de Facteurs de Risque Cardiovasculaires
Objectifs Thérapeutiques de la Prévention(AFSSAPS – 2005)
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Toujours Débuter par les MesuresHygiéno-Diététiques
3 mois
Management Pratique et Efficace des Hyperlipidémies AthérogènesManagement Pratique et Efficace Management Pratique et Efficace des Hyperlipiddes Hyperlipidéémies mies AthAthéérogrogèènesnes
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• Le risque musculaire est dose-dépendant.
• Certaines associations médicamenteuses augmentent le risque musculaire.
• Un dosage des CPK doit être effectué avant traitement dans les
situations à risque.
• Le dosage des CPK nécessite :
– d’être pratiqué plus de 2 jours après un effort musculaire
– d’être systématiquement recontrôlé dans les 5 à 7 jours si augmenté.
• Tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement
doit faire pratiquer un dosage des CPK.
Recommandations AFSSAPS 2005Surveillance des TT par Statines
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Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines
En Pratique
Compter les Facteurs de Risque Niveau de Risque
Evaluer le Taux de LDL-C Objectif de TT
Evaluer l’Objectif >3 moisSurveiller la Tolérance