Bloqueo HER (EGFR): más allá de las terapias anti-HER.

Bloqueo HER (EGFR): más allá de las

terapias anti-HER. Dra. Begoña Bermejo de las Heras.

Hospital Clínico Univ. de Valencia, Valencia

Bloqueo HER (EGFR): más allá de las terapias anti-HER

Trastuzumab, Pertuzumab, TDM-1, Lapatinib , Neratinib,

Afatinib……

EN UNA PACIENTE

HER2 POSITIVO…….

HAY ALGO MAS ALLA DE TODO ESTO………

TDM-1

Lapatinib


mTOR

Lapatinib

TDM-1

Vía PI3K/AKT/mTOR .

Interacción otros R (RH)

Respuesta Inmune.


Vía D- Cyclin-CDK 4/6.

InhibCDK4/6

Inhib PI3K/AKT

Cross talk between endocrine and growth factor pathway

HER2+/ER+

LUMINAL A

TN HER2+/ER-

Cross talk between endocrine

and growth factor pathway

NeoALTTO: pCR by HR Status

NEOADYUVANCIA Cross talk between endocrine and growth factor pathway

Cross talk between endocrine and growth factor pathway

ER≥30% and HT

ER≥30% no HT

ER<30

• HER2 positive tumors coexpressing high levels of ER may be less

responsive to the combination of trastuzumab and chemotherapy

• The PFS prolongation seen when endocrine therapy is added to

trastuzumab as maintenance therapy suggests that these tumors retain

endocrine responsiveness

Cross talk between endocrine

and growth factor pathway

InhibCDK4/6

Inhib

PI3K/AKT/mTOR

Intracellular Growth -Factor pathway

Vía D-Cyclin-CDK4/6 .

Genomic data by Breast Subtype.

CDK4/6 regula la progresión del ciclo celular G1→ S

Finn et al, Breast Cancer Res 2009

Palbociclib tiene actividad sinérgica in vitro

con Trastuzumab

Trastuzumab + Palbociclib

HER2+

Inhib ciclina

CDK4-6

CDK INHIBITORS :

• Palbociclib: CDK4-6 reversible inhibitor

• LEE011: CDK4-6 most selective reversible inhibitor

• LY2835219

Biomarkers evaluated (varies across studies)

• CCND1/cyclin D1

• CDKN2A/p16INK4a/p16

• Ki67

• total RB/phosphorylated RB

• CDK4/CDK6

• CCNE1/cyclin E

• PIK3CA

• apoptosis markers (PALLET only)

• senescence markers (PALLET only)

* Preclinical studies suggest that cyclin D1, p16, and RB1 may be potential biomarkers

LEE011

clinical development in breast cancer: updated overview

Palbociclib studies in Spain in BC

Metastatic breast cancer

Study

PATRICIA (SOLTI)

(I/II)

PARSIFAL (MedSir)

(II)

Setting Her2+ Endocrine sensitive

Menopausal status Post-menopausal Post-menopausal

No. patients 45 200

Treatment arms Palbo + trastuzumab

± letrozole

Palbo + letrozole

vs. Palbo +

fulvestrant

Primary endpoint PFS6 CB

FFPVa Q4 2014 Q1 2015

Sites /patients Not yet open Not yet open

Vía PI3K/AKT/mTOR .

Marcador de SENSIBILIDAD Y/ O RESISTENCIA?

Marcador de Sensibilidad y/o Resistencia: PI3K?

PI3K Marcador de Sensibilidad y/o Resistencia: RESULTADO DE E.C.

MUT en PI3K se asocia con MENORES tasas RPC.


NEOADYUVANCIA

Mut en PI3K y

baja expresion de PTEN,

MENORES tasas RPC con T.


ENF. AVANZADA

Combining Targeted and Antiestrogen Therapies in Breast Cancer

ADCC

VACUNAS

ADCC

(Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity)

Resting NK cells

Trastuzumab

In vitro NK cell activity against trastuzumab.

Mecanismo de accion de trastuzumab: ADCC

Rational for developing HER2-TDB for HER2 BC

TDB Mechanism of action.

Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes ( Str-TILs) asociado

A beneficio de Trastuzumab ??

Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes ( Str-TILs)

CONCLUSIONES:

- SOLO el BLOQUEO DEL RECEPTOR HORMONAL ( HT)

asociado al Trastuzumab demuestra BENEFICIO.

- Los inhibidores de MTOR NO han demostrado BENEFICIO

asoc a Trastuzumab+ QT.

*Otros Inhibidores de via PI3K?? Asociado a HT y NO a QT???

- En estudio papel de inhib CDK4/6.

- En estudio TERAPIA INMUNE ( vacunas, TDB….)


Algoritmo de tratamiento de CMM HER2+ 2015

(I. Krop & W. Gradishar)

CMM HER2: AUMENTAMOS la supervivencia (SLP/SG) y

MEJORAMOS Calidad de vida. PERO……………………………

Algoritmo de tratamiento de CM LOCALIZADO HER2+ 2015 (ESPAÑA) (2005??)

TRASTUZUMAB

( ADYUVANCIA/ NEOADYUVANCIA)

*Intencion CURATIVA

Muchas gracias.

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