Anti-epileptica

Inleiding

Imbalace between excitatory neurotransmission ( -> glutamaat) and inhibitory neurotransmission ( -> GABA) -> focus of neuronal instability.

Normaal -> Golvend patroon van elektrische activiteit tussen de verschillende delen v/h cerebrum

Gegeneraliseerde epilepsie -> Abnormaal gesynchroniseerde activiteit tussen grootschalige neuronale netwerken. Bevatten voornamelijk de cortex en subcorticale structuren (o.a. thalamus)

Bij mensen met epilepsie -> structurele veranderingen in neuronale netwerken in de hersenen.

Normaal;Activatie glutamaatreceptoren -> depolarisatie -> Na+ en Ca2+ instroomActivatie van GABABreceptoren -> repolarisatie -> K+ uitstroomActivatie van GABAAreceptoren -> hyperpolarisatie -> Cl- instroomMembraan gebonden ATPase pompen zorgen ervoor dat het juiste restpotentiaal behouden blijft.

Een defect in één van deze stromen dat resulteert in incomplete repolarisatie zal er voor zorgen dat het neuron dichter bij zijn treshold potentiaal voor vuren ligt -> hyperexcitable state.

Partiële (focale) aanvallen;

Eenvoudige partiële seizure Motorische, somatosensorische of psychische symptomen; bewusteloosheid hoort hier niet bij.

Complexe partiële seizure Lobus temporalis, psychomotorisch, bewusteloosheid hoort hier bij.

Secundaire gegeneraliseerde seizure Heeft effect op het hele cerebrum met bewustzijnsverlies

Gegeneraliseerde aanval ( heeft effect op het hele cerebrum met bewustzijnsverlies)

Clonisch, tonisch or tonisch-clonisch Eerst rigide ext. spasmen, ademhaling stopt, defaecatie, mictie en speekselafscheiding (tonische fase; ~1min)Geweldadige synchrone stoten/trekkingen (clonische fase; 2-4min)

Myoclonisch Seizures in een spier of in een groep spierenAbsence (afwezigheid) Abrupt verlies van besef wat er in de omgeving

gebeurt, little motor disturbance (bij kinderen)Atonisch Verlies van tonus/spierkrachtUnclassified seizures

Carbamazepine & Oxcarbazepine

W/ Kan niet voorgeschreven worden bij myoclonische epilepsie en absences. Werkingsmechanisme berust waarschijnlijk vooral op blockade van de Na+-kanalen wat repetitive neuronal firing remt. Remt de werking en release van glutamaat.

Wordt ook gebruikt bij trigemial neuralgia.

F/ Carbamazepine heeft een t1/2 van 1,5 dagen. Hoge plasmaconcentratie’s kunnen leiden tot unwanted neurological effects.

B/ Oxarbazepine heeft minder ernstige bijw. dan carbamazepine.

MD-klachten (vooral aan het begin van de behandeling) Huiduitslag. Stevens-Johnson syndroom (huis- en slijmvliesloslating). Test aziaten op HLA-

B1502 (verhoogd risico op SJS) CZS-toxiciteit Tijdelijke leukopenie Hyponatriëmie -> confusion en ↓ controle over seizures Teratogeen Inductie van CYP3A4 -> drugsinteraction. Pas op met OAC, warfarin en ciclosporine.

BenzodiazepinenVoorbeeld; diazepam

W/ Stimuleren de werking van GABA. Diazepam kan IV of rectaal worden toegediend. Worden ook voorgeschreven als anxolytica (tegen angst en spanning), kortdurende behandeling van slaapstoornissen, acute onthoudingsverschijnselen van alcoholgebruik, tetanus, anesthesie en bij (pre)eclampsie.

B/

Meest frequent: slaperigheid overdag. Spierzwakte Duizeligheid Anterograde amnesie Maag-darmstoornissen Verminderde libido Huidreacties Ataxia Hypotensie Incontinentie

Vooral bij kinderen en ouderen kunnen zich paradoxale reacties met acute opwinding, verwarring en verandering van de psychische toestand voordoen.

Tolerantie en afhankelijkheid Na injectie: incidenteel urineretentie,

droge mond, pijnlijkheid en tromboflebitis op de injectieplaats alsmede ademhalingsdepressie.

Lamatrogine

W/ Is effectief bij partiële en gegeneraliseerde seizures. Het veroorzaakt gebruiks-afhankelijke remming van de neuronale spannings-afhankelijke Na+-kanalen. Het werkt selectief (itt carbamazepine) op dendrieten van de piramidale neuronen die glutamaat en aspartaat synthetiseren verminderde glutamaat-release. Wordt teven toegepast bij neuropathische pijn.

F/ Lange t1/2; 15-60h

B/

Hypersensitiviteitssyndroom (koorts, rash, lymfadenopathie en leverdysfunctie)

Huiduitslag (incl. Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse)

MD-klachten CZS-effecten Beenmergdepressie

Valproïnezuur

W/ Heeft een wijd spectrum van anti-epileptische activiteit. Remt de initiële seizure discharge en de verspreiding van seizure activiteit. Effectief voor alle vormen van epilepsie. Werkingsmechanismen is niet geheel bekend; combi van stimulatie van GABA, use-dependent Na+-kanaalblockade, remming van de werking van glutamaat en activatie van neuroprotective/neurotrophic intracellulaire proteïnen.

Wordt ook gebruikt bij bipolaire stoornissen, migraine-profylaxe, behandeling van neuropathische pijn.

F/ Wordt oraal toegediend. Plasmaconcentratie correleert slecht met therapeutisch effect. Lange halfwaardetijd. Kan ook IV gegeven worden voor snelle seizure-controle.

B/

MD-klachten; Cave pancreatitis. Tijdelijk haarverlies Ataxie, tremor, verwardheid.

Zeldzaam; encephalopathie en coma. Thrombocytopenie

Zeldzaam; hepatotoxiciteit Teratogeen Remt cytochroom P450 interactie

met andere anti-epileptica

Fenytoïne

W/ Is effectief tegen alle vormen van epilepsie, behalve tegen absences. Werking berust o.a. op blockade van Na+ en Ca2+ kanalen en stimulatie van GABA.

F/ Kan oraal of IV gegeven worden. Fenytoïne wordt geëlimineerd door levermetabolisme, maar het enzym is gemakkelijk verzadigbaar eleminatie veranders van First-order (lineair) kinetiek naar zero-order (non-lineair) kinetiek snelle stijging van t1/2 . Gebruik plasmaconcentratie om klinisch effect te voorspellen (sterke correlatie tussen concentratie en effect). Fenytoïne is sterk gebonden aan plasma-eiwitten salicylaten kunnnen ook op deze bindingssite gaan zitten waardoor ↑ plasmaconcentratie actieve stof. Meet de ongebonden drugs-concentratie in het speeksel.

B/ Dosisgerelateerd

MD-klachten CZS-effecten Chronische bindweefsel effecten (dus

liever niet geven aan jonge vrouwen of adolescenten)

Rashes

Vit. D deficiëntie Teratogeen Inductie van cytochroom P450

(↑metabolisme warfarin en ciclosporine)

Drugs-interactie tussen anti-epileptica

Veel anti-epileptica hebben effect op lever-enzymen (voornamelijk cytochroom P450). Belangrijke interactie’s;

1) Carbamazepine; is een enzym-inducer. Kan de plasmaconcentratie’s verlagen van;- Lamatrogine- Valproïnezuur- Oxcarbazepine

2) Fenobarbital en primidone; zijn enzym-inducers. Kunnen de plasmaconc. verlagen van;- Carbamazepine- Lamotrogine- Valproïnezuur- Oxcarbazepine

3) Fenytoïne; is een enzym-inducer. Kan de plasmaconc. verlagen van;- Carbamazepine- Lamotrogine- Valproïnezuur- Oxcarbazepine

4) Valproïnezuur; Remt de levermetabolisme. Verhoogt de plasmaconc. van;

- Lamotrogine- Carbamazepine

Daarnaast kan valproïnezuur de bindingssite van fenytoïne innemen en remt het, het metabolisme van fenytoïne.

Opioïde analgetica

Voorbeeld; codeïne, tramadol, morfine

Hebben een agonistische werking op opioïde receptoren.

W/ De hersenen produceren verschillende endogene opioid peptides (neurotransmitters). Deze grijpen aan op opioïde receptoren -> zitten op het pre- en post-synaptisch membraan van neuronen in de pijn-pathway van het CZS en ook in het PZS. 3 typen opioïd-receptoren;

Mu (μ)

Analgetisch (supraspinaal; μ1, spinale; μ2)

Respiratoir (μ2) Euforie

Miosis Psychische afhankelijkheid Sedatie Inhibitie van GI-modiliteit

Kappa (К)

Analgetisch (spinaal en perifeer)

Sedatie Miosis Dysforie

Non-neuronal К-receptoren zijn betrokken bij ontstekingsrespons en worden gevonden op endotheelcellen, T-lymfo’s en macro’s

Delta (δ) Analgetisch (spinaal) Respiratoire depressie Inhibitie GI-modiliteit

Er is een karakteristieke regionale distributie van opïoide peptides en hun receptoren in het CZS (hoge conc. In limbische systeem en ruggenmerg).

Β-endorfines binden vooral aan μ- en δ-receptoren

Endomorfines binden vooral aan μ-receptoren

Dynorfines binden vooral aan К-receptoren

Enkephalines binden vooral aan δ-receptoren

Alle opioïde receptoren zijn gekoppeld aan inhibitory G-proteïne. Activatie van de receptoren leidt tot ↓ neurotransmitterrelease en postsynaptische impulse generatie.

Full agonists; bijv. morfine en codeine. Werken vooral op μ-receptoren, maar hebben ook een werking op andere receptoren.

Mixed agonist-antagonist Mixed partiële agonist-antagonist

Tramadol is een μ-receptor agonist dat ook de neuronale noradrenaline en serotonine reuptake remt.

Naloxen is een opioid-receptor-antagonist (geven bij overdosis).

Effecten en gebruik in de kliniek

Effecten op het CZS

Analgetisch; Morfine heeft de meest effectieve analgetische werking. Volle μ-receptoragonisten zijn de meest effectieve opioïde analgetica (geldt niet voor codïde -> een weak agonist).

Euforie; Vooral bij morfine Respiratoire depressie; ↓sensitiviteit van het respiratoire centrum voor CO2 tgv morfine (bij

analgetische dosis). Kan lethaal zijn. Kan ook klinisch een voordeel zijn. Tramadol leidt tot minder ademdepressie.

Suppressie van het hoestcentrum; vooral codeïne. Braken; Sterke opioïden (zoals morfine) worden vaak gecombineerd met anti-mimetica. Miosis Endocriene effecten; remming van de hypothalamische-hypofyse-bijnier-as -> ↓

cortisollevels in plasma. ↑prolactine en ↓LH (-> ↓ testosteren bij mannen en ↓ oestrogenen bij vrouwen.

Effecten op het PZS

GI-tractus; ↑rusttonus van de darmwand en sfincters tgv stimulatie v/d µ- en κ-receptoren. Gevolgen; galkolieken, anorexia, misselijkheid en braken. 80% heeft gebruikt laxeermiddelen bij langdurig gebruik. Tramadol heeft minder bijwerkingen op de GI-tractus.

Cardiovasculair; Hypotensie kan ontstaan bij parenteraal gebruik van morfine.

Tolerantie en afhankelijkheid

Oorzaak = veranderingen in de functie van opioïdreceptoren bij continue opioïd administratie.

Tolerantie;

Associatieve (aangeleerde) tolerantie bevat een groot psychisch aspect. Non-associatieve (adaptieve) tolerantie wordt veroorzaakt door down-regulatie of

desensitivatie van de opioïdreceptoren. Tolerantie voor analgesia, euforie, respiratoire depressie en misselijkheid treedt veel sneller

op dan tolerantie voor obstipatie of miosis. Hoog gehalte van cross-tolerantie (tolerantie voor de ene opioïd = vaak tolerantie voor de

andere opioïd). Opioïd-geïnduceerde NMDA receptoractivatie kan ook abnormale pijnsensitiviteit

veroorzaken (kan worden verward met tolerantie!). Geef hiervoor methadone.

Afhankelijkheid;

Eerste 12h na stoppen; nerveusheid, zweten, gedilateerde pupillen, anorexia, weekhied, depressie, insomnia, GI- en spierkrampen, ↑respiratoire rate, pilo-erectie en diarree.

Geef methadon om afkickverschijnselen te bestrijden. Detoxificatie kan aangenamer worden gemaakt door toevoeging van α2-receptor agonisten.

Middel Analgetische potentie Tolerantie en afhankelijkheid

Gebruik in de kliniek en comments

Codeïne + + Wordt tevens gebruikt als anti-hoestmiddel en anti-diarreemiddel. Leidt tot lichte respiratoire depressie.

Tramadol + + Wordt gebruikt in de verloskunde. Minder respiratoire insufficiëntie. WHO-geclassificeerde stap 2 agent. Tevens een mono-amine reuptake inhibitor.

Morfine +++ +++

F/

Middel Halfwaardetijd en kinetiek CommentsCodeïne T1/2 = 3-4h [M+R]

Wordt o.a afgebroken door CYP3A4

Wordt oraal gegeven bij mide tot gemiddelde pijn of dmv intramusculaire injectie.

Tramadol T1/2 = 5-6h [M+R] Gedraagt zich als een opioïd agonist (via µ-receptoren) en heeft ook een analgetische werking tgv ↑serotoninerge en noradrenerge pathway. Toont een verschillend spectrum van activiteit bij IV-, oraal- of IM-toediening.

Morfine T1/2 = 1-5h [M] Kan oraal gegeven worden, maar ook mbt subcutane-, intramusculaire- of IV-injectie

Medicatie voor parkinson-patiënten

Targets voor drugtherapie bij parkinson;

Stimulatie van de dopaminerge activiteit Remming van de cholinerge activiteit

Voornamelijk een centraal tekort aan dopamine (en daarnaast aan serotonine, adrenaline en acetylcholine).

Tussen de nuclei van de basale ganglia zitten vele complexe interne neuronale loopcircuits die gebruik maken van glutamaat, dopamine, Ach of GABA. Daarnaast zijn er ook externe neuronale loopcircuits die de basale ganglia verbinden met andere hersenstructuren (zoals bv de cortex).

Twee klinische subtypes van parkinson;1) Akinetische-rigide vorm2) Tremor-dominante vorm

Pathologie; verlies van neuronen in de substantia nigra pars compacta en depositie van intracytoplasmatische Lewy-lichaampjes (complexe structuren die functionele veranderingen produceren in de dopaminerge neuronen). degeneratie van de nigrostriatum-pathway. Er ontstaan pas symptomen als 50-60% van de dopaminerge neuronen ten onder is gegaan.

Geïnduceerd parkinsonisme;- Beschadiging van de dopaminerge neuronen (‘frozen addicts’)- Depletie van catecholamines ( (nor)adrenaline en dopamine); reserpine- Dopamine-receptor antagonisme: antipsychotica

Denervatie van de substantia nigra

↓ stimulatie van D1 en D2 receptoren in het

corpus striatum

Overactieve GABAerge stimulatie in de

thalamus

- ↓Glutaminerge activatie van het corticale systeem- Hyperactiviteit van de glutaminerge pathway die de cortex met

de basale ganglia verbindt- ↑ cholinerge transmissie in de basale ganglia wat leidt tot

bewegingsstoornissen en tremor

Tyrosine (L)-dopa Dopamine

3,4-dihydroxyfenylaz

ijnzuur

homovanillinezuur

Tyrosinehydroxylase

Dopa-decarboxylase

MAO-D

COMT

Wordt geremd door benserazide en carbidopa

Dopamine kan niet door de BHB. L-Dopa passeert de bloed-hersenbarrière wel en wordt omgezet in dopamine…maar ook in de periferie.

Levodopa

W/ Een dopaminerge drug. Dopamine-suppletie is niet mogelijk -> gaat niet door de BHB.

F/ Geef levodopa in combinatie met een perifere dopa-decarboxylase-inhibitor ( = carbidopa of benserazide). Dit voorkomt dat onvoldoende levodopa de hersenen bereikt tgv teveel opname door darmwand, lever en nieren. Deze dopa-decarboxylase-inhibitor gaat niet door de BHB. Daarnaast voorkomt dopa-decarboxylase-inhibitor een hoop bijwerkingen. Ook blokkade van perifere dopamine-receptoren kan bijwerkingen van L-Dopa verminderen (domperidon = dopamine-antagonist).

B/

Onstaan voornamelijke tgv perifere dopamine-werking. Misselijkheid, braken (tgv stimulatie van de chemoreceptor triggerzone of de medullaire braakcentrum), arrytmiën en posturale hypotensie en flushing tgv vasodilatatie.

Tgv van werking op het CZS; dyskinetische onvrijwillige bewegingen (vooral van aangezicht), akathisia (rusteloosheid). Psychische stoornissen (hallucinaties, opwinding, verwardheid, nachtmerries).

Rode verkleuring van lichaamsvloeistoffen Sedatie, plotseling in slaap vallen. Na 2-3 jaar oraal levodopagebruik krijgen steeds meer patiënten last van motorische

complicaties; na vijf jaar heeft ongeveer de helft motorische responsfluctuaties. Verder is na circa vijf jaar bij 60% van de patiënten de werkingsduur van de levodopa

verminderd. Bij 50% van hen zijn hierdoor de klachten weer even ernstig of zelfs ernstiger dan bij de start van de therapie.

de therapeutische breedte van de dopaminerge stoffen neemt af in de loop van de jaren waardoor minimale veranderingen in de beschikbaarheid van levodopa al tot dramatische wijzigingen van de motoriek kunnen leiden motorische complicatie’s

Problemen bij progressie van de ziekte

Motorische complicaties:

Wearing off; Voorspelbare 'off'-fasen waarin de werkingsduur van het anti-parkinsoneffect geleidelijk afneemt.

On-off; Onvoorspelbare fasen van optreden en uitblijven van resultaat. Hierdoor kan een patiënt in de 'off'-fase ('freezings') plotseling een minuten tot uren durende verstarring doormaken, die dan plotseling kan omslaan in een 'on'-fase, waarbij dan sprake kan zijn van hyperkinesie.

Dyskinesieën ongewilde bewegingen in de 'on-fase'. Dosisgerelateerd en treden bij het voortschrijden van de ziekte bij steeds lagere doseringen op. Na één tot drie jaar

behandeling krijgt circa 30% van de jongere en 15% van de oudere patiënten last van deze dyskinesieën zoals dystonie, choreatiforme bewegingen, myoklonieën en grimassen.

Treden bij vrijwel alle patiënten met M. Parkinson op na jaren behandeling (meestal gebruiken patiënten dan levodopa)

Aanvankelijk gedeeltelijk te behandelen door toevoegen dopamine-agonisten of remmers van de afbraak van dopamine of uitspreiden levodopa over de dag waarborgen continue stimulatie dopaminereceptoren.

Dopamine-agonisten

W/ Dopamine-agonisten kunnen als monotherapie of in combinatie met levodopa gebruikt worden.

B/ Als levodopa: misselijkheid, braken, anorexie, hallucinatie, psychosen, verwardheidZeldzaam: retroperitoneale fibrose (bromocriptine, pergolide), hartklepafwijkingen (pergolide).

Remming dopamine-afbraak

Remming van de afbraak van dopamine in de hersenen kan de behandeling met levodopa soms verbeteren. Middelen die de afbraak remmen grijpen aan op MAO (MAO-A zit perifeer en MAO-B zit in het CZS) en op COMT.

Tremorklachten

Centraal werkende anticholinergica kunnen effectief zijn bij het behandelen van de klachten van tremor.

B/ M.n. centrale bijwerkingen (verwardheid, ↓cognitief functioneren, psychose) Niet bij ouderen met verminderd cognitief functioneren!

Behandeling van m. Parkinson in de praktijk

Doel: zo optimaal mogelijk functioneren patiënt Door: herstel dopaminerge prikkeling in hersenenEffectiviteit: levodopa > dopamine-agonisten > MAO-B-remmers > anticholinergica, amantadine Bijwerkingen: dopamine-agonisten > levodopa > MAO-B-remmers > anticholinergica, amantadine Effect dopaminerge therapie: op traagheid & rigiditeit > rusttremor > gestoorde houdingsreflexen

Start met monotherapie:

< 65 jaar, met hinderlijke tremor als belangrijkste symptoom (zonder klachten over geheugen en aandacht):

- anticholinergicum < 40 jaar, hypokinetisch rigide beeld:

- Amantadine of- dopamine-agonist of- MAO-B remmer

> 40 jaar, hypokinetisch rigide beeld: - MAO-B remmer- dopamine-agonist of - levodopa

> 40 jaar, hypokinetisch rigide beeld + comorbiditeit (autonome dysfunctie, slaapstoornissen, impulscontrolestoornis, cognitieve dysfunctie):

- levodopa

Samenvattend

Middel Aangrijppunt FunctieL-Dopa Dopaminereceptoren Vervanging van de

verminderingvan dopaminergeneuronen

Benserazide Dopa-decarboxylase remmer Zorgt voor minder perifere bijwerkingen van de dopamine en zorgt dat er meer dopamine door de BHB gaat.

Carbidopa ~ ~Domperidon Dopamine-antagonist Blokkade van perifere

dopamine-receptoren om bijwerkingen van L-Dopa verminderen

bromocriptinepramipexolropinirolpergolide

Dopamine-agonisten Dopamine-agonisten kunnen als monotherapie of in combinatie met levodopa gebruikt worden.

Entacapone Remt COMT Remming van de afbraak van dopamine in de hersenen kan de behandeling met levodopa soms verbeteren.

selegilinerasagiline

Remt MAO ~

biperideendexetimidetrihexyfenidyl

Cholinerge antagonisten Centraal werkende anticholinergica kunnen effectief zijn bij het behandelen van de klachten van tremor

Amantadine NMDA-receptor antagonist Remming ionenkanaalafname activiteit vancholinerge neuronen

Medicatie die worden gebruikt in de anaesthesie

Intraveneuze opioïdenVoorbeeld; fentanyl

W/ Worden gegeven voorafgaand aan de intra-operatieve analgetica om de dosis anaestetica te kunnen verlagen. In hoge dosis stimuleren ze de n. vagus bradycardie (kan zinvol zijn om het activatie van het sympathische ZS te onderdrukken tijdens chirurgie).

F/ Werkt na inspuiten binnen 1-2min. Injectie’s moeten herhaald worden toegediend om het effect te behouden. Na langdurig gebruik wordt de t1/2 langer (4h) houdt hier rekening mee!

B/

Spierrigiditeit; Geef daarom tijdens de operatie spierrelaxantia. Myoclonus en rigiditeit kunnen persisteren na herstel (geef opioïd-antagonist naloxone).

Ademdepressie; beademen tijdens chirurgie

Lokaal anaestheticumVoorbeeld; Lidocaïne/epinefrine

W/ Lokale anaesthesie zorgen voor een reversibele blockade van de zenuwgeleiding blokkeren van de spanningsafhankelijke Na+-kanalen die zorgen voor depolarisatie van de cel. Hebben een breed werkingsspectrum, maar grijpen vooral aan op zenuwen met een kleine diameter en zenuwen die niet gemyeliniseerd zijn (dus voornamelijk nociceptieve zenuwen en minder op druk- en motorische zenuwen).

Werkingsduur is afhankelijk van bindingsaffiniteit en associatie met het Na+-kanaal. De effectiveit van de meeste lokale anaesthetica is afhankelijk van de frequentie van vuren door het neuron (use-dependency); snel vurende neuronen = sneller onset van lokale anaesthetica.

F/ De werkingsduur is afhankelijk van de mate van receptorbinding en minder van de systemische eliminatie. De werkingsduur kan worden verlengd door do-administratie van een vasoconstrictor (zoals epinefrine). T1/2 is kort.

B/

Lokaal;- Site of administration; irritatie en inflammatie of zelfs weefselschade- Lokale ischemie wanneer gecombineerd met vasoconstrictors

Systemisch;- Hoge plasmaconcentratie’s kunnen leiden tot cardiovasculaire collaps tgv systemischevasodilatie en een negatief inotroop effect.- CZS; licht in het hoofd, sedatie, bewustzijnsverlies. Ernstig; convulsie. Lidocaïne kan leiden tot seizures.

Behandeling van migraine

Diagnostiche criteria voor migraine

≥ 2 van de volgende criteria;

Unilaterale pijn Kloppende pijn Verergering bij bewegen

Pijn van gemiddelde of ernstige intensiteit

1 van de volgende criteria;

Misselijkheid en/of braken Licht- of geluidssensitiviteit

Behandeling van hoofdpijn

Spanningshoofdpijn; Aanvalsbehandeling met kortdurend paracetamol (eerste keus) of NSAID.

Migraine

Aanvalsbehandeling

Stap 1 Metoclopramide of domperidon oraal of rectaalTegelijk 1000 mg paracetamol of 1200 mg carbasalaatcalcium.

Of een combinatiepreparaat (900 mg acetylsalicylzuur/10 mg metoclopramide).

Stap 2 Metoclopramide of domperidon en een NSAID bijvoorbeeld 600 mg ibuprofen of 50mg of 50-100 mg diclofenac.

Stap 3 Een triptaan. Bij misselijkheid of braken of wanneer orale medicatie onvoldoende werkt een triptaan per neusspray, zetpil of injectie.

Preventieve behandeling bij 2 of meer aanvallen per maand : bètablokker 100 mg metoprolol 1-2dd Of 80 mg propranolol 1-2ddMinimaal 6 maandenEventueel additioneel aanvalsmedicatie.

TriptanenVoorbeeld; sumatriptanSpecifieke drugs voor de acute migraine aanval

W/ Serotonine 5HT1B/1D receptor-agonist (en tevens activiteit op de 5HT1F receptor). Werkingsmechanisme;- Intracraniële vasoconstrictie (5HT1B)- Remming van neurotransmissie in de trigemino-cervicale complex en remming van antidromische (impulsen die de ‘verkeerde weg’ nemen langs de zenuwvezel) release van pro-inflammatoire en vaso-actieve mediatoren.

F/ Effectieve plasmaconcentraties worden 30min na inname bereikt. Sumatriptan is ook verkrijgbaar als subcutane injectie en neusspray ( om het hoge first-pass metabolisme door MAO-A en cytochroom P450 te ontlopen). Eliminatie door MAO-A en cytochroom P450.

B/ De meeste bijwerkingen ontstaan bij subcutaangebruik van sumatriptanen.

Sensibele sensaties Duizeligheid of vertigo Angina pectoris bij mensen met coronairvaatleiden Irritatie op injectieplek

Bloedvaten dilateren

bij migraine

Middelen die zorgen voor vasoconstrictie;Triptanen

Hersenstam; TCC (trigeminocervicale complex) is rijk aan 5HT1B/1D receptoren. Stimulatie door triptanen remt neurotransmissie naar de thalamus en cortex

Thalamus en cortex;

pijn en misselijkhei

Autonome zenuwdisfunctie

Serotonine overactiviteitParasympathische overactiviteitSympathische onderactiviteit

Dilatatie en inflammatie van de vaten

in de dura

Intense corticale

depolarisatie Pijn

Trigeminuspathway

Thalamocortical pathway

TCC in hersenstam.

Medicatie bij MS

De ziekte MS

Auto-immuunactiviteit tegen myeline Axonen verval Risico MS te “krijgen” na optische neuritis:

-na 10 jaar: 39%- na 20 jaar: 49%- na 30 jaar: 54%- na 40 jaar: 60%

Medicatie

Verminderen auto-immuunactiviteit:

– Onderdrukken/verkorten exacerbatie (“schub”)

• corticosteroïden

– Voorkomen progressie

• immunomodulatie

• immuunsuppressiva

• cytostatica

Natuurlijk beloop van de ziekte;

Daarom is het van belang dat onderzoek placebo-gecontroleerd is!

Corticosteroïden

W/ Activatie van genen voor immuunsuppressieve eiwitten (o.a. lipocortin-1).Remming van de expressie van genen voor inflammatoire eiwitten.Genregulatie: acetylering van histonen maakt DNA toegankelijk voor transcriptie.Hoge dosis corticosteroïd activeert genen van ontstekingsremmende eiwitten via glucocorticoïd response element.Lage dosis corticosteroïd inactiveert genen van ontstekingseiwitten door deacetylering van histonen.Corticosteroïden hebben soms zowel gluco- als mineralocorticoïde eigenschappen;

Glucocorticoïde werking Mineralocorticoïde werkingHydrocortison 1 1Prednisolon 4 0,8Methylprednisolon 5 0,5Dexamethason 30 0,000…Betamethason 30 0,000…

Corticosteroïden verkorten exacerbaties MS.

Voorkomen van progressie

Immunomodulatie o interferon-β (1a, 1b)o glatiramer o monoclonale antistoffen:

natalizumab (anti-α4-integrine)o Fingolimid

Immuunsuppressiva Cytostatica

Interferon-β-1a of -1b

W/ Reduceert de ontstekingsreactie in een acute aanval en kan het aantal excarcerbatie’s in frequentie verminderen. Het zijn transcriptiefactoren. Heeft invloed op APC’s, T-lymfo’s en cytokinen. Indicatie; 'Relapsing remitting multiple sclerose' (RRMS); ≥ 2 exacerbaties in de voorafgaande 3 jaar, zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in. Een enkele periode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces, dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, waarbij alternatieve diagnosen zijn uitgesloten en wanneer is vastgesteld dat een vergroot risico van de ontwikkeling van klinisch definitieve multiple sclerose bestaat (interfero-β reduceert het risico op het krijgen van MS). Effecten bij chronische behandeling RRMS: Afname van aantal exacerbaties (ongeveer 30%). Afname van progressie invaliditeit. Afname aantal nieuwe lesies op MRI-scan.

F/ Interferon-β-1a = identiek aan humaan IFN-βInterferon-β-1b = recombinant

Toedieningswijze;IFN β-1a: eenmaal per week intramusculair of driemaal per week subcutaanIFN β-1b: om de dag subcutaan

B/

Griep-achtige verschijnselen (koorts, malaise)

Lokale huidreacties (vooral bij s.c. toediening)

Depressieve gevoelens

Leverfunctiestoornissen (4-7% mild/matig, 1-2% ernstig)

Neutraliserende antilichamen (meer bij IFNb-1b dan bij IFNb-1a)

Glatiramer

W/ Polymeren van 4 aminozuren, lijkend op myeline. Inductie van specifieke T-suppressor-cellen die mogelijk auto-immuunactiviteit onderdrukken. Dagelijkse subcutane toediening. Effecten; -

Vermindering aantal exacerbaties Vermindering progressie invaliditeit Vermindering nieuwe lesies op MRI

Monoclonale anti-lichamenVoorbeeld; Natalizumab: anti-α4-integrine op lymfocytenAlemtuzumab: anti-CD52 op lymfocyten en monocyten

W/ Natalizumab vermindert migratie van T-lymfo’s naar hersenen. Alemtuzumab depletie T-lymfo’s. Effect: immuunsuppressie!

B/ Immuunsuppressie: reactivatie latente virusinfecties of tuberculoseProgressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) (natalizumab)Bij alemtuzumab: M. Graves (33%!)

Fingolimid

W/ Antagonist op sphingosine-1-fosfaat (S1P) receptor. Vermindering aantal geactiveerde lymfocyten in de circulatie.Functie lymfocyten niet beperkt.

Spasticiteit

Spasticiteit = staat van blijvende spiertonus/tensie vaak icm een ↑ in peesreflexen. Verhoogde tonus kan ontstaan door continue spinale reflex –activiteit die niet wordt geremd door de motor-cortex.

Medicatie die voor spasticiteit wordt gebruikt is skeletspierrelaxantia grijpen aan op de spinale reflexen of op de Ca2+-kanalen in spiervezels.

Neurotransmitters op spinaal niveau; Inhiberend glycine gamma aminoboterzuur (GABA)

Exciterend aspartaat (NMDA) glutamaat

Klinische kenmerken;

Toegenomen weerstand tegen passief bewegen knipmesfenomeen Onwillekeurige spiercontractie’s Hyperreflexie

Leidend tot;

Bewegingssynergie: massale respons op specifieke of aspecifieke prikkels

Verlies van vermogen tot selectief bewegen houdings- en balansproblemen

kwantificeren: (modified) Ashworth Scale

objectiveren effect op lopen: Gangbeeldanalyse

Behandeling

• Prikkels opsporen en elimineren

• Fysiotherapie (op lengte houden spieren & pezen, mobiel houden van gewrichten)

• Medicamenteus ( baclofen, tizanidine, dantroleen, diazepam)

• Lokaal medicamenteus (fenol, BTX)

• Chirurgisch

Baclofen

W/ GABA-analoog

F/ Is met een intrathecale pomp toe te dienen.

Spasmolyica

Stof Aangrijppunt Wat doet hetDantroleen De skeletspier Grijpt waarschijnlijk in op de

afgifte van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum

Botox Toxine De skeletspier Na binding aan de presynaptische membraan blokkeert botuline A-toxine het vrijkomen van acetylcholine en verhindert zo de neuromusculaire prikkeloverdracht.

Tizanidine Spinaal niveau Remt de polysynaptische signaaltransmissie, die zorgt voor de verhoogde skeletspiertonus.

Baclofen Spinaal niveau Remt op spinaal niveau de mono- en polysynaptische reflexoverdracht in de afferente terminale zenuwen, waarschijnlijk door stimulering van de GABA-B-receptoren, die het vrijkomen van glutaminezuur en asparaginezuur belemmert. Het heeft een anti-nociceptief effect.

Diazepam Spinaal niveau Stimuleert GABA-gemedieerde opening van Cl- kanalen

Diazepam

W/ Stimuleren remmende spinale pathway’s GABA-gemedieerde opening van Cl- -kanalen.

B/ Sedatie