Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identified feature with phenotype genotype...
Transcript of Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identified feature with phenotype genotype...
�������� ����
������� ���� �� � ����� ������ � ���� ������ � ������� �� ����������� ������ � ����� ����� � ����� ������� � ���� ������
�������� ������ �� ��� ��� ��������� ���� ��������� ���������� �������� ������� ����������
��� �� �� ����� ���� �������� �� ������ ����
������ � ������� �� ���� !�"# �� � ����� �� � $���� ������� ��������� %��$���& ��� ��� ���� ���'��( )��� & � � �� %�� ����� � ��� �� �'� ���� ��* ��+�$�'&$ �$�� $�� �� � ������ ����( � �$���� ��'��� �$�� ������ � ��� �'� �"���� �� � � ���� �� ����'��� � ������� ���$�& ���( �� �$ ��� ���* � & ��� �� ,�&��'�� ��� ��� �� � �� ���'� $���& ��� �� �$�� �� ���� � � �$�%� �$�� �$��-����� �� �'� ���� �� ��� & �� �$ ��� � �" ���'� �� ��.� � �$�� ��'��( �'� ��'��&��'� �� ����� �� �/ �" ���� ��* ��� &� & �� �"0� ���'� !&��'� �#( 1� ����� �� +����� �� 2 $���$� ����� &� �� �" ���� �� !&��'� ��# � � 3 �������� %$� �� �� $� �"!&��'� ���#( �� � ��� ���� ���� %� ����� �* � � � ���&'����� ��� %�� �������'� ��� ��� &��'��( ��� � �� ��'��� � �$ �$� ��'�� &��'�� $� ����� ������ ��' �*�$����� ��� !44#* ����$����� ��� !�4#* ���� ��� ������� �$����������� ���!��44#* ���� �������� * 0����� 5��� ���� ��� !05����# � � � ������� � ������ � ��& ! ��&#( � �� �$ �" ���� �� $� ����� &� ������ ���� & ��� !)4# ���+���� %��$ ���$ �� ���� &��'��( ���� �� %��$ �" $� � �� &� )4 !�� 6(7 �� * 6891� :(7�;��(8/ �� # �$� �$ ����� &� &��'� !�� 7(38 �� * 6891� 8(8�;3(6: �� # � ��$ ������� &��'� !�� 8(26 �� * 6891� 2(87;7(2� �� #( 4$ ��<� �� ��% �$��'�� &��'� � � �� ����� �� ������������� ��& �.�� �* � � �(�� � � �(����* ������ ��( � �$ �$� &��'��* ������ �&&�&���� ��'��� %� ����� '�� & �� ��� ���$���$��!�=�#* �������� � � �� �$�� ( �&&�&���� %��$ �����& %�� ��$� ��� � �� ��+�����* %��$ ����'� �� ��� ���� %� �� & ����� � �� �� �$ �" ���� �� !:89# � � ����� � �$ �� ���� &��'��( 4$ ���$�& ��� �� �$�� ������ �� �� , �% * �'� ��'��� �' �� � � $������� <�� �� ��&��* �.�� �� �� �$�������� �� �� � ���� � �$������ ����� ��������( )��� & ����$��� �� � % ������� �� ���'� �� �$ ��� ���������'� �� �"* %$��$ �� �������� � ���'� �� �$ ������� �0"� � � �� �0"�* ������ & $�� � � ������ � �$ �����( 4$�� ��� ��� �'��$� �� � ��� �$�$ ������ � � & ������ $���& ��� �� �$�� �����> ������� � � ��� ��� �� ��'��� �$ ����$ ��� �$ ��� � & ���� ���� ��� �$�� �$ ����(
�� ����� ������� �� ���� � )��� & � � ��
'� ? ������ !����# �7�� �2/;�27 � "��� &�+5���& ����
@( ��+"$����=����� � �� ���������* "�$��� �� @���� *?���� A � ����� �� "�� � � � 4�$ ���&�*�����* ?����
�( ?����$ � ( B�' �� � C( �-��' � !�#����� �� 1 �� ��� =�����* ����� ���&� � � � ����* ���� * ?���� +����� �-��' �D-'(�'(-�
4�(� E67�+7+8/8//32F 0�>� E67�+7+8/8//37
@( @( "$ �, � �( �%��� � G( �+"$� ��=����� � �� � �� �� @���� * "�$��� �� @���� *?���� A � �����* ���� * ?����
�( G�����=����� � �� �������&�* "�$��� �� @���� *?���� A � �����* ���� * ?����
�����������
������� �� ���� !�"# !�@�@ ���/��# �� � ���+�� �� � $���� ������� ������� �� ���� �� �6/: H�8I(4$�� �� ����* %$��$ �� ����� �� ����� �� ��=�=@��=* $�� ��'� ����� �� ���'��* ���� ������� �����'�* � �'�� +�� � � ������ �����'�* ������������� �����$� � � ��� �� H7I( " ��� ��$� �� ��+������� $� � ������ � ���������� %��$ �$���� ���� � ��'�� & '����&����* ����$������* ����� �+��&����* '����&���� � � &������ ���� �� � � H�* 2* ��*�2I( G������&���� �� ��������� ������ �� ��� � ��'��$���� +���� �� � ����* %$��$ �� � �$ ���� ���&���������� � � ������������ � ����* '���� ��� � ���� �$���������� �� H8* 6I( 4$�� �� ���� $��� �� ��� ��� � �� � � ����� ��� ���� H:I()��� & � � �� $�� � � ������ ���� � �"( 4$����* % ����� $� �$ ��� � �� � ��'�������� & ������ � � ��� ���� �� %��$ �" � � ���+�'��� � � ������� ���$�& ���(
�������� ��� �������
4$ �2 ���� �� %��$ �" %$� ��� & �� 2 ������� %� �$ �'�-����� � & ��� �� ,�& ��'�� � %$��$ % �� ��.� � ��� � ���'�!�@�@7�26�:# H3I( 4$��� ���� �� ��� ���� �$� ������� � %$�� �$ ����� %�� �� ,� �� �$ ��� � ���'� !�0"�#( 4$� �/���� �� ���� �$ ��'�� &��'� !&��'� �#( 4$ ���� ���� � %$� ������� � ��'��$ ������ � %$�� �� ,�& %�� �������$� �� �0"�$�� � ��� ���� �� ���������� �� �� �� ���� & � � �$'� %�� �� � ��'�� � �$ ��'��( 1� ����� �� ����� �� 2 $���$� ����� &��� �" ���� �� !&��'� ��# � � 3 � �� ��'��� %��$ � �� ��� � ���+���� �����'� !&��'� ���#(
4$ ���& ���� �� �" %�� ���� � �$ ��� � �� �� ���� �%��� �$ ��'� ����� �� ���'��� ������ � �����'�* � �'�� +�� � ������� �����'�* �������� ����� �����$� � � ��� �� �� %�� �� ������� ������ $������ H3I( 1�� ���� ���� %� ������� ���� �$���� �� %��$ ������ ��$���� � �$ ��� � �� ���� &* ���� � ������� $������ �� ���� &* � � $������ �� ��'& � &���� (
4$ ��� � �� � � '��� &������ ���� �� ����� !��# ���� &� ��� �� �'� �" ���� �� $�� ������� '� �� �� &����������*�'�� & %$��$ �$ ���� �� %� ��� �� ��� ����� � � >��+�� ��( � �$���� ������ �'� � ���&'����� ��� ��� ��� � ��+ ��'��� � �$ �$� &��'�� � ��'�� & ������ ����� ��' �*����$����� ��� !�4#* ���� ��� ������� �$����������� ���
!��44#* �$����� ��� !44#* ������ ���� & ��� !)4#* ������������ * ������ �&&�&���� ��'���* � ������� � ������! �0# ����� � � ������ 5��� ���� ��� !05����#(
)4 %�� �� �� �$ � � ��$�� '�� & �$ "������+�� � ��!� ��� =��& ������* �?* A"�#( ������ �&&�&���� %�� �������'� �� ������� H�* /I %��$ �� ��� ���$���$�� !�=�#* ��+ �$�� * �����& � � �������� � �$ �����%� & . �� �� � ���+��� �� �=� � � ���7 �����F �� �$�� 8 � ���8 �����F �����& �� �&��* �������� �(6 �&���( 4$� %� ��� ����� � ���� )��+=��� !G������* � (* A"�#( 1��� �������� %�� �� �� �$���J'� ������ ��$�� H�I( �4* ��44 � � 44 %� ���� �� ��������� �� ��'��� H�I(
�������
4$ ���&���$�� �$������������ �� �$ �$� ��'��&��'�� �� �$�% � 4��� �* %$�� �$ ������ ���&'+����� ��'��� ��� &��'� � �� �$�% � 4��� �( ��� � +�� ��'��� � �$ �$� ��'�� &��'�� $� ����� ��������' �* 44* �4* ��44* ���� �������� * 05���1 � � ��& � �( � �� �$ �/ ���� �� %��$ �" $� ����� &� )4 ������� %��$ � � &��'� �� � � � � &��'� ���( ���� �� %��$ �" $� � �� &� )4 !�� 6(7 �� * 689 1� :(7�;��(8/ �� # �$� �$ ����� &�&��'� !�� 7(38 �� * 689 1� 8(8�;3(6: �� # � � �$������� &��'� !�� 8(26 �� * 689 1� 2(87;7(2� �� #(4$ ��<� �� �� ������������� ��& �.�� �* � � �(�� � �� � �(����* ������ ��( � �$ �$� ��'�� &��'��*
!��� " �� � � ��� ���� � � ���������� �$������������ �� �$�$� &��'�� !�� ������ ���� & ���#
���'� � ���'� �� ���'� ���
�'��� �/ 2 3@��� �& !����# �2 �� ���� & 7;/3 �8;// �8;/8@������� ����� 2�6 ��/ 2�/@��� ����� �'����� 2 ; ��!����#
�� & �;�� ; �;��=�'& � &���� K ; ; ;@� )4 !�� # 6(7� 7(38 2(26�� & 7;��(8 7;: 2(/;:�� ����� ������ �� � ��&&�&����
K>��'�� & � �'��
!��� # =����� �� �$���&'����� ��'��� ��� &��'� �!� �����* �� �� �����#
��( ��� �&!����#
)4!�� #K
�4 ��44 44 0 5����!9#
5�0!9#
������ �&&�&���� ��'���
� "�G �2 �� �2��2 �6�/8 ����3 ��8 3� ��� @�G �2 ��(8 �/��2 /2�/8 �/��3 ��� 38 ��/ @G �2 6 �2��2 /��/8 ����3 ��� :� ��2 0" �� ��(8 �/��2 �6�/8 ����3 ��� 8� ��8 B" /2 �� �/��2 �:�/8 ����3 �3� 38 ��7 �" �6 7(8 �/��2 //(8�/8 ����3 ��� 38 �3 �" �2 6(8 �8(8��2 /��/8 ����3 ��� 38 �: �" /7 �� �7��2 /7�/2 �����(8 �" �" ��6 =" �2 ��(8 �/(8��2 //(8�/2 �����(8 ��� 7/ ���� �"G �/ : �/(8��/ /��/� �8��2 L��� ��� ���� G"G �� 6 �/��/ �6�/2 �����(8 ��� ��8 ���� GA"G �� 7 �2��/ �:(8�/2 �����(8 �8� ��� ���/ ""G 7(8 ��(8 ��(8��/ /�(8�/2 �����(8 ��� :� ��
K������ )4 �� �;3 ��
�22
������ �&&�&���� ��'��� %� ����� '�� & �=�*�������� � � �� �$�� ( �&&�&���� %��$ �����& %�� ��$� ��� � �� �������* %��$ ����'� �� ��� ����%� �� & ����� � ����/ !:89# �� &��'� � � � ��+��� � �$ �� ���� &��'�� !0�&( �#(
���������
�� �� � ��( H��I �'&&��� �$�� �$ ������� � �$ �"�$ ���� ��� ���� � �$ � �� ��� � ���������� ��
������ �� ,� � $���� ������* �� �$ ��������� >���+��� �� �$ �� ����� & ( ���� ��� ��* �$ ��� �'+�$��� ����'��� �$�� �$�� �$ ������ ���������� ��� ��' �� �$ ��<� � � �$ �& �� ���� �� ������� � �$ ������'�( � �'� �����* %$��$ �� �'� , �%��& ���$ .��� �� ��� ,� � � �$ ������'�* � ���� & �� ��+������ � �" ��$���M� �$�� �$ ������ ���������� � ����� � % ��� ���� ���'� �� �$ ��� ���� �����'� ���"(
"�� �� �'� ���� �� $�� '��� �� ���� &* %$��$�� �$�� ��'���� ��� ���� & �� ���������( � ���� �� �� &��'� �* � ��'�� & �$�� %$� $�� �� ���+� &* $�� �� ����� ������ �&&�&���� %��$ �����& (4$�� ��'�� �� � ������'�� �� ������ �����'� ���'�
$�%� " ������ �&&�&���� ��'��� �$�%� & �� ����� �'� � %��$�����& � �� ���� �� �� &��'� �
�28
������� ���� �� !&��'� ���# ��� �� $� �'�$ � �� ��������( �� ���� & �� �������� %�� ��' � � ����� &� �� �" ���� �� !&��'� ��#* �'&&��� & �$�� �$���� ��� � ����� �� �$�� ����� ���$� �$� �� � ���$� � $���� �� ��J'��� ������ � �$ ������(
�� �$ �/ �0"� ���� �� !&��'� �#* �� $�� � ���� &�� ��������* %$�� �$ ��$� �%� ��� ��* �������� �+��'� �� �$�� ��' &� �&( � ���� � ���� � ������%��$ ������� �� ,�& �� �0"� $�� � ���� & �� ��+������* �'&&��� & � & ��������$ ������ ��������� � �" H3I( 4$�� �� ���� �'������ �� �$ ���, �� ���� &�� ��������� � ���������� %��$ �" ������ � �$������'�(
4$ ���$�& ��� �� �$�� ���� & �� �������� �� ��, �% ( ���� � ��( ������ � � $������� <�� �� � ������� � � ��& �� ! ��&��# � ����� �����& +� �'�� ������ �&&�&���� H�/I( �0 %�� ����� � ����'� ��'�� &��'��( G�% �* �� �� �� , �% %$�$� �"���� �� $� � ����� ��&�� �$�� � $���� �����& +� �'�� ������ �&&�&���� ( 0'��$� ��'��� �� ��(
� �� �$ �����& ������� � ������� �� , �% �� � &��������� �� ������ !��)�* 5��+�* 1=26��1=�6#( )��� & ������� %��$ ��� � �����& +� �'�������� �&&�&���� � � ��$��� $�� � ������� � � ���� � %$�� ������� ����� �� >���� �'���� ����H��I( C$�� � ��( ������ � �.�� �� �� �$�����+��� �� � � ����� ���� � ������� %��$ ����� �����& +� �'�� �&&�&���� � � �'&&��� �$�� ���$�$�������� �� � � ���� �� �� ���� � �����& +� �'�� ������ �&&�&���� H��I( 4$�� ��� ���� � � ���� ��� ��$� ��� �� �$ ���� & ����$��� � �"���� ��( 4$�������� �� * ��&�� � � ���� �� �� &��'��� � �'� ���� �� �� ������� %$�$� �$� $� ���� � �$ ���$�& ��� �� �$�� ���� & �� ���������������� � �$ ��� � �� $���� �� �� ������������������ %��$ �$�� �������( "'�$ �� ��������� ����<�� �$� �������* �� �'&&��� �� C$�� � ��( H��I(0'��$� ' ����� �� & �� �$ ���� & ������� � �0"����� �� ��&$� ��� �� ��'� �$�� %��� $�� � �$ �� +��.����� �� �$ & � �$ �� & ��� �� �$������� 2%$��$ �� ���� ���� ��� �$�� ���� �� �"( �� �$�� ��� ��$� �� � ������'����� ���'���� �� ����� & � �$�&�� �� �� ,�& �� 2J��;�2(
0��� �$�� ��'�� % �� ��'� �$�� ���� & ����$��� ��� %�� �� ��.� ���'� � �" %$��$ �� �������� � ������� �� �0"� � � �� �0"�* �� ���� & $�� �� ������ � �$ �����( 4$�� ��� ��� �'��$� �� ���� �$ �$ ������ � � & ������ $���& ��� �� �$�������> ������� � � ��� ��� �� ��'� �� �$ ����$ ����$ ��� � & ���� ���� ��� �$�� �$ ����(
� ������%������ 4$�� �����$ %�� �'������ �� &�� �� ����4$ G�&$� 1�' ��� ��� "�� � � � 4�$ ���&�* 4$ A � ����� ��?���� * � � ?���� A � ����� �� "�� � � � 4�$ ���&�(
�� ������
�( ������ "* ������� � @* "�$���� �* 4� �&$� !�66/#�������N� !=�=@��=# �� ���� � � ��� '����&���� �� ���+����� �( )� ? A��� 3�� ��7;���
�( �%��� �" !�6:/# � ����� � ��� � �� ��� M�� � �$����+���$ �� � ?���� �� ������� %��$ "�� �� � ��( "�� � ?G������ /�� ��:;���
/( �%��� �" !�66�# =�� �� �� � �� �� %��$ ��� M�� N��$�������$ �� � � �'��J' � ����� ��� ��'��� �J'��+� ��� � �����% '� �� /6 ���� ��( �� ? G����� 2�� �;2
2( )����� 4�* )' �� "* @����� �0 !�668# �'���& ����� � � ������� AC ���� %�� ��'�� �� ������� !=�=@��=#�� ����( �� �� /27� �28:;�27/
8( )��& �+��& ���� 1* @������ �* �� ��� �* @� ��� �* ����� � 1!�6:6# 4$���� +���� �� � ��� � =�=@��= �� ����(? ������ ��2� 2�8;2��
7( 1���� 1��?* ��-� �� ���)* �� �,�� �?�� !�633#?' �� ������ �����'�* ����� �����$�* $��� & ����* ������� �����'�* ��� �� �� �$ '�� ��� ����� � � ������ � � ��$��� ��������� !������� �� ����#( ���� ������� "�� � 77H"'��� �72I� �;�7
3( �+"$� �� G* ������ �* ?����$ �* =�'$� �* �-��' � C !����#G���M�&����� ����� & �� ��.� � ������� �� ���'� ���������� �� ���� � 2J( �� ? G'� � � 77� ���6;��/7
:( 0��� & ?1* 4����&�� � * "�� ,��� @�* "�$����� =0*1�$ �* �'��� ? !�666# 4$ & �'���� � �$���� +���� �� � ���� %��$ ������ � � ��� �� !4�@�# ���� � �' ���� �� �$���� ��� ������( ���'� � � ���/�8;/�:
6( ?�� ��� � !�63/# =����� �����'� %��$ ����� �����$���$��������+��, ������������ � ��� � � %�, ����&&�'�� � �� % & ��� �� ����O ���� @� "�� � �6/� /86;/7�
��( C$�� )* )������ �* C�,��� �* @���� �* "� M� &� �*1����� C?* � � ��� ? !�6::# =.�� �� �� � �����$�������� �� � � ����� &��������� �� � �������%��$ ����� �����& +� �'�� �&&�&���� � � ��� �� �'����� �� �������( )���� 3�� ��32;��3:
��( ��'% $'�� GC* "�,������ C"* G�'��-, ��@* �� ���� �0@* "�>�� ? !�6:7# =.�� �� �� ������ ����� &��������� �� ��������� %��$ � ������ ������ ��$��� �� �'� ���$��'�� � ���� � ������ ������ &( )���� 7:�76�;768
��( �� �� 4�* G���� ?1* ���M� �) !�66�# ������� �� ����� �� � �� � ��<'� '���& ���� ����� �� ��& ������ � � ���&� &( �'����&� 2�� ����;���2
�/( ���� 4* 5���� @* )����� � !�66:# ����� ������ � ������� � � ��& �� ! ��&��#� � $������� <�� � �����& +� �'�� �&&�&���� � � ��������� �������'��� %��$ $'�� �������( 4$���� G����� :�� 733;7:8
�2( "%��� ��* "���� =)* "%��� @ !�66�# ����$������ . �� &� � ������� �� ���� $���M�&���( �� �� //7� 773;776
�8( ������� =?* ��& � G� !�6/:# =����� �����'� � � ���������� �����$� ��� & ����� &�� ����� �� ��'� ����( ���� @���1�� �� �/� 3�8;3�3
�27