Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identified feature with phenotype genotype...

4
ORIGINAL PAPER Mahmoud Al-Sheyyab á Nadim Jarrah á Enas Younis á Mustafa M. Shennak Azmi Hadidi á Abdulla Awidi á Hatem El-Shanti á Kamel Ajlouni Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identi®ed feature with phenotype genotype correlation Received: 10 April 2000 / Accepted: 11 October 2000 Abstract Wolfram syndrome WS) is a recessively inherited disorder associated with recognised clinical features. Bleeding tendency was noticed in some of our patients, al- though this has not been reported before. We therefore studied this problem in all our WS patients and tried to postulate a possible pathogenesis. At the same time, a genetic linkage study provided evidence of locus heterogeneity of this syndrome and showed that the majority of our patients belong to the second WS locus identi®ed in that study. Our study group consisted of 13 WS patients, belonging to WSF2 locus group I). Controls con- sisted of 4 healthy siblings of WS patients group II) and 7 diabetics who do not have WS group III). Relevent clinical data were obtained, and a coagulation screen was carried out for all groups. All individuals in the three study groups have normal platelet count, thrombin time TT), prothrombin time PT), activated partial thromboplastin time aPTT), clot retraction, Factor VIII activity FVIIIc) and von Willebrand factor antigen vWAg). Eleven of the WS patients have prolonged template bleeding time BT) com- pared with both control groups. Patients with WS have a longer BT mean 9.6 min, 95% CL 8.61±10.53 min) than the siblings group mean 6.75 min, 95%CL 5.52±7.98 min) and the diabetic group mean 5.49 min, 95%CL 4.56±6.42 min). The dierences between the study group and controls are statistically signi®cant, p 0.02 and 0.0002, respectively. In the three groups, platelet aggregation studies were normal using adenosine diphosphate ADP), ristocetin and epinephrine. Aggregation with collagen was either absent or im- paired, with failure of secondary wave being noticed in 11 of the WS patients 85%) and normal in the control groups. The pathogenesis of this problem is not known, but could be due to an inhibitory eect of vWAgII, de®ciency of thrombospondin or a defect in the platelet membrane GPIa/IIa. Bleeding diathesis is a new additional feature to the clinical spectrum of WS, which is probably a feature of the disorder WFS2 and not WFS1, as bleeding has never been reported in the latter. This provides further evidence for the phenotypic and genotypic heterogeneity of this complex disorder and may provide clues to the search for the second gene responsible for this phenotype. Key words Wolfram syndrome á Bleeding tendency Eur J Pediatr 2001) 160: 243±246 Ó Springer-Verlag 2001 M. Al-Sheyyab Department of Pediatrics, School of Medicine, Jordan University of Science and Technology, Irbid, Jordan N. Jarrah á E. Younis á K. Ajlouni &) National Center for Diabetes, Endocrinology and Genetics, Amman, Jordan e-mail: [email protected] Tel.: +962-6-5353374; Fax: +962-6-5353376 M. M. Shennak á A. Awidi á H. El-Shanti Department of Internal Medicine, School of Medicine, Jordan University, Amman, Jordan A. Hadidi Department of Radiology, School of Medicine, Jordan University, Amman, Jordan

Transcript of Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identified feature with phenotype genotype...

�������� ����

������� ���� �� � ����� ������ � ���� ������ � ������� �� ����������� ������ � ����� ����� � ����� ������� � ���� ������

�������� ������ �� ��� ��� ��������� ���� ��������� ���������� �������� ������� ����������

��� �� �� ����� ���� �������� �� ������ ����

������ � ������� �� ���� !�"# �� � ����� �� � $���� ������� ��������� %��$���& ��� ��� ���� ���'��( )��� & � � �� %�� ����� � ��� �� �'� ���� ��* ��+�$�'&$ �$�� $�� �� � ������ ����( � �$���� ��'��� �$�� ������ � ��� �'� �"���� �� � � ���� �� ����'��� � ������� ���$�& ���( �� �$ ��� ���* � & ��� �� ,�&��'�� ��� ��� �� � �� ���'� $���& ��� �� �$�� �� ���� � � �$�%� �$�� �$��-����� �� �'� ���� �� ��� & �� �$ ��� � �" ���'� �� ��.� � �$�� ��'��( �'� ��'��&��'� �� ����� �� �/ �" ���� ��* ��� &� & �� �"0� ���'� !&��'� �#( 1� ����� �� +����� �� 2 $���$� ����� &� �� �" ���� �� !&��'� ��# � � 3 �������� %$� �� �� $� �"!&��'� ���#( �� � ��� ���� ���� %� ����� �* � � � ���&'����� ��� %�� �������'� ��� ��� &��'��( ��� � �� ��'��� � �$ �$� ��'�� &��'�� $� ����� ������ ��' �*�$����� ��� !44#* ����$����� ��� !�4#* ���� ��� ������� �$����������� ���!��44#* ���� �������� * 0����� 5��� ���� ��� !05����# � � � ������� � ������ � ��& ! ��&#( � �� �$ �" ���� �� $� ����� &� ������ ���� & ��� !)4# ���+���� %��$ ���$ �� ���� &��'��( ���� �� %��$ �" $� � �� &� )4 !�� 6(7 �� * 6891� :(7�;��(8/ �� # �$� �$ ����� &� &��'� !�� 7(38 �� * 6891� 8(8�;3(6: �� # � ��$ ������� &��'� !�� 8(26 �� * 6891� 2(87;7(2� �� #( 4$ ��<� �� ��% �$��'�� &��'� � � �� ����� �� ������������� ��& �.�� �* � � �(�� � � �(����* ������ ��( � �$ �$� &��'��* ������ �&&�&���� ��'��� %� ����� '�� & �� ��� ���$���$��!�=�#* �������� � � �� �$�� ( �&&�&���� %��$ �����& %�� ��$� ��� � �� ��+�����* %��$ ����'� �� ��� ���� %� �� & ����� � �� �� �$ �" ���� �� !:89# � � ����� � �$ �� ���� &��'��( 4$ ���$�& ��� �� �$�� ������ �� �� , �% * �'� ��'��� �' �� � � $������� <�� �� ��&��* �.�� �� �� �$�������� �� �� � ���� � �$������ ����� ��������( )��� & ����$��� �� � % ������� �� ���'� �� �$ ��� ���������'� �� �"* %$��$ �� �������� � ���'� �� �$ ������� �0"� � � �� �0"�* ������ & $�� � � ������ � �$ �����( 4$�� ��� ��� �'��$� �� � ��� �$�$ ������ � � & ������ $���& ��� �� �$�� �����> ������� � � ��� ��� �� ��'��� �$ ����$ ��� �$ ��� � & ���� ���� ��� �$�� �$ ����(

�� ����� ������� �� ���� � )��� & � � ��

'� ? ������ !����# �7�� �2/;�27 � "��� &�+5���& ����

@( ��+"$����=����� � �� ���������* "�$��� �� @���� *?���� A � ����� �� "�� � � � 4�$ ���&�*�����* ?����

�( ?����$ � ( B�' �� � C( �-��' � !�#����� �� 1 �� ��� =�����* ����� ���&� � � � ����* ���� * ?���� +����� �-��' �D-'(�'(-�

4�(� E67�+7+8/8//32F 0�>� E67�+7+8/8//37

@( @( "$ �, � �( �%��� � G( �+"$� ��=����� � �� � �� �� @���� * "�$��� �� @���� *?���� A � �����* ���� * ?����

�( G�����=����� � �� �������&�* "�$��� �� @���� *?���� A � �����* ���� * ?����

�����������

������� �� ���� !�"# !�@�@ ���/��# �� � ���+�� �� � $���� ������� ������� �� ���� �� �6/: H�8I(4$�� �� ����* %$��$ �� ����� �� ����� �� ��=�=@��=* $�� ��'� ����� �� ���'��* ���� ������� �����'�* � �'�� +�� � � ������ �����'�* ������������� �����$� � � ��� �� H7I( " ��� ��$� �� ��+������� $� � ������ � ���������� %��$ �$���� ���� � ��'�� & '����&����* ����$������* ����� �+��&����* '����&���� � � &������ ���� �� � � H�* 2* ��*�2I( G������&���� �� ��������� ������ �� ��� � ��'��$���� +���� �� � ����* %$��$ �� � �$ ���� ���&���������� � � ������������ � ����* '���� ��� � ���� �$���������� �� H8* 6I( 4$�� �� ���� $��� �� ��� ��� � �� � � ����� ��� ���� H:I()��� & � � �� $�� � � ������ ���� � �"( 4$����* % ����� $� �$ ��� � �� � ��'�������� & ������ � � ��� ���� �� %��$ �" � � ���+�'��� � � ������� ���$�& ���(

�������� ��� �������

4$ �2 ���� �� %��$ �" %$� ��� & �� 2 ������� %� �$ �'�-����� � & ��� �� ,�& ��'�� � %$��$ % �� ��.� � ��� � ���'�!�@�@7�26�:# H3I( 4$��� ���� �� ��� ���� �$� ������� � %$�� �$ ����� %�� �� ,� �� �$ ��� � ���'� !�0"�#( 4$� �/���� �� ���� �$ ��'�� &��'� !&��'� �#( 4$ ���� ���� � %$� ������� � ��'��$ ������ � %$�� �� ,�& %�� �������$� �� �0"�$�� � ��� ���� �� ���������� �� �� �� ���� & � � �$'� %�� �� � ��'�� � �$ ��'��( 1� ����� �� ����� �� 2 $���$� ����� &��� �" ���� �� !&��'� ��# � � 3 � �� ��'��� %��$ � �� ��� � ���+���� �����'� !&��'� ���#(

4$ ���& ���� �� �" %�� ���� � �$ ��� � �� �� ���� �%��� �$ ��'� ����� �� ���'��� ������ � �����'�* � �'�� +�� � ������� �����'�* �������� ����� �����$� � � ��� �� �� %�� �� ������� ������ $������ H3I( 1�� ���� ���� %� ������� ���� �$���� �� %��$ ������ ��$���� � �$ ��� � �� ���� &* ���� � ������� $������ �� ���� &* � � $������ �� ��'& � &���� (

4$ ��� � �� � � '��� &������ ���� �� ����� !��# ���� &� ��� �� �'� �" ���� �� $�� ������� '� �� �� &����������*�'�� & %$��$ �$ ���� �� %� ��� �� ��� ����� � � >��+�� ��( � �$���� ������ �'� � ���&'����� ��� ��� ��� � ��+ ��'��� � �$ �$� &��'�� � ��'�� & ������ ����� ��' �*����$����� ��� !�4#* ���� ��� ������� �$����������� ���

!��44#* �$����� ��� !44#* ������ ���� & ��� !)4#* ������������ * ������ �&&�&���� ��'���* � ������� � ������! �0# ����� � � ������ 5��� ���� ��� !05����#(

)4 %�� �� �� �$ � � ��$�� '�� & �$ "������+�� � ��!� ��� =��& ������* �?* A"�#( ������ �&&�&���� %�� �������'� �� ������� H�* /I %��$ �� ��� ���$���$�� !�=�#* ��+ �$�� * �����& � � �������� � �$ �����%� & . �� �� � ���+��� �� �=� � � ���7 �����F �� �$�� 8 � ���8 �����F �����& �� �&��* �������� �(6 �&���( 4$� %� ��� ����� � ���� )��+=��� !G������* � (* A"�#( 1��� �������� %�� �� �� �$���J'� ������ ��$�� H�I( �4* ��44 � � 44 %� ���� �� ��������� �� ��'��� H�I(

�������

4$ ���&���$�� �$������������ �� �$ �$� ��'��&��'�� �� �$�% � 4��� �* %$�� �$ ������ ���&'+����� ��'��� ��� &��'� � �� �$�% � 4��� �( ��� � +�� ��'��� � �$ �$� ��'�� &��'�� $� ����� ��������' �* 44* �4* ��44* ���� �������� * 05���1 � � ��& � �( � �� �$ �/ ���� �� %��$ �" $� ����� &� )4 ������� %��$ � � &��'� �� � � � � &��'� ���( ���� �� %��$ �" $� � �� &� )4 !�� 6(7 �� * 689 1� :(7�;��(8/ �� # �$� �$ ����� &�&��'� !�� 7(38 �� * 689 1� 8(8�;3(6: �� # � � �$������� &��'� !�� 8(26 �� * 689 1� 2(87;7(2� �� #(4$ ��<� �� �� ������������� ��& �.�� �* � � �(�� � �� � �(����* ������ ��( � �$ �$� ��'�� &��'��*

!��� " �� � � ��� ���� � � ���������� �$������������ �� �$�$� &��'�� !�� ������ ���� & ���#

���'� � ���'� �� ���'� ���

�'��� �/ 2 3@��� �& !����# �2 �� ���� & 7;/3 �8;// �8;/8@������� ����� 2�6 ��/ 2�/@��� ����� �'����� 2 ; ��!����#

�� & �;�� ; �;��=�'& � &���� K ; ; ;@� )4 !�� # 6(7� 7(38 2(26�� & 7;��(8 7;: 2(/;:�� ����� ������ �� � ��&&�&����

K>��'�� & � �'��

!��� # =����� �� �$���&'����� ��'��� ��� &��'� �!� �����* �� �� �����#

��( ��� �&!����#

)4!�� #K

�4 ��44 44 0 5����!9#

5�0!9#

������ �&&�&���� ��'���

� "�G �2 �� �2��2 �6�/8 ����3 ��8 3� ��� @�G �2 ��(8 �/��2 /2�/8 �/��3 ��� 38 ��/ @G �2 6 �2��2 /��/8 ����3 ��� :� ��2 0" �� ��(8 �/��2 �6�/8 ����3 ��� 8� ��8 B" /2 �� �/��2 �:�/8 ����3 �3� 38 ��7 �" �6 7(8 �/��2 //(8�/8 ����3 ��� 38 �3 �" �2 6(8 �8(8��2 /��/8 ����3 ��� 38 �: �" /7 �� �7��2 /7�/2 �����(8 �" �" ��6 =" �2 ��(8 �/(8��2 //(8�/2 �����(8 ��� 7/ ���� �"G �/ : �/(8��/ /��/� �8��2 L��� ��� ���� G"G �� 6 �/��/ �6�/2 �����(8 ��� ��8 ���� GA"G �� 7 �2��/ �:(8�/2 �����(8 �8� ��� ���/ ""G 7(8 ��(8 ��(8��/ /�(8�/2 �����(8 ��� :� ��

K������ )4 �� �;3 ��

�22

������ �&&�&���� ��'��� %� ����� '�� & �=�*�������� � � �� �$�� ( �&&�&���� %��$ �����& %�� ��$� ��� � �� �������* %��$ ����'� �� ��� ����%� �� & ����� � ����/ !:89# �� &��'� � � � ��+��� � �$ �� ���� &��'�� !0�&( �#(

���������

�� �� � ��( H��I �'&&��� �$�� �$ ������� � �$ �"�$ ���� ��� ���� � �$ � �� ��� � ���������� ��

������ �� ,� � $���� ������* �� �$ ��������� >���+��� �� �$ �� ����� & ( ���� ��� ��* �$ ��� �'+�$��� ����'��� �$�� �$�� �$ ������ ���������� ��� ��' �� �$ ��<� � � �$ �& �� ���� �� ������� � �$ ������'�( � �'� �����* %$��$ �� �'� , �%��& ���$ .��� �� ��� ,� � � �$ ������'�* � ���� & �� ��+������ � �" ��$���M� �$�� �$ ������ ���������� � ����� � % ��� ���� ���'� �� �$ ��� ���� �����'� ���"(

"�� �� �'� ���� �� $�� '��� �� ���� &* %$��$�� �$�� ��'���� ��� ���� & �� ���������( � ���� �� �� &��'� �* � ��'�� & �$�� %$� $�� �� ���+� &* $�� �� ����� ������ �&&�&���� %��$ �����& (4$�� ��'�� �� � ������'�� �� ������ �����'� ���'�

$�%� " ������ �&&�&���� ��'��� �$�%� & �� ����� �'� � %��$�����& � �� ���� �� �� &��'� �

�28

������� ���� �� !&��'� ���# ��� �� $� �'�$ � �� ��������( �� ���� & �� �������� %�� ��' � � ����� &� �� �" ���� �� !&��'� ��#* �'&&��� & �$�� �$���� ��� � ����� �� �$�� ����� ���$� �$� �� � ���$� � $���� �� ��J'��� ������ � �$ ������(

�� �$ �/ �0"� ���� �� !&��'� �#* �� $�� � ���� &�� ��������* %$�� �$ ��$� �%� ��� ��* �������� �+��'� �� �$�� ��' &� �&( � ���� � ���� � ������%��$ ������� �� ,�& �� �0"� $�� � ���� & �� ��+������* �'&&��� & � & ��������$ ������ ��������� � �" H3I( 4$�� �� ���� �'������ �� �$ ���, �� ���� &�� ��������� � ���������� %��$ �" ������ � �$������'�(

4$ ���$�& ��� �� �$�� ���� & �� �������� �� ��, �% ( ���� � ��( ������ � � $������� <�� �� � ������� � � ��& �� ! ��&��# � ����� �����& +� �'�� ������ �&&�&���� H�/I( �0 %�� ����� � ����'� ��'�� &��'��( G�% �* �� �� �� , �% %$�$� �"���� �� $� � ����� ��&�� �$�� � $���� �����& +� �'�� ������ �&&�&���� ( 0'��$� ��'��� �� ��(

� �� �$ �����& ������� � ������� �� , �% �� � &��������� �� ������ !��)�* 5��+�* 1=26��1=�6#( )��� & ������� %��$ ��� � �����& +� �'�������� �&&�&���� � � ��$��� $�� � ������� � � ���� � %$�� ������� ����� �� >���� �'���� ����H��I( C$�� � ��( ������ � �.�� �� �� �$�����+��� �� � � ����� ���� � ������� %��$ ����� �����& +� �'�� �&&�&���� � � �'&&��� �$�� ���$�$�������� �� � � ���� �� �� ���� � �����& +� �'�� ������ �&&�&���� H��I( 4$�� ��� ���� � � ���� ��� ��$� ��� �� �$ ���� & ����$��� � �"���� ��( 4$�������� �� * ��&�� � � ���� �� �� &��'��� � �'� ���� �� �� ������� %$�$� �$� $� ���� � �$ ���$�& ��� �� �$�� ���� & �� ���������������� � �$ ��� � �� $���� �� �� ������������������ %��$ �$�� �������( "'�$ �� ��������� ����<�� �$� �������* �� �'&&��� �� C$�� � ��( H��I(0'��$� ' ����� �� & �� �$ ���� & ������� � �0"����� �� ��&$� ��� �� ��'� �$�� %��� $�� � �$ �� +��.����� �� �$ & � �$ �� & ��� �� �$������� 2%$��$ �� ���� ���� ��� �$�� ���� �� �"( �� �$�� ��� ��$� �� � ������'����� ���'���� �� ����� & � �$�&�� �� �� ,�& �� 2J��;�2(

0��� �$�� ��'�� % �� ��'� �$�� ���� & ����$��� ��� %�� �� ��.� ���'� � �" %$��$ �� �������� � ������� �� �0"� � � �� �0"�* �� ���� & $�� �� ������ � �$ �����( 4$�� ��� ��� �'��$� �� ���� �$ �$ ������ � � & ������ $���& ��� �� �$�������> ������� � � ��� ��� �� ��'� �� �$ ����$ ����$ ��� � & ���� ���� ��� �$�� �$ ����(

� ������%������ 4$�� �����$ %�� �'������ �� &�� �� ����4$ G�&$� 1�' ��� ��� "�� � � � 4�$ ���&�* 4$ A � ����� ��?���� * � � ?���� A � ����� �� "�� � � � 4�$ ���&�(

�� ������

�( ������ "* ������� � @* "�$���� �* 4� �&$� !�66/#�������N� !=�=@��=# �� ���� � � ��� '����&���� �� ���+����� �( )� ? A��� 3�� ��7;���

�( �%��� �" !�6:/# � ����� � ��� � �� ��� M�� � �$����+���$ �� � ?���� �� ������� %��$ "�� �� � ��( "�� � ?G������ /�� ��:;���

/( �%��� �" !�66�# =�� �� �� � �� �� %��$ ��� M�� N��$�������$ �� � � �'��J' � ����� ��� ��'��� �J'��+� ��� � �����% '� �� /6 ���� ��( �� ? G����� 2�� �;2

2( )����� 4�* )' �� "* @����� �0 !�668# �'���& ����� � � ������� AC ���� %�� ��'�� �� ������� !=�=@��=#�� ����( �� �� /27� �28:;�27/

8( )��& �+��& ���� 1* @������ �* �� ��� �* @� ��� �* ����� � 1!�6:6# 4$���� +���� �� � ��� � =�=@��= �� ����(? ������ ��2� 2�8;2��

7( 1���� 1��?* ��-� �� ���)* �� �,�� �?�� !�633#?' �� ������ �����'�* ����� �����$�* $��� & ����* ������� �����'�* ��� �� �� �$ '�� ��� ����� � � ������ � � ��$��� ��������� !������� �� ����#( ���� ������� "�� � 77H"'��� �72I� �;�7

3( �+"$� �� G* ������ �* ?����$ �* =�'$� �* �-��' � C !����#G���M�&����� ����� & �� ��.� � ������� �� ���'� ���������� �� ���� � 2J( �� ? G'� � � 77� ���6;��/7

:( 0��� & ?1* 4����&�� � * "�� ,��� @�* "�$����� =0*1�$ �* �'��� ? !�666# 4$ & �'���� � �$���� +���� �� � ���� %��$ ������ � � ��� �� !4�@�# ���� � �' ���� �� �$���� ��� ������( ���'� � � ���/�8;/�:

6( ?�� ��� � !�63/# =����� �����'� %��$ ����� �����$���$��������+��, ������������ � ��� � � %�, ����&&�'�� � �� % & ��� �� ����O ���� @� "�� � �6/� /86;/7�

��( C$�� )* )������ �* C�,��� �* @���� �* "� M� &� �*1����� C?* � � ��� ? !�6::# =.�� �� �� � �����$�������� �� � � ����� &��������� �� � �������%��$ ����� �����& +� �'�� �&&�&���� � � ��� �� �'����� �� �������( )���� 3�� ��32;��3:

��( ��'% $'�� GC* "�,������ C"* G�'��-, ��@* �� ���� �0@* "�>�� ? !�6:7# =.�� �� �� ������ ����� &��������� �� ��������� %��$ � ������ ������ ��$��� �� �'� ���$��'�� � ���� � ������ ������ &( )���� 7:�76�;768

��( �� �� 4�* G���� ?1* ���M� �) !�66�# ������� �� ����� �� � �� � ��<'� '���& ���� ����� �� ��& ������ � � ���&� &( �'����&� 2�� ����;���2

�/( ���� 4* 5���� @* )����� � !�66:# ����� ������ � ������� � � ��& �� ! ��&��#� � $������� <�� � �����& +� �'�� �&&�&���� � � ��������� �������'��� %��$ $'�� �������( 4$���� G����� :�� 733;7:8

�2( "%��� ��* "���� =)* "%��� @ !�66�# ����$������ . �� &� � ������� �� ���� $���M�&���( �� �� //7� 773;776

�8( ������� =?* ��& � G� !�6/:# =����� �����'� � � ���������� �����$� ��� & ����� &�� ����� �� ��'� ����( ���� @���1�� �� �/� 3�8;3�3

�27