Biologie prédictive et innovations en termes de …...1 Pr Gilles Chiocchia Université de...

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Pr Gilles ChiocchiaUniversité de Versailles Saint-Quentin

Module Ecole Doctorale

18 Mars 2017

Biologie prédictive et innovations

en termes de diagnostic et

pronostic chez l'homme

Les différents visages de la médecine personnalisée

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Preventive Medicine

Médecine Préventive• Prevent disease from occurring• Identify the cause of the disease• Treat the cause of the disease rather than the symptoms• Genomics identifies the cause of disease• “All medicine may become pediatrics”

Paul Wise, Professor of Pediatrics, Stanford Medical School, 2008

• Effects of environment, accidents, aging, penetrance …• Health care costs can be greatly reduced if

– invests in preventive medicine– one targets the cause of disease rather than symptoms

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Médecine personnalisée : Définition

• En pratique clinique, on entend par médecinepersonnalisée l’utilisation de nouvelles méthodesd’analyse moléculaire visant à assurer une meilleure priseen charge de la maladie dont souffre un patient, ou encored’une prédisposition à cette maladie.

• Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux enaidant les médecins et les patients à choisir parmi lesdiverses options thérapeutiques celles qui sont susceptiblesde donner les meilleurs résultats selon les profils génétiqueet environnemental du patient1.

1. Personalized Medicine Coalition, November 2008

Médecine personnalisée : Définition

• Leroy HOOD - « Je la définie comme la médecine P4™ fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative, ce qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la participation ».

• Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine personnalisée se défini comme : « tout modèle de pratique médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440

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Médecine personnalisée : Vision

• Le traitement de plusieurs maladies, de même que desstratégies de prévention et de dépistage, seront modulés parl’utilisation de biomarqueurs efficaces.

• Les biomarqueurs sont des molécules biologiquesprésentes dans le sang, dans les liquides corporels et lestissus organiques.

• Les biomarqueurs ont le potentiel de mener à la découvertede traitements novateurs, de simplifier le processus dedéveloppement des médicaments et de venir en aide auxpatients en leur offrant des traitements adaptés à leursituation pathologique réelle (génétique etenvironnementale).

Impacts potentiels de la Médecine Personalisée

• Le diagnostic : l’obtention d’information génétique ou autrepouvant contribuer à préciser davantage les caractéristiques dela maladie dont souffre un patient, ou encore sa prédispositionà certaines maladies.

• La sélection des patients : les biomarqueurs peuvent aider lesprofessionnels de la santé à mieux orienter leurs décisionsquant à la prise en charge globale du patient en fournissant del’information qui permet de déterminer quels patients sont lesplus susceptibles de réagir favorablement à une approchethérapeutique donnée.

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Impacts potentiels de la Médecine Personalisée

• La mise au point de médicaments : en combinantles données sur la génétique, l’information fourniepar des biomarqueurs et sur la pertinence biologiqued’un médicament, les entreprises de recherchepharmaceutique peuvent être en mesure de prendredes décisions plus rapides et plus éclairées tout aulong du processus de développement d’unmédicament.

Vers des soins de santé personnalisés:Du jeans unisexe à l’habit sur mesure?

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Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique

La même thérapie pour tous

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9

Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: tamoxifen

Pro-drogue

Métabolite actif

Métabolite inactifvoire toxique

Métabolisme des médicamentsPharmacogénétique: clopidogrel

Acide carboxylique(inactif)

Estérases

Métabolite actif

CYP3A4CYP2C19

CYP2B6CYP3A5

Prévention des événements athérothrombotiques.

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Since clopidogrel can increase the risk of gastrointestinalhemorrhage, co-administration of proton pump inhibitors (PPIs) hasbeen recommended, particularly in patients at high risk

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Source: Centers for Disease Control

Leading causes of deaths in the USA for 2006

Adverse DrugReaction

Pharmacogénétique: warfarine (anti-coagulant)

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Dos

e of

War

fari

n

CYP2C9 Genotype

*adapted from Scordo 2002

Correlation entre genotypes de CYP2C9 et doses de warfarin

In patients, CYP2C9 genotype

explains a limited fraction of intersubject variability in warfarin dose requirements.

Effet secondaire des médicamentsPharmacogénétique: abacavir (anti-VIH)

Dans 5 à 10 % des cas, survient un syndrome d'hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, essoufflement, symptômes digestifs) Cette réaction semble étroitement en rapport avec la présence de l'allèle HLA-B*5701

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Effet secondaire des médicamentsPharmacogénétique: abacavir

Soins de Santé Personnalisés• Gestion du risque :

– Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles mesures– Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces novelles

mesures– Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place– Quels sont les risques associés à les mettre en place.

• Retour sur l’investissement :Quel est le coût ?Quelle est la valeur d’une vie sauvée?Est-ce que la fréquence est importante?Si oui, quelle est la fréquence cible?Besoin d’un ROI (retour sur investissement) positif?.

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Soins de Santé Personnalisés

• Sont déjà présents; font partie du quotidien.

• Attentes sont grandes; moyens sont limités

• Valeur individuelle indubitable

• Valeur sur l’efficience du système est indubitable

• Économie de coûts de système globaux?

• Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?

2007 Scientific Breakthrough of the Year

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The Genomics Gold RushDisease Gene or Loci Date ReportedProstate Cancer 8q24 April 1, 2007Acute Lymphoblastic Leukemia

PAX 5 and others April 12, 2007

Obesity FTO April 12, 2007Multiple Solid Tumors CASP8 April 22, 2007Diabetes, Type II CDKAL1 and 6 others April 26,2007Myocardial Infarction, Coronary Artery Disease

9p21 May 3, 2007

Breast Cancer FGFR2, TNCR9, MAP3K1, LSP and others

May 27, 2007

Crohn’s Disease IRGM June 7, 2007Diabetes, Type I 12q24 and others June 7, 2007Bipolar Disorder 16p12 June 7, 2007Rheumatoid Arthritis 6p21, 1p13 June 7, 2007Celiac Disease IL-2, IL-21 June 10, 2007Atrial Fibrillation 4q25 July 1, 2007

© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.

Disease Gene or Loci Date ReportedDiabetes, Type II WFS1 July 1, 2007

Prostate Cancer TCF2; 17p July 1, 2007Asthma (childhood) ORMDL3 July 4, 2007Colon, Prostate Cancer 8q24 July 8, 2007Diabetes, Type I KIAA0350 July 15, 2007Gallstone Disease ABCG8 July 15, 2007Restless Leg Syndrome MEIS1, BTBD9, MAP2K5 July 18, 2007Coronary Artery Disease 6q25, 2q36 July 18, 2007Age-Related Macular Degeneration

CF3 July 18, 2007

HIV Host Control HLA-B*5701 July 19, 2007Multiple Sclerosis IL7Rα; IL2Rα July 28, 2007Amyotrophic Lateral Sclerosis

FLJ10986 August 1, 2007

Diabetes, Type I IL2Rα August 5, 2007Glaucoma LOXL1 August 9, 2007Rheumatoid Arthritis TRAF1-C5 August 31, 2007


The Genomics Gold Rush

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Disease Gene or Loci Date ReportedColorectal Cancer SMAD7 October 14, 2007

Ankylosing Spondylitis ARTS1, IL23R October 21, 2007

Autoimmune Thyroid Disease TSHR, FCRL3 October 21, 2007

Rheumatoid Arthritis 6q23 November 4, 2007

Psoriasis β-Defensin CNV December 2, 2007

Systemic Lupus Erythematosus TNFSF4 December 2, 2007

Amyotrophic Lateral Sclerosis DPP6 December 16, 2007

Colorectal Cancer CRAC1 (HMPS) December 16, 2007

Systemic Lupus Erythematosus PXK, KIAA1542, BANK1, C8orf-BLK, ITGAM

January 20, 2008

Lipoprotein Disorders MLX1PL and Multiple Others January 13, 2008

Hypercholesterolemia CELSR2 February 9. 2008

Prostate Cancer 2p15, Xp11.22 and Others February 10, 2008

Gout SLC2A9 March 9, 2008

Schizophrenia ERBB4, SLC1A3 and Others March 27, 2008



Disease Gene or Loci DateColorectal Cancer 10p14,8q23.3,18q21,11q23 March 30, 2008

Diabetes, Type 2 JA2F1 and others March 30, 2008

Nicotine Add, Lung Ca, PAD 15q25 April 3, 2008

Hypertension SLC12A3, SLC12A1,KCNJ1 April 6, 2008Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis

ECM1and othersPTPN2, HERC2, STAT3

April 27, 2008

Breast Cancer (ER +) 5p12 April 27, 2008Osteoporosis RANKL1,OPG, ESR April 29, 2008Obesity MC4R May 4, 2008Neuroblastoma 6p22 May 7, 2008Melanoma and Basal Cell Ca 20q11.22, ASIP, TYR May 18, 2008

Gastric Cancer PSCA May 18, 2008Macular Degeneration ARMS2 May 30, 2008Alzheimer’s Disease CALHM1 June 27, 2008Crohn’s Disease JAK2, CDKAL1, ITLN1, more June 29, 2008

Obesity PCSK1 July 7, 2008Knee Osteoarthritis DVWA July 14, 2008

Statin Myopathy SLCO1B1 July 24, 2008



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Disease Gene or Loci DateRestless Leg Syndrome PTPRD July 27, 2008

Schizophrenia 1q21, 15q13 July 31, 2008

Systemic Lupus Erythematosus TNAIP3 August 1, 2008

Sarcoidosis ANXA11 August 10, 2008

Bipolar Disorder ANK3, CACNA1C August 17, 2008Diabetes, Type II KCNQ1 August 17, 2008

Crohn’s Disease IRGM August 24, 2008

Prostate Cancer HNF1B August 31, 2008

CLL 2q13, 2q37, and others August 31, 2008

Pediatric Inflammatory Bowel Dz 20q13, 21q22 August 31, 2008

Rheumatoid Arthritis CD40, CD244, 10p15, 12q13, 22q13

September 14, 2008

Bladder Cancer 8q24 September 14, 2008

ESRD, Focal Glomerulosclerosis MYH9 September 14, 2008

Narcolepsy CPT1B, CHKB September 28, 2008

Fatty Liver Disease (non-EtOH) PNPLA3 September 28, 2008

Gout SLC2A9, SLC17A3 October 1, 2008



Disease Gene or Loci DateMale Pattern Baldness 20p11 October 12, 2008

Basal Cell Carcinoma 1p36, 1q42 October 12, 2008

Asthma 17q21 October 15, 2008

Lung Cancer 5p15, 6p21 November 2, 2008

Diabetes, Type 1 4q27, BACH2, PRKCQ November 2 ,2008

Multiple Sclerosis KIF1B November 9, 2008

Intracranial Aneurysm SOX17, 2p33 November 9, 2008

Colon Cancer BMP4, CDH1, RHPN2, 20p12 November 16, 2008



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Génomique et risque de maladiesAcidose lactique, tyrosinémie

Corporation de recherche et d'action sur les maladies héréditaires (CORAMH)

Published Genome-Wide Associations through 12/2009, 658 published GWA at p<5x10-8

NHGRI GWA Catalogwww.genome.gov/GWAStudies

19

Interleukin 23R & Inflammatory Bowel Disease

Pearson, T. A. et al. JAMA 2008;299:1335-1344

20

TheIL23R Polymorphism rs11209026 Is AssociatedWith Radiographic Sacroiliitis in Spondyloarthritis

Univariate analysis Multivariate analysis

Sévérité plus que susceptibilité

From Precision to Personalised Medicine

Brussels 24/09/2013

21

Genomics in Oncology: from biology to care

Generating information about cancer developmentand metastasis

Identifying new genes susceptible to induce« addiction », thus « targetable »

Helping to develop new therapies Helping to accelerate new drug approval: new early

phase trials, shortening time to MA

41

How are we currently using genomics in patient management?

Single Gene Alteration Multiple gene alterations Already incorporated in

patient management Impacts the following

decisions :• Selection of agents:

− Positive effect− Negative effect

• Prediction of toxicity• Treatment changes in case

of resistance

Under investigation at many institutionsShould it be incorporated in

routine care (when?) or remain a research tool?Is it practical?What is the cost/benefit?

22

From genetic centers to biology driven therapy

43F Nowak, JC Soria and F Calvo, Nat Rev Clin Oncol. 2012

Récepteurs et réponse au traitementHerceptin

23

An increasing number of actionablemolecular alterations

45

PF 02341066MetiALK

CC-223LKB1iLKB1 or STK11

BKM120Pi3KiPTEN

ARQ197Crizotinib

METiMET mut/ampl

FGFR mut/ampl

PI3KCA1 or PDPK1

NRAS

HER2 mut/ampl

BRAF V600E

KRAS mut

Druggable Target

AZD4547FGFRi

PF-04691502BKM120

Pi3KiPi3Ki

PF-04691502 GSK1120212

Pi3KiMEKi

PF-00299804BIBW2992

HER2i

GSK2118436 PF-04691502

RAFiPi3Ki

GSK1120212 PF-04691502

MEKiPi3Ki

DrugClass

PF 02341066MetiALK

CC-223LKB1iLKB1 or STK11

BKM120Pi3KiPTEN

ARQ197Crizotinib

METiMET mut/ampl

FGFR mut/ampl

PI3KCA1 or PDPK1

NRAS

HER2 mut/ampl

BRAF V600E

KRAS mut

Druggable Target

AZD4547FGFRi

PF-04691502BKM120

Pi3KiPi3Ki

PF-04691502 GSK1120212

Pi3KiMEKi

PF-00299804BIBW2992

HER2i

GSK2118436 PF-04691502

RAFiPi3Ki

GSK1120212 PF-04691502

MEKiPi3Ki

DrugClass

Implementation of Next Generation Sequencing (NGS) for clinical use Development of pharmacogenetics for reducing toxicities and improving efficacy

Implementation ongoing for the investigation of a panel of genes Next years : analysis of whole exome or genome

New technologies… have resulted in > 100,000-fold decreases in sequencing costs.

2000 2010 2015

Single genesGene panels

ExomesWhole genomes

Gene expression profiles Copy Number Variation

24

International cooperation: International Cancer Genome Consortium-ICGC Map

47

64 projects launched

ICGC: Liver Cancer genome programme

48

Guichard et al. Nature Genetics, 2012

25

Nature, mars 2017

Integrated genomic and molecularcharacterization of cervical cancer

The cancer Genome Atlas Research Network

Proof of concept for molecularly guided therapy: prospective trial for the future

50

Need to demonstrate that sequencing tumours (Exome-Whole GS) isof interest for treatment decision

A national cooperative randomized study in early metastatic patient in some tumour types

Comparing therapeutic decision based on NGS to current diagnostic procedures including defined genetic tests

To be performed in the CLIP2 (INCa- Fondation ARC- Unicancer) With the help of Pharmas to provide drugs already in phase 2 trials

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