Betabloker Pada Hipertensi

Dr. H. Zulkhair Ali, SpPD-KGH

Tempat/tanggal Lahir: Air Molek/ 21 April 1961

Pendidikan: FK Unsri 1987

Peny.Dalam FK Unsri 1996Pend.Ginjal Hipertensi FKUI 2000

PG Course of Nephrology Australia 2001,2003

Konsultan Ginjal Hipertensi, 2004Program Doktor Unair 2004 - …..

Jabatan: Staf PDL RSMH/FK Unsri

Organisasi: Sekretaris PAPDI Cab Sumbagsel

Ketua I IDI Cab Palembang Publikasi:

26 makalah Nasional 4 makalah Internasional

Beta Blocker pada terapi hipertensi ; kontroversi dan dukungan terkini..

Fokus pada Bisoprolol

Zulkhair Ali

Div.Nephrology & HypertensionDept. of Internal Medicine

RSMH/ FK UnsriPalembang

History of antihypertensiondrugs

Mulai / teruskan Modifikasi gaya hidup

Target TD belum tercapai ( < 140/90 mmHg), lebih rendah untuk DM, Peny. Ginjal

Obat pilihan Initial Hipertensi nonkomplikasi: Diuretik, BB Indikasi spesifik: ACEI, AIIRA,AB, CA, Diuretik Indikasi sesuai penyakit penyerta: DM (I) + proteiuria : ACEI Payah Jantung: ACEI, Diuretik HSI (tua): Diuretik, CA (l.a DHP) Infark miokard: BB(non-ISA) , ACEI

Target TD belum tercapai

Ganti dengan obat dari klas lain

Tambah obat dari klas lainKonsultasikan ke spesialis

Target TD belum tercapai

Tambah obat dari klas lainDiuretik, bila belum ada

Algoritma Penatalaksanaan Hipertensi (JNC VI)

Algorithma Penatalaksanaan Hipertensi JNC VII

Jika TD tidak tercapai (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg untuk penderita diabetes atau chronic kidney disease)

Pilihan Obat pertama

Obat(obatan) untuk indikasi penyerta +

Obat anti hipertensi lainnya (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB)

bila diparlukan.

Dengan Indikasi Penyerta

Modifikasi Gaya Hidup

Stage 2 Hypertension (SBP >160 or DBP >100 mmHg) 2-obat dikombinasikan (umumnya

thiazide-type diuretic dan ACEI, or ARB, or BB, or CCB)

Stage 1 Hypertension(SBP 140–159 or DBP 90–99 mmHg) Thiazide-type diuretics yang utama. Dapat dipertimbangkan ACEI, ARB,

BB, CCB, atau kombinasi.

Tanpa Indikasi Penyerta

Jika tidak mencapai TD

yang diinginkan

Tingkatkan dosis atau tambahkan obat2an lainnya hingga target penurunan TD tercapai.

Pertimbangkan untuk konsultasi dengan ahli hipertensi.

Recommendations for Hypertension Treatment

January 26, 2006

2006 Canadian Hypertension Education Program Reccomendations

Summary: Treatment of Systolic-Diastolic Hypertension without Other Compelling

Indications

CONSIDER

• Nonadherence?• Secondary HTN?• Interfering drugs or

lifestyle?• White coat effect?

Dual Combination

Triple or Quadruple Therapy

Lifestyle modificationtherapy

Thiazidediuretic ACE-I Long-acting

CCBBeta-

blocker*

TARGET <140/90 mmHg

ARB

* Not indicated as first line therapy over 60

2006 Canadian Hypertension Education Program Reccomendations

New recommendations in the UK from the NICE committee

Beta-blockers are no longer preferred as a routine initial therapy,

The combination with diuretics is discouraged due to the risk of induced diabetes

In younger patients first-choice initial therapy should be an ACE-inhibitor.

NICE kick BB

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

European Society of Hypertension European Society of Cardiology

Choice of Antihypertensive Drugs

Five major classes of antihypertensive agents – thiazide diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, angiotensin receptor antagonists and β- blockers – are suitable for the initiation and maintenance of antihypertensive treatment, alone or in combination. β-blockers, especially in combination with a thiazide diuretic, should not be used in patients with the metabolic syndrome or at high risk of incident diabetes

2007 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension

Conditions favoring use of some antihypertensive drugs versus others

Thiazide diuretics Beta-blockers Calcium antagonists (dihydropyridines)

Calcium antagonists (verapamil/diltiazem)

Isolated systolic hypertension (elderly)

Angina pectoris Isolated systolic hypertension (elderly)

Angina pectoris

Heart failure Post-myocardial infarction

Angina pectoris Carotid atherosclerosis

Hypertension in blacks Heart failure LV hypertrophy Supraventricular tachycardia

Tachyarrhythmias Carotid/ Coronary Atherosclerosis

Glaucoma Pregnancy

Pregnancy Hypertension in blacks


Beta blockers,beberapa issue..

Sudah ditemukan memiliki efek anti iskemik, anti hipertensi, anti heart failure sejak 45 tahun yang lalu

Penggunaan beta blocker yang tidak kontroversi biasanya pada– Penyakit jantung iskemik

Penggunaan beta blocker yang separuh kontroversi pada– Gagal jantung

Penggunaan beta blocker yang kontroversi pada– hipertensi

J.M.Cruickshank.Int J Cardiol (2007),doi:10.1016/j.ijcard.2007.01.069

Bagaimana peranan beta blocker saat ini dalam kedokteran cardiovaskular..?


Baik pada iskemia akut maupun kronis beta 1 blocker selektif merupakan pilihan first line

Pada gagal jantung ; beta 1 blocker merupakan pilihan mandatory second line setelah ACE-I, tetapi saat ini sudah menjadi pilihan first line (CIBIS 3 )

Kontroversi beta blocker pada hipertensi..

Beberapa kekhawatiran beta blocker..– Drug induced metabolic change– Ketidakmampuan atenolol dalam memperbaiki left ventrikel

hypertrophy dan mengurangi kejadian cardiovaskular pada elderly

Alasan2 itu membawa suatu rekomendasi baru (NICE);– Beta blocker tidak lagi merupakan terapi initial yang rutin– Kombinasi beta blocker dan diuretik meningkatkan resiko diabetes– Pilihan utama pasien usia di bawah 55 tahun ;ACE-I/ARB

Beberapa key opinion leader (spt ;Cruickshank)‘strongly disagrees’ dengan hal ini

NICE recommendations 2006 Vs ESH ESC guideline 2007

5 kelas anti hipertensi dapat secara setara sebagai 1st-line treatment: initiation and maintenance....termasuk ß-blockers ! (dengan pembatasan spt ;tidak direkomendasikan pada pasien dengan metabolic syndrome atau resiko tinggi diabetes).

Kombinasi ß-blocker + thiazide masih valid sebagai alternatif terapi

Beta-blockers tidak lagi merupakan pilihan rutin terapi hypertension => step no 4!

Pembatasan penggunaan!

ß-blocker + 2nd drug: jangan thiazide diuretic (resiko timbulnya diabetes) tetapi dengan Ca antagonist

Vs

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....aktivitas sistem simpatis Vs obesitas..


Kontroversi beta blocker pada hipertensi....hipertensi usia muda/usia pertengahan..

– Pasien-pasien hipertensi usia muda mengalami 2 kali peningkatan aktivitas simpatis dibandingkan normotensive

– Hal ini erat kaitannya dengan obesitas maupun perubahan biokimia/metabolik syndrom ( metabolic syndrom di sini dapat diperbaiki dengan penurunan berat badan )


Dapat dilihat bahwa hipertensi usia muda justru merupakan sympathetic predominance

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....apakah semua beta blocker memiliki efektifitas yang sama dalam menurunkan tekanan darah..?

TIDAK…


• Beta-1 ISA mengurangi aksi anti hipertensi, seperti Xamoterol bahkanMeningkatkan resting blood presure• Beta 2 blocking mengurangi efek anti hipertensi krn memblokReseptor vasodilator beta 2• BB non selektif ( propanolol,nadolol) kurang efektif dibanding atenolol Dalam menurunkan tekanan darah ( terutama pada perokok)

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....apakah semua beta blocker memiliki efektifitas yang sama

dalam menurunkan tekanan darah..?


Kontroversi beta blocker pada hipertensi....untuk pasien lanjut usia…


Pasien tua dengan sistolik hipertensi: – aktifitas renin plasma yang rendah, – beta reseptor yang tidak sensitif,– cardiac output normal/rendah,– kekakuan arteri

Tidak sesuai untuk beta blocker seperti:– atenolol(bersifat netral),– propanolol (memperburuk vascular compliance)

BB dengan B1 selektif seperti bisoprolol dapat memperbaiki compliance

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....kontrol tekanan darah 24 jam..


Tekanan darah nocturnal merupakan prediktor yang baik untuk kejadian kardiovaskular

Kontrol tekanan darah 24 jam sangat penting, terutama pada periode berbahaya ‘pagi’ hari dimana biasanya tekanan darah mengalami peningkatan

Atenolol dengan half life 6-7 jam memiliki kontrol rasio 24 jam hanya 31%, inferior dibanding ;

Bisoprolol dengan half life 10-12 jam dengan kontrol rasio 78%

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....LVH....


Pada umumnya kelas beta blocker kurang efektif dibanding ACE inhibitor dalam mengurangi massa ventrikel kiri

Bisoprolol sebagai suatu beta blocker dengan beta1 selektif yang tinggi memiliki efektifitas yang setara dengan ACE-I dalam menurunkan LVH

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....memicu perubahan metabolik..


Perubahan metabolik ini biasanya berkaitan dengan blokade reseptor beta 2

BB yang sangat B1 selektif seperti bisoprolol 5-10 mg tidak mempengaruhi gangguan metabolik seperti gula darah,sensitifitas insulin,maupun lipid

Kontroversi beta blocker pada hipertensi....pada diabetic hipertensi..


Mekanisme = pada sindrom metabolik,obesitas sentral

Pendapat salah: peningkatan berat badan (1-2 kg) karena beta blocker adalah kontra indikasi relatif

Fakta banyaknya epidemi obesitas pada hipertensi pasien usia muda yang disertai dengan peningkatan sistem simpatis..

Cruickshank JM. Hypertension and diabetes: a fateful alliance.Satellite symposium from the XXII Congress of the ESC. Amsterdam 26-30 August 2000

Ventriculararrhythmias Angiotensin IIPRA*

* PRA = plasma renin activity

Type 2 diabetes mellitus

Insulin levels

Insulin resistance

Blood pressure+ non-dipping

at night

Intra-glomerularpressure

+ nephropathy

Norepinephrine release

ß1 stimulation-induced cardiacand coronary artery damage

( Atheroma )

Manfaat ß1-blockade pada pasien hipertensi dengan DM type 2

Manfaat ß1-blockade pada pasien hipertensi dengan DM type 2

Mechanism brokenby ß1-blockade

UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720

1.10

1.27

1.14

1.20

1.12

1.29

0.43

0.28

0.44

0.35

0.74

0.30

Any diabetes-related endpoint

Diabetes-related deaths

All-cause mortality

Myocardial infarction

Stroke

Microvascular

RR p 0.5 1 2

Relative risk& 95% CI

FavoursFavoursAtenololCaptopril

Atenolol versus captopril:Micro*1- and macrovascular*2 complications in type 2 diabetes (2)

Atenolol versus captopril:Micro*1- and macrovascular*2 complications in type 2 diabetes (2)

Jonas et al. Am J Cardiol 1996; 77: 1273 et seqq.

Manfaat terapi beta-blocker pada pasien DM dengan CADManfaat terapi beta-blocker pada pasien DM dengan CAD

Year

Without ß -blockers

With ß -blockers

P = 0.0001

1 2 3 4 50.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

Sur

viva

l rat

e

Heinemann L et al. Eur J Clin Inves 1995; 25: 595-600

ACE-inhibitor and bisoprolol:Tidak mempengaruhi sensitivitas insulin

ACE-inhibitor and bisoprolol:Tidak mempengaruhi sensitivitas insulin

SI* basal clamp

ACE-inhibitor

SI

afte

r dr

ug

adm

inis

trat

ion

3 5 7 9 11 13

y=x

3

5

7

9

11

13

* Insulin sensivity index

SI* basal clamp

Bisoprolol

SI

afte

r dr

ug

adm

inis

trat

ion

3 5 7 9 11 13

y=x

3

5

7

9

11

13

Bisoprolol ; High ß1-selectivity

metabolisme glukosa ( glycogenolysis, gluconeogenesis, insulin release) didominasi terutama oleh reseptor 2

Bisoprolol merupakan beta blocker yang sangat ß1-selective

300:1

1:35 1:35

1:75

increasing ß1-selectivity

increasing ß2-selectivity

ICI 118.551

1.8:1 Propranolol

Atenolol Betaxolol

Bisoprolol

no selectivity

Ratio of constants of inhibition

1:20

Metoprolol

Janka HU et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): S96-9

Bisoprolol tidak mempengaruhi gula darah dan hemoglobin A1

pada DM type 2

Bisoprolol tidak mempengaruhi gula darah dan hemoglobin A1

pada DM type 2

10

9

8

7

6

00A

A = initial value

Glucose [mg/dl] HbA1 [%]

B = after 2 weeks with bisoprolol

C = after 2 weeks with placebo

[pC-B> 0.05] [pC-B> 0.05]B C A B C

100

110

120

130

140

150

160

170

Hypertension ; basic mechanism..

Monotherapy versus combination strategiesChoose between

If goal BP not achieved

If goal BP not achieved

Previous agent at full

dose

Switch to different agent at low dose

Previous combination at full

dose

Add a third drug at low dose

Two-to three-drug combination at full

dose

Full dose monotherapy

Two-three drug combination at full doses

Mild BP elevationLow/moderate CV riskConventional BP target

Marked BP elevationHigh/very CV high riskLower BP target

Single agent at low dose

Two-drug combination at low dose

Diuretics

ACE inhibitors

ARBs

CCBs

-blockers

-blockers

Possible combinations of antihypertensive agents


Diuretics

-blockers AT1 receptor blockers

Ca Antagonistα-blockers

ACE Inhibitors

2003 Guidelines for Management of Hypertension, J of Hypertension 2003

C.I. : Verapamil + ßBlocker

Possible combinations between some classes of antihypertensive drugs

Thiazide diuretics

ACE inhibitors

β-blockers Angiotensin receptor

antagonists

Calcium antagonists

α- blockers


Lodoz(Bisoprolol & HCT)

• LODOZ contains bisoprolol and hydrochlorothiazidein smaller than usual doses:- Lodoz 2.5 : Bisoprolol 2.5 mg + HCT 6.25 mg- Lodoz 5 : Bisoprolol 5 mg + HCT 6.25 mg

• Advantages: excellent efficacy, low dose-related adverse events

• FDA approved as first-line antihypertensiveand side effects comparable to placebo

• Fit very well to JNC-7 and ESH/ESC 2003 guidelines

New concept – no traditional combination

04/19/2023 04:46 AM Bisoprolol-Dias 44

Dat

a on

file

, Led

erle

Lab

orat

orie

s

Lodoz : Plasma Concentration Profiles ofBisoprolol and HCTZ fit very well

24-Hour Efficacy of LodozIn mild to moderate hypertension

Lewin AJ, Lueg MC, Fargum S, Cardenas P, A Clinical Trial

Evaluating the Clin Cardiol. 16, 732-736 (1993)

Diastolic Reduction after 18 weeksDiastolic Reduction after 18 weeks

-1,9

-12,7

-9,9-9

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Placebo Lodoz Amlodipine Enalapril

Mea

n ch

ange

fro

m b

asel

ine

Joel M. Neutel, MD;’ Clyde N. Rolfi MD;2 Suzanne N. Et allCVR&R November 1996

Sistolic Reduction after 18 weeksSistolic Reduction after 18 weeks

-1,1

-14,5

-11,8

-9,8

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0


Mea

n ch

ange

fro

m b

asel

ine


Response RateResponse Rate

0%

1000%

2000%

3000%

4000%

5000%

6000%

7000%

8000%

9000%


24%

84%

70%

52%


Diarrhea

Bradycardia

Dizziness

Asthenia

Edema

Headache

LODOZ Placebo

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

Total rateof patients

with atleast oneadverse

event

Total rateof patients

with atleast oneadverse

event

Rash

Cough

Diarrhea

Dyspepsia

Nausea

Dizziness

Asthenia

Edema

Headache

29%27%


Incidence of adverse eventsIncidence of adverse events

General Well-BeingIndex

Zung Self-RatingDepression Scale

Vital SignQuality of Life

Baseline

Improvement

Decline

LODOZ Amlodipine Enalapril

*

*

Change in mean scores of 3 quality-of-life measures (WEIR, 1996)

WEIR et al., Amer J Hyperten. 1996; 9:854-859

QUALITY of LIFEQUALITY of LIFE

No change of potassium levels during long-term treatment: results of Bisoprolol 5 mg + HCTZ 12.5 mg

No change of potassium levels during long-term treatment: results of Bisoprolol 5 mg + HCTZ 12.5 mg

Pender J et al: Long term, follow-up treatment with bisoprolol plus HCT (5 + 12.5 mg) in mild to moderate hypertension. In: Bisoprolol in Combination Therapy of Hypertension, Wells Medical Ltd. 6, 1994, 27

Lodoz shows no significant adverse effects on potassium levels, lipid levels (mean total cholesterol), and glucose tolerance. Under Lodoz significantly less hypokalemia (0.7 %) occurs than under high dosed HCTZ (25 mg; 6.5 %)

Influence onlaboratoryvalues

Totalcholesterol

mg/ dl

LDLchol.mg/ dl

HDLchol.mg/ dl

Triglycer.

mg/ dl

Glucose

mg/ dl

Pot.

mval/ l

Ca

mg/ dl

Creatinine

mg/ dl

Uric acid

mg/ dl

Baseline 205.1 119.2 51.8 143.0 104.3 4.26 9.10 1.09 5.85

Final 206.9 119.9 50.2 151.0 110.8 4.25 9.20 1.11 6.49

acc. PRISANT et al., Am Heart J. 1995; 130: 359-366

Laboratory values at baseline and after at least 8 weeks treatment with

LodozLaboratory values at baseline and after at least 8 weeks treatment with

Lodoz

Kesimpulan (1)

Bukti kuat menunjukan pentingnya penurunan tekanan darah ( dengan apapun obatnya..)Pemilihan terapi secara individual menurut faktor ko-morbidß-blocker masih merupakan pilihan firstline, baik untuk inisiasi maupun maintenanceKondisi yang direkomendasikan menggunakan ß-blocker: angina pectoris, Post-MI, heart failure, glaucoma tachyarrhythmias, pregnancy ( ESC-ESH Guidelines 2007)Penggunaan tidak dipilih untuk pasien dengan faktor resiko metabolik (e.g. metabolic syndrome)

Kesimpulan (2)

Bisoprolol tidak mempengaruhi metabolisme glukosa pada studi jangka pendek :

– Tidak mempengaruhi glucose atau HbA1c levels pada pasien DM type 2

– Tidak diperlukan penyesuaian dosis OAD – Tidak ditemukan efek respons terhadap glukosa

maupun insulin setelah IV GTT pada pasien hipertensi baik yang DM maupun non DM

– Tidak ada efek sensitivitas insulin pada healthy volunteers

Bisoprolol + HCT (Lodoz) cukup efektif sebagai antihipertensi kombinasi dosis rendah

Terima kasih

Betabloker Pada Hipertensi

Documents

Transcript of Betabloker Pada Hipertensi