UNIVERSIDAD NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIONFACULTAD DE MEDICINA HUMANAESCUELA DE FORMACIN PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

UNIVERSIDAD NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIN

FACULTAD DE MEDICINA HUMANAESCUELA DE FORMACIN PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

BASES GENETICAS DE LA DEFICIENCIA DE LA ADHERENCIA DE LEUCOCITOS

Alvarez Del Valle Christian HenrryBerrospi Carbajal Dennis RoyCrdova Cairampoma Luis Miguel

MC. Chacn Encarnacin VladimirPasco - Per 2015

BASES GENETICAS DE LA DEFICIENCIA DE ADHERENCIA DE LEUCOCITOSDEFINICIONEl dficit de adhesin leucocitaria (LAD) es un defecto de la inmunidad del hospedero contra el ataque de bacterias, hongos y otros microorganismos como resultado de una deficiente movilidad, adhesin, invasin y endocitosis de los leucocitos en los sitios de infeccin.La prevalencia es desconocida, pero hasta el momento se han descrito en la literatura menos de 350 casos. En general, los primeros signos aparecen durante la infancia. Se han descrito tres entidades diferentes, que corresponden a dos alteraciones distintas de la cascada de adhesin leucocitaria.EL DFICIT DE ADHESIN LEUCOCITARIA DE TIPO 1 (DAL-1) Es una forma de DAL caracterizada por la aparicin recurrente de infecciones bacterianas que amenazan la vida del paciente. La DAL-1 afecta a de un individuo entre un milln. En general, los primeros signos aparecen durante la infancia. Los pacientes presentan infecciones bacterianas recurrentes y muy graves en la piel, la boca y las vas respiratorias. Las infecciones cutneas pueden evolucionar en lceras importantes. La periodontitis grave a menudo est presente en los adultos y conduce a la prdida prematura de los dientes. En las reas de infeccin se observa falta de inflamacin, enrojecimiento, calor o pus. La DAL-1 est provocada por mutaciones en el gen ITGB2 (21q22.3), que codifica para la beta-2-integrina, CD18. Esta protena es esencial para la adhesin de los leucocitos en el endotelio. La transmisin es autosmica recesiva, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la magnitud del dficit de CD18. El diagnstico se basa en la presencia de leucocitosis neutroflica en el recuento sanguneo completo. Los anlisis de citometra de flujo muestran una reduccin en la expresin de leucocitos. El anlisis gentico de las mutaciones en el gen ITGB2 confirma el diagnstico. El manejo de la enfermedad se centra en el control de las infecciones e incluye la toma de antibiticos. El trasplante de mdula sea es el nico tratamiento para la DAL-1, pero en un futuro podra estar disponible la terapia gnica. El pronstico depende la gravedad de la enfermedad.

Los pacientes con una forma de DAL-1 grave y en los que no se ha realizado un trasplante de mdula sea, mueren durante los primeros dos aos de vida a causa de una infeccin grave, sin embargo, los pacientes con una forma moderada de la enfermedad tienen una mayor probabilidad de vivir hasta la edad adulta. La tasa de supervivencia despus del trasplante de mdula sea es del 75%.EL DFICIT DE ADHESIN LEUCOCITARIA DE TIPO 2 (DAL-2) Es una forma de DAL, caracterizada por infecciones bacterianas recurrentes, retraso en el crecimiento grave y dficit intelectual grave. La DAL-2 es una enfermedad extremadamente rara: se han descrito menos de 15 casos hasta el momento. Los primeros signos aparecen habitualmente durante la infancia. Los pacientes presentan: infecciones bacterianas recurrentes, dficit intelectual grave y retraso grave en el crecimiento, el cual ocasiona estatura baja. Los pacientes son portadores de un fenotipo Bombay. Es habitual el dismorfia facial, caracterizado principalmente por un puente nasal deprimido. La periodontitis grave est presente frecuentemente en adultos y conduce a la prdida prematura de los dientes. El dficit intelectual y el retraso en el crecimiento tambin predominan en los pacientes adultos, mientras que, en estos, las infecciones no estn tan presentes. El DAL-2 es un sndrome de glucoprotenas deficientes en carbohidratos y por tanto, tambin se conoce como CDG IIc. Esta enfermedad est provocada por mutaciones en el gen SLC35C1 (11p11.2), que codifica para el transportador guanosina 5-difosfato fucosa, localizado en el aparato de Golgi. Esta protena es un transportador especfico que transloca la fucosa desde el citosol hasta el aparato de Golgi, dnde se utiliza como substrato para la fucosilacin. La transmisin es autsomica recesiva. El diagnstico se basa en los signos clnicos y en la leucocitosis con neutrofilia que se revela en el recuento sanguneo completo. La determinacin del grupo sanguneo es esencial para identificar el fenotipo Bombay, (no expresan el antgeno H), (El fenotipo Bombay es el nombre que recibe un tipo de sangre poco frecuente caracterizado por no presentar ninguno de los antgenos de membrana A, B o H en los eritrocitos. Esto se debe a que este individuo es homocigoto recesivo para el gen H, por lo que no puede transformar la molcula precursora en la molcula H, que es necesaria luego para ser transformada en antgeno A o B.) presente en pacientes con DAL-1, pero extremadamente raro en la poblacin general. El diagnstico final se basa en anlisis genticos.

No existe ningn diagnstico diferencial, por lo que la presencia de infecciones recurrentes, leucocitosis, grupo sanguneo con el fenotipo Bombay y dficit grave intelectual y en el crecimiento representa el cuadro clnico nico para el DAL-2. El diagnstico prenatal es posible para aquellas familias en las que se ha identificado la mutacin responsable de la enfermedad y se basa en el anlisis bioqumico o molecular de las vellosidades corinicas o amniocitos. El manejo de la enfermedad se centra en el control de las infecciones e incluye la toma de antibiticos. El remplazo de fucosa puede mejorar la funcin fagoctica en algunos casos. Las infecciones en DAL-2 raramente suponen una amenaza para la vida del paciente y estos viven, en general, hasta la edad adulta.TRATAMIENTOLas infecciones cutneas deben tratarse de forma intensiva con antibiticos, debido a su mala cicatrizacin. En algunos casos, se utilizan antibiticos de forma profilctica para disminuir el riesgo de infecciones. Tambin pueden ser tiles las transfusiones de granulocitos. Los tratamientos locales en combinacin con los antibiticos sistmicos en las formas de la enfermedad ms benignas pueden mejorar las periodontitis frecuentes, pero en muchos casos el xito es cuestionable, y puede producirse una prdida prematura de los dientes.En determinadas ocasiones, adems de estos tratamientos estndares, se ha realizado un trasplante de mdula sea con xito; curiosamente estos trasplantes en los pacientes con LAD I prenden con cierta facilidad, al contrario de lo que ocurre con la mayora de los pacientes con defectos fagocticos. Hasta la fecha, el trasplante de clulas madre hematopoyticas es el nico tratamiento curativo para los sndromes LAD I; no obstante, esta aproximacin est limitada por las toxicidades relacionadas con el trasplante y la enfermedad de injerto contra husped. Se estn realizando ensayos de terapia gnica, en los que las lneas celulares de los pacientes re expresan la protena defectuosa, mediante la introduccin en su genoma de vectores retrovirales que portan el gen de la protena.Por tanto, cabe la posibilidad de realizar terapia gnica somtica a partir de clulas de mdula sea. En la dcada pasada, se efectuaron trabajos experimentales que demostraron que la transferencia de la subunidad CD18 corrige el defecto estructural y funcional de la LAD I.

Estos estudios han sentado las bases para el inicio de un ensayo clnico de transferencia gnica retroviral en dos pacientes con un fenotipo grave de la enfermedad, y los resultados obtenidos hasta el momento parecen bastante satisfactorios.Se han efectuado menos estudios sobre planteamientos de terapia gnica en la LAD II; no obstante, la disponibilidad del genoma humano completo puede proporcionar herramientas complementarias para identificar los posibles defectos en los transportadores de azcares, o en otras protenas implicadas en la ruta de glucosilacin de protenas, que pueden ser susceptibles de tratamiento con terapia gnica o simplemente con suplementos en la dieta, hasta el momento imposibles de diagnosticar y tratar.

AXENOS

BIBLIOGRAFA http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=2968

http://www.actapediatrica.com/index.php/secciones/originales/download/561_94cb884a5c918cc65d9cc8561ffc6073

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=14415&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Deficiencia-de-adhesi-n-leucocitaria&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedade(s)/grupo%20de%20enfermedades=Deficiencia-de-adhesi-n-leucocitaria-tipo-I&title=Deficiencia-de-adhesi-n-leucocitaria-tipo-I&search=Disease_Search_Simple

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