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AVIS D’EFFICIENCE

Optimizer smart® Insuffisance cardiaque chronique présentant des symptômes

avancés insuffisamment contrôlés

Impulse Dynamics

Date de validation par la CEESP : 11 février 2020

Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle.

Ce document a été validé par la Commission d’Evaluation économique et de santé publique en février 2020 © Haute Autorité de santé – 2020

OPTIMIZER® Smart – Avis d’efficience

HAS / Service évaluation économique et santé publique3

Sommaire

1. Avis de la CEESP ...................................................................................................................... 4

1.1. Sur le contexte ............................................................................................................................. 4 1.1.1. Indication du produit ........................................................................................................................ 4 1.1.2. Les revendications de l’industriel ..................................................................................................... 4

1.2. Sur l’analyse de l’efficience .......................................................................................................... 4 1.2.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique ............................................................................ 5 1.2.2. En ce qui concerne l’efficience ......................................................................................................... 5

1.3. Sur l’analyse d’impact budgétaire ................................................................................................. 5 1.3.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique ............................................................................ 5 1.3.2. En ce qui concerne l’impact budgétaire ............................................................................................ 6

1.4. Conclusion de la commission ....................................................................................................... 6

1.5. Données complémentaires attendues .......................................................................................... 6

2. Synthèse des réserves émises par la CEESP ....................................................................... 7

3. Annexe 1 – Contexte de la demande ...................................................................................... 9

3.1. Contexte administratif .................................................................................................................. 9

3.2. Contexte clinique ....................................................................................................................... 10

3.3. Essais cliniques en cours ........................................................................................................... 10

4. Annexe 2 – Synthèse de l’analyse critique de l’étude d’efficience .................................. 11

5. Annexe 3 – Synthèse de l’analyse critique de l’analyse d’impact budgétaire (AIB) ...... 26

6. Annexe 4 : Présentation des résultats de l’analyse d’impact budgétaire ....................... 29

7. Annexe 5 : documents complémentaires à l’analyse de l’efficience ............................... 31

8. Annexe 6 : documents complémentaires à l’analyse de l’impact budgétaire ................. 42

9. Annexe 7 – Echange avec l’industriel .................................................................................. 45



1. Avis de la CEESP

1.1. Sur le contexte

1.1.1. Indication du produit

L’évaluation présentée par le laboratoire Impulse Dynamics soutient une demande de primo inscription du dispositif Optimizer® Smart sur la liste des produits et prestations remboursables (LPPR). Il s’agit d’un dispositif médical implantable de type stimulateur cardiaque, conçu pour une implantation sous-cutanée. La demande de remboursement concerne la population des patients de plus de 18 ans en insuffisance cardiaque chronique (ICC) présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III et une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) comprise entre 25% et 45%, insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal (OMT) et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms). Il n’existe pas actuellement de recommandation de prise en charge spécifique pour ces patients, le dispositif Optimizer® Smart représente une nouvelle option de traitement qui utilise la technique de modulation de la contractilité cardiaque (MCC), destinée à améliorer la fonction cardiaque.

Il existe des versions antérieures du dispositif Optimizer®, non remboursées en France. Une demande d’inscription sur la LPPR avait été soumise à la CNEDIMTS en 2017 pour l’Optimizer® IV. La commission avait rendu un avis défavorable à sa prise en charge en lui attribuant un service attendu insuffisant. Dans le même temps, la CEESP n’avait pas pu conclure sur l’efficience du produit, puisque l’analyse avait soulevé 2 réserves majeures. L’indication concernée par la demande n’était pas identique à celle concernée par la présente demande.

Aucune contribution d’association de patients n’a été transmise dans le cadre de ce dossier.

1.1.2. Les revendications de l’industriel

Pour cette nouvelle version du dispositif, l’industriel revendique une amélioration du service attendu important (ASA II). Aucun impact sur l’organisation des soins, les pratiques professionnelles et les conditions de prise en charge des patients n’est revendiqué. Il n’existe pas de données précises concernant la taille de la population cible. L’industriel a estimé via les données de la littérature qu’il y aurait en France 42 757 patients éligibles à un traitement par Optimizer®.

Le prix revendiqué est XX XX € TTC par dispositif. Le chiffre d’affaires annuel (CA) prévisionneltoutes indications confondues en 2e année de commercialisation a été estimé par l’industriel à XX XX XX d’euros TTC. Toutefois, le laboratoire souligne qu’une faible variation des parts de marché prévisionnelles fait basculer le CA au-dessus des 20 millions d’euros. Alors, dans ces conditions et face à l’incertitude autour de la pénétration sur le marché du dispositif, le laboratoire explique qu’il lui paraissait « indispensable de réaliser une analyse d’efficience et une analyse d’impact budgétaire du point de vue de l’Assurance maladie ».

Au prix revendiqué et sous les hypothèses et choix méthodologiques proposés par l’industriel à la suite de l’échange technique, le ratio différentiel coût-utilité – invalidé par la CEESP – estimé par l’industriel d’Optimizer® Smart vs OMT est de 18 334 €/QALY considérant un horizon temporel à vie entière.

1.2. Sur l’analyse de l’efficience

L'objectif de l’analyse est d’estimer si l’utilisation d’Optimizer® associée au traitement médical optimal est un traitement efficient pour les patients en ICC symptomatique (classe NYHA ≥ III, FEVG comprise entre 25% et 45%, et un QRS normal ou fin ≤ 130 ms), comparé à un traitement médical optimal seul, du point de vue de la collectivité.

Toutefois, l’industriel n’a pas considéré dans son analyse les patients en classe NYHA IV suscep- tibles de recevoir Optimizer®. Ce point n’est pas discuté, et l’impact sur le résultat est inconnu.



L’industriel ne précise pas non plus la proportion que représente ces patients en classe IV dans la population de l’indication.

1.2.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique

La méthode sur laquelle repose l’analyse médico-économique du produit dans la population de l’indication soulève 2 réserves majeures (cf. tableau de synthèse des réserves) portant sur :

● La méthode d’extrapolation de la survie globale, insuffisamment justifiée au regard des

recommandations en vigueur et fondée sur des données cliniques non mesurées dans

les essais, ne permettant pas d’interpréter les résultats ;

● La méthode de valorisation des utilités, avec l’utilisation de 3 régressions différentes pour

aboutir à des données EQ-5D via les données des essais, sans validation externe des

résultats obtenus, alors que des données de la littérature pouvaient être utilisées en ana-

lyse de référence.

La méthode soulève également 7 réserves importantes portant sur :

● La population simulée restreinte aux patients en classe NYHA III par rapport à la popu-

lation de l’indication qui comprend les classes IV, plus sévères ;

● La durée de l’horizon temporel vie entière fixée à 40 ans, trop longue au regard de la

qualité des données et des hypothèses formulées sur les effets de santé ;

● La faible robustesse des extrapolations des données d’efficacité sur l’amélioration de la

classe NYHA ainsi que sur l’estimation du taux d’hospitalisation par classe ;

● L’hypothèse clinique non pertinente de stabilité des symptômes au-delà de 12 mois, in-

cohérente par rapport à l’évolution naturelle de la maladie ;

● La représentativité des données de qualité de vie collectées à 1 an d’intervalle, sans

donnée intermédiaire ;

● Le manque de validation externe du modèle.

Enfin 6 réserves mineures ont été émises, portant notamment sur des hypothèses de coût insuffisamment justifiées, l’absence de donnée d’utilité pour la population française et le manque de rigueur et clarté général du dossier.

1.2.2. En ce qui concerne l’efficience

Compte tenu des 2 réserves majeures portant sur l’estimation des probabilités de survie et

des données d’utilité, les résultats de l’analyse de l’efficience d’Optimizer® vs OMT ne peuvent pas être estimés.

1.3. Sur l’analyse d’impact budgétaire

L’analyse d’impact budgétaire (AIB) a pour objectif d’évaluer l’impact budgétaire d’Optimizer® sur les dépenses de santé à 5 ans (de 2019 à 2024) en France, chez les patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III, FEVG entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).

1.3.1. En ce qui concerne la conformité méthodologique

La méthode sur laquelle repose l’évaluation de l’impact budgétaire d’Optimizer® est acceptable, bien qu’elle soulève 1 réserve importante portant sur la non-présentation de coûts désagrégés, empê- chant toute modification des hypothèses de coûts dans le modèle.

L’industriel fait l’hypothèse d’une introduction très lente d’Optimizer® sur le marché avec seulement XX de patients implantés en 1re année.



1.3.2. En ce qui concerne l’impact budgétaire

L’impact budgétaire associé à l’introduction d’Optimizer® est estimé à une dépense supplémentaire d’environ 111,9 millions d’euros sur 5 ans, pour le traitement de XXXX patients avec le dispositif. Cet impact budgétaire correspond à une augmentation de 70% des coûts totaux de prise en charge d’un patient pendant 5 ans, comparativement à la prise en charge actuelle.

L’impact budgétaire est très sensible à l’estimation des parts de marché en 1re année, puisqu’une augmentation de X points (augmentant les parts de marché de XX à XX augmente l’impact bud- gétaire d’environ 30%, soit une dépense supplémentaire de 144,4 millions d’euros associée à l’arri-

vée d’Optimizer®.

Une baisse de prix d’Optimizer® de 10% diminue le montant de l’impact budgétaire du même ordre.

1.4. Conclusion de la commission

Compte tenu de ce qui précède, la Commission de l’évaluation économique et de santé publique est d’avis que :

ï L’évaluation médico-économique soumise par l’industriel ne permet pas de renseigner l’efficience d’Optimizer® au regard de la méthode d’extrapolation de la survie globale et de valorisation des utilités non conformes ;

ï Au prix revendiqué et selon les parts de marché prévisionnelles de l’industriel, l’impact budgé- taire de la mise à disposition d’Optimizer® est estimé à environ 111,9 millions d’euros sur 5 ans, équivalent à une hausse d’environ 70% des dépenses de l’Assurance Maladie comparativement à la prise en charge actuelle d’un patient pendant 5 ans.

En outre, la CEESP souligne que :

ï L’évaluation de l’efficience ne concerne que les patients en classe NYHA III, sans considérer que les patients en classe NYHA IV sont également éligibles à la pose du DM. On ne connait pas la part que représente ces patients dans la population de l’indication.

ï Les données cliniques utilisées dans le modèle pour estimer la mortalité proviennent de données

reconstruites, alors qu’aucun essai d’Optimizer® n’a évalué la survie comme critère de jugement. Il n’existe donc aucune démonstration d’un gain en survie.

1.5. Données complémentaires attendues

Il est attendu la collecte des données comparatives sur la mortalité, les taux d’hospitalisations ainsi que sur la qualité de vie via le questionnaire EQ-5D.



2. Synthèse des réserves émises par la CEESP

Les points de critique identifiés dans l’analyse détaillée sont hiérarchisés selon trois niveaux.

ï Réserve mineure (-) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais qui est justifié ou dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable.

ï Réserve importante (+) : élément non conforme aux recommandations en vigueur, avec un impact attendu important sur les conclusions (en particulier en termes d’incertitude).

ï Réserve majeure (++) : élément non conforme aux recommandations en vigueur qui invalide tout ou partie de l’étude économique.

Tableau : synthèse des réserves sur l’étude d’efficience

Libellé de la réserve - + ++

Horizon temporel

Le choix d’un horizon temporel vie entière fixé à 40 ans n’est pas adapté au regard de la qualité des données cliniques disponibles et des prédictions du modèle.

+

Modélisation

Population simulée : aucun patient en classe NYHA IV à l’entrée du modèle n’est considéré, alors que ces patients sont inclus dans la population de remboursement. L’impact de cette hypo- thèse sur le résultat n’est pas discuté.

+

Extrapolation des données de survie : la méthode n’a pas été discutée au regard des recommandations en vigueur :

- Un seul modèle paramétrique est utilisé alors que l’hypothèse de proportionnalité des risquesn’est pas discutée.

- Aucune analyse de sensibilité sur le choix du modèle paramétrique alors que les AIC/BIC sonttrès proches ;

- L’effet relatif d’Optimizer® varie suivant la fonction paramétrique sélectionnée, allant de l’amé-lioration à la dégradation de la survie des patients versus OMT. Cette hétérogénéité questionnesur la fiabilité des résultats et reflète la non-disponibilité de données robustes sur la mortalitéissues des essais cliniques (la mortalité n’était pas un critère de jugement).

++

Extrapolation des données d’efficacité sur la classe NYHA :

La qualité de l’ajustement statistique de la régression est faible avec une valeur conditionnelle R2=0,17 rendant peu fiable la prédiction.

+

L’hypothèse qu’à 12 mois les patients n’évoluent plus au sein des classes NYHA jusqu’à leur décès n’est pas suffisamment justifiée et apparait peu probable au regard de l’histoire naturelle de la maladie.

+

Taux d’hospitalisation : utilisation d’une régression dont la qualité d’ajustement est trop faible pour prédire convenablement le taux d’hospitalisation des patients. Les données de la littérature disponibles estiment des taux inférieurs. L’industriel ne discute pas ces différences.

+

Méthode de sélection des EI et calculs des probabilités d’apparition insuffisamment décrits. -

Validation

Validation interne et externe du modèle insuffisante. +

Mesure et valorisation des états de santé

Résultats du questionnaire MLWFHQ : Pas de discussion de la représentativité des données du questionnaire de qualité de vie collecté dans les essais et utilisé dans la régression, alors que celui-ci n’a été complété qu’à l’inclusion, 1 mois puis 12 mois.

+

Méthode de valorisation des utilités : méthode complexe utilisant 3 régressions différentes, sans présentation des valeurs moyennes obtenues, ne permettant pas l’interprétation et la comparaison des utilités au regard des données disponibles dans la littérature.

++



Les utilités n’ont pas été valorisées pour la population française (uniquement données anglaises disponibles).

-

Mesure et valorisation des coûts

Justification de l’hypothèse du coût d’implantation d’Optimizer® en l’absence d’acte spécifique non recevable : fondée sur l’avis d’un seul expert alors que des GHS pour des procédures non éloignées sont disponibles, non utilisés en analyse de sensibilité.

-

Le coût de remplacement d’Optimizer® est fixé à tous les 20 ans dans le modèle, alors qu’il est indiqué à 15 ans dans la notice.

-

Résultats et analyses de sensibilité

Non présentation du scenario utilisant les utilités issues de la littérature -

Général

Manque de rigueur dans la rédaction et la présentation du dossier, rendant peu transparente l’analyse de l’industriel.

-

Tableau : synthèse des réserves sur l’étude d’impact budgétaire

Libellé de la réserve - + ++

Résultats et analyses de sensibilité

Impossibilité de tester les paramètres de coûts du modèle d’AIB +



3. Annexe 1 – Contexte de la demande

3.1. Contexte administratif

Objet Description

Traitement Optimizer® Smart, modulateur de la contractilité cardiaque (MCC)

Laboratoire Impulse Dynamics

Domaine thérapeutique Cardiologie

Motif de l’examen Primo-inscription

Listes concernées Liste des produits remboursables (LPRR)

Indication du marquage CE Patients en insuffisance cardiaque chronique (ICC) présentant des symp-

tômes avancés (classe NYHA≥III et une fraction d’éjection du ventricule

gauche (FEVG) comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés

par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin

(≤130ms)

Indication demandée au

remboursement

Patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III et

une FEVG comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un

traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms)

SA revendiqué Suffisant

ASA revendiquée II

ATU Non

Prix revendiqué Coût du dispositif : XXXXX TTC

Coût total de l’implantation : XXXXX TTC

Estimations (industriel) Population cible : 42 757 patients

Dépense moyenne : La dépense annuelle par patient est de XXXXX la

première année. La dépense pour les années suivantes jusqu’au rempla-

cement est de 0€.

Chiffre d’affaires : estimé entre XXX et XXX en année 2 en fonction

des estimations de parts de marché.

Prise en charge à l’étranger - Allemagne : XXXXXX par dispositif

- Espagne : XXXXXX par dispositif

- Italie : XXXXXX par dispositif

CE : conformité européenne ; ASA : amélioration du service attendu ; ATU : autorisation temporaire d’utilisa-

tion ; CA : chiffre d’affaires ; HT : hors taxe; SA : service attendu ; TTC : toutes taxes comprises


HAS / Service évaluation économique et santé publique10 10

3.2. Contexte clinique

Objet Description (source industrielle)

Mécanisme d’action du produit évalué

Le dispositif délivre des signaux non excitateurs au myocarde via 2 sondes de

stimulations bipolaires placées dans le ventricule droit du cœur au cours de la

période réfractaire absolue afin d’améliorer la force de contraction du ventricule

gauche et la tolérance à l’exercice.

Pathologie concernée Insuffisance cardiaque chronique avec symptômes avancés.

Prise en charge théra- peutique actuelle

Traitement médicamenteux : diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), inhibiteurs des récepteurs ß-adrénergiques (BB), antagonistes des récepteurs de l'aldostérone, inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) et agents inotropes positifs.

Place revendiquée

dans la stratégie thé-

rapeutique

Dispositif en association avec un traitement médical optimal.

3.3. Essais cliniques en cours

Une étude observationnelle post-AMM est en cours de recrutement aux Etats-Unis, afin de confirmer les résultats cliniques et la sécurité au long terme de la gamme Smart.

Une étude pilote est en cours chez des patients avec une FEVG préservée > 50% et avec une classe NYHA II ou III, afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité du dispositif Smart chez ces patients.


HAS / Service évaluation économique et santé publique

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4. Annexe 2 – Synthèse de l’analyse critique de l’étude d’efficience

Contexte : demande d’inscription du dispositif Optimizer® Smart sur la liste des produits et prestations remboursables, chez des patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA ≥ III et une FEVG comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).

Evaluation déposée par l’industriel Analyse critique SEESP

Objectif

Estimer si la modulation de la contractilité cardiaque (MCC), via le dispositif

Optimizer®, associée au traitement médical optimal est un traitement efficient

pour les patients en IC symptomatique (classe NYHA ≥ III, FEVG comprise

entre 25% et 45%, et un QRS normal ou fin ≤ 130 ms), comparé à un

traitement médical optimal seul, du point de vue de la collectivité.

Acceptable. Néanmoins l’objectif de l’évaluation n’est pas spécifique à la nouvelle version Smart du dispositif pour laquelle le remboursement est demandé. L’objectif est élargi à l’évaluation de la gamme des dispositifs Optimizer® plutôt qu’à l’évaluation du nouveau modèle Smart. Cette particularité est due à la nature des données disponibles qui ne concernent que les versions antérieures du dispositif. Cette problématique n’est pas rare dans l’évaluation des dispositifs médicaux. Toutefois, les résultats sont à interpréter à la seule condition que l’efficacité du nouveau dispositif soit estimée au moins identique à celle des précédents.

Choix structurant

Type d’analyse :

Principale : Analyse coût-utilité (QALY)

Secondaire : Analyse coût-efficacité (année de vie)

Conforme

Perspective : Collective (Assurance maladie, complémentaires et patients) Conforme

Horizon temporel : vie entière

Analyse complémentaire : 7 ans

Analyses en scénario : 7 et 15 ans

Réserve importante

Bien que l’horizon temporel paraisse adapté à la chronicité de la maladie et

à l’espérance de vie des patients, il n’est pas cohérent au regard des

hypothèses formulées sur les effets de santé.

L’horizon temporel est trop long considérant l’hypothèse que les

symptômes des patients (modélisé par la classe NYHA) n’évoluent plus

après 12 mois de traitement. Ceci correspondant à l’hypothèse du maintien

de l’efficacité des traitements sur les symptômes sur tout l’horizon

temporel. Aucune donnée de long terme ne vient justifier ce choix qui n’est

pas cohérent avec l’histoire naturelle de la maladie.

Actualisation : 4%

Analyses en scénario : 0%, 6% Conforme



12

Population d’analyse

Définie comme étant identique à la population de la demande de

remboursement, soit les patients de classe NYHA ≥ III, avec une FEVG

comprise entre 25% et 45%, insuffisamment contrôlés par un traitement

médical optimal (OMT) et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).

Acceptable, la population d’analyse correspond à la population de l’indication pour laquelle le remboursement est demandé.

Options comparées

- Intervention : Modulateur cardiaque Optimizer® Smart + traitement

médical optimal (ou Optimal Medical Therapy en anglais, appelé

OMT dans le reste du document) ;

- Comparateur : OMT seul

Acceptable

Modélisation

Population simulée :

Patients inclus dans 3 essais cliniques contrôlés randomisés :

-FIX-HF-5 Phase 1 pilote, évaluant l’efficacité et la sécurité

d’Optimizer® II et III

-FIX-HF-5 Phase 2 pivot, évaluant l’efficacité et la sécurité

d’Optimizer® III

-FIX-HF-5C évaluant l’efficacité et la sécurité d’Optimizer® IV

Seuls les patients avec les caractéristiques de la population de la demande de remboursement ont été considérés, soit les patients avec un score NYHA =3, une FEVG comprise entre 25% et 45% et un QRS<130ms. Seuls l’âge et

la proportion d’hommes ont été comparés à la population française :

Caractéristiques Patients sélectionnés Population française à l’inclusion des 3 essais (N=415)

Age moyen 60.7 ans 65+ ans (DREES 2017)

Hommes 74% 55% (Cohen-solal 2000)

Classe NYHA III 100% NR

FEVG moyenne 30.8% NR

QRS 102 ms NR

Réserve importante

La répartition des patients au sein des classes NYHA à l’inclusion ne

correspond pas à la population de l’indication, puisque les patients avec un

score NYHA IV sont également éligibles. Ce point n’est pas discuté par le

laboratoire et l’impact de l’exclusion de ces patients n’est pas connu.

De plus, la transposabilité de la population simulée à la population

française effectivement traitée n’est pas clairement démontrée. Il n’existe

pas de données permettant de décrire avec précision les caractéristiques

des patients français ciblés par l’indication d’Optimizer® Smart :

- D’après les données de la DREES, les patients simulés semblent

plus jeunes que les patients français souffrant d’IC. La source

estimant la proportion d’hommes est trop datée pour permettre une

comparaison et les autres caractéristiques, telles que la proportion

de patients diabétiques ou ischémiques, ne sont pas discutées par

rapport à la population française.

- Les essais cliniques sélectionnés ont été conduits avec des

versions antérieures du dispositif Optimizer® qui étaient contre

indiquées chez les patients souffrant de fibrillation atriale

permanente ou de flutter. La nouvelle version du dispositif permet

désormais de traiter ces patients. Etant donné qu’aucun résultat

clinique du dispositif Smart n’a pu être utilisé dans le modèle, ces

patients ne sont pas considérés dans la population simulée.



13

Score de qualité de vie moyen via le questionnaire MLWHFQ

55.8 NR L’industriel n’a pas précisé la proportion que représentent ces

patients dans l’indication d’Optimizer®.

Sous-groupe

L’analyse en sous-groupe des patients avec une FEVG comprise entre 35% et 45% rassemble un faible effectif donnant lieu à plus d’incertitude dans l’interprétation des résultats de ce sous-groupe.

Tous les patients avec une FEVG comprise entre 25% et 35% sont implantés par un DAI. Ce choix est supposé conservateur compte tenu de la coexistence de 2 dispositifs au niveau du cœur pour le bras Optimizer®.

Etat ischémique 66.7% NR

Etat diabétique 46.3% NR

NR : non reporté ; NYHA : New York Hart Association ; FEVG : fraction d’éjection

ventriculaire gauche ; MLWHFQ : Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire.

Sous-populations simulées

Une analyse en sous-groupe est réalisée selon la FEVG du patient :

- Groupe 1 : Patient avec une FEVG comprise entre 25% et 35%

- Groupe 2 : Patient avec une FEVG comprise entre 36% et 45%

La différence entre les deux groupes est en lien avec l’éligibilité àl’implantation d’un défibrillateur cardiaque, uniquement pour les patients dugroupe 1.

Structure du modèle : fondé sur des équations de régression, utilisant les données individuelles des patients des 3 essais cliniques FIX-HF-5 phase 1, FIX-HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C.

Etats du modèle : 4 états, en fonction de l’évolution des symptômes de l’IC tels que définis par la classification du New York Heart Association (NYHA) :

- NYHA I et II : pas de limitation à une limitation légère des activités

ordinaires ;

- NYHA III : limitation marquée de l’activité, le patient n’est à l’aise

qu’au repos ;

- NYHA IV : les symptômes surviennent même au repos ;

- Décès toute cause.

Le choix de la structure du modèle est acceptable au regard du parcours

des patients et de l’évolution de la maladie.

Toutefois l’utilisation de données individuelles et la simulation patient par

patient rendent le modèle complexe et peu flexible pour la manipulation par

les évaluateurs. Au regard de la qualité des données disponibles, un

modèle plus simple aurait pu être utilisé par le laboratoire, d’autant plus

que les régressions ne sont utilisées que sur une période très courtes : 12

mois pour les classes NYHA et 36 mois pour la qualité de vie.



14

2 équations de régression ont été développées permettant de faire transiter

les patients entre les différents états du modèle à chaque cycle :

- L’individu peut mourir ou rester en vie : équation de mortalité

- Si l’individu est en vie il peut changer de classe NYHA ou rester dans

la même classe = équation d’allocation à la classe NYHA.

Tous les individus rentrent dans le modèle dans l’état NYHA III. Une améliora-

tion des symptômes les fait transiter vers l’état NYHA I et II, alors qu’une dé-

gradation les fait transiter vers l’état NYHA IV. Les cycles se succèdent jusqu’à

la survenue de la mort de tous les patients inclus.

Durée des cycles : 30 jours

Durée de simulation : 40 ans

Sources des données d’efficacité

Les données individuelles des patients des 3 essais FIX-HF-5 phase 1 (Nee- lagarue et al 2006), FIX-HF-5 phase 2 (Abraham et al 2011) et FIX-HF-5C (Abraham et al 2018) ont été utilisées. Parmi tous les patients inclus dans ces essais, seuls ceux qui étaient en classe NYHA III à l’inclusion, avec une FEVG comprise en 25% et 45% et avec un QRS normal ou fin (<130ms) ont été inclus dans le modèle, soit un total de 415 patients : 189 recevant Optimi- zer® + OMT et 226 recevant seulement OMT.

L’industriel a présenté toutes les études disponibles, depuis le

développement des premières gammes du dispositif Optimizer®, soit :

- 8 publications d’études présentant des résultats cliniques ;

- 3 méta-analyses ;

- 2 publications présentant les résultats de 2 registres.

Les arguments en faveur de la sélection de certaines études plutôt que

d’autres pour la modélisation n’ont pas été clairement formulés par



15

Equation de mortalité : données de survie globale (SG)

Aucun essai clinique n’a considéré la mortalité comme critère de jugement primaire ou secondaire. Les données présentées correspondent à des don- nées simplement observées.

Des courbes de Kaplan Meier (KM) ont été reconstruites via les données individuelles observées des 3 essais sur des périodes de 2 à 5 ans pour les bras Optimizer®+OMT et OMT seul respectivement. Seulement 10% d’évène- ments sont observées,

Aucune différence statiquement significative du traitement par Optimizer® sur la SG n’a pu être mise en évidence avec ces données.

Evolution de la classe NYHA

Utilisée pour traduire l’efficacité du traitement sur les symptômes de la mala-

die. Il s’agit d’un critère de jugement secondaire des 3 essais cliniques. Les

résultats de ces essais sont présentés sans tenir compte des seuls patients

sélectionnés pour l’analyse de l’efficience :

l’industriel, et les conclusions de toutes les études sur les résultats de

santé utilisés dans le modèle n’étaient pas clairement synthétisées.

La présentation des données d’efficacité manque de rigueur scientifique et

n’a pas permis d’apprécier correctement le bénéfice apporté par le

dispositif sur les critères retenus pour la modélisation soit :

- L’efficacité sur les symptômes et l’amélioration de la classe NYHA

- L’effet du traitement sur la mortalité

- L’effet du traitement sur les hospitalisations

- L’effet du traitement sur la qualité de vie.

Les données d’efficacité telles que présentées dans le rapport technique ne

permettent pas de comparer facilement et rapidement les sorties du

modèle aux données observées. Il manque notamment les temps auxquels

sont observés les résultats.

De plus, les résultats d’efficacité présentés ne concernent pas les patients

sélectionnés pour la modélisation. L’efficacité du traitement dans la sous-

population des essais correspondant à la demande de remboursement

n’est pas discutée.

Concernant les données de mortalité, la HAS souligne la très faible

robustesse des donnée présentées, puisqu’il ne s’agit pas d’un critère de

jugement d’aucun essai clinique. Les essais n’étaient pas construits pour

démontrer un effet d’Optimizer® sur la mortalité.

A cela se rajoutent le très faible nombre d’évènements ainsi qu’un suivi de

seulement 1 an pour les patients traités par OMT, rendant difficilement

interprétables les courbes de survie reconstruites.

Source de données Résultats sur la classe NYHA

FIX-HF-5 phase 1 (Neelagaru et al 2006)

Amélioration similaire entre les deux groupes à 24 semaines.

FIX-HF-5 phase 2 (Abraham et al 2011)

Proportion de patients avec amélio- ration d’une classe

Contrôle = 23%

Optimizer® = 44%

P=0.002

FIX-HF-5C (Abraham et al 2018) Probabilité d’amélioration d’au moins une classe NYHA était 5,97 fois supérieure à celle chez les patients témoins (p unilatéral <0.001)

Des données de registre sont disponibles avec des résultats à 3 ans, pou-

vant être utilisés en analyse de scenario (présentées en annexe 5).

Taux d’hospitalisation

Les résultats des 3 essais sont présentés sans tenir compte des patients sé-

lectionnés pour l’analyse de l’efficience. Les résultats ne montraient pas de



16

différence statistiquement significative entre les bras Optimizer®+OMT et

OMT seul. Les résultats sont repris dans le tableau ci-dessous :

Source de données Résultats sur le taux d’hospitalisation

FIX-HF-5 phase 1 (Neelagaru et al 2006)

Survie sans évènement du groupe Op- timizer® versus contrôle

Hazar ratio = 0,47 [IC95 :0,16-1,40] ;

p=0.17.

Non significatif

FIX-HF-5 phase 2 (Abraham et al 2011)

Aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement.

FIX-HF-5C (Abraham et al 2018)

Critère composite des décès d’origine cardiovasculaire et des hospitalisations d’IC a été réduit de 10,8% à 2,9% ; p=0,048.

Méthode d’extrapolation – calcul des probabilités

Données de SG

Un modèle de survie paramétrique a été développé, avec le traitement

comme unique covariable. Les données individuelles des patients des 3 essais sont utilisés pour générer les courbes de survie pour chaque bras. La sélection de la fonction paramétrique s’est faite au regard des critères AIC/BIC et de la plausibilité clinique des courbes.

La fonction exponentielle a été retenue pour extrapoler les courbes de survie

des deux bras. L’application de cette fonction génère un HR d’Optimizer® +

OMT versus OMT de 0,73 sans significativité statistique (IC95 0,31-1,72 ;

p=0.467).

L’industriel justifie la plausibilité de ce HR en le comparant à ceux rapportés

dans des études antérieures sur des défibrillateurs cardiaques avec des HR

qui varient entre 0,73 et 0,83.

Les résultats des extrapolations sont présentés en annexe 5.

Analyse complémentaires conduites par le SEESP : survie globale identique

entre les deux bras de traitement.

Extrapolation de la SG : Réserve majeure

La méthode d’extrapolation des courbes de survie n’est pas acceptable. L’industriel ne s’est pas fondé sur les recommandations de Latimer :

- Aucune évaluation de l’hypothèse de proportionnalité des risques

n’est présentée alors qu’un seul modèle paramétrique est utilisé

pour les deux traitements ;

- Présentation de HR dont la méthode de calcul n’est pas précisée ;

- L’effet relatif d’Optimizer® varie suivant la fonction paramétrique

sélectionnée, allant de l’amélioration à la dégradation de la survie

des patients versus OMT. Cette hétérogénéité questionne sur la

fiabilité des résultats et reflète la non-disponibilité de données

robustes sur la mortalité issues des essais clinique (la mortalité

n’était pas un critère de jugement).

- Pas de présentation d’analyse de sensibilité faisant varier la

fonction paramétrique alors que les AIC/BIC sont très proches ;

- Les données de mortalité disponibles actuellement pour les

patients traités par Optimizer® ne permettent pas de justifier le

gain en SG modélisé. L’argument avancé par l’industriel n’est pas



17

Allocation à la classe NYHA

Un modèle de régression logistique multinomiale a été ajusté aux données

disponibles pour prédire l’évolution de la classe NYHA des patients dans le

temps. Afin de tenir compte des caractéristiques des patients à l’inclusion, les

variables temps, traitement, sexe, âge à l’inclusion, FEVG à l’inclusion, état

ischémique et état diabétique sont considérées. En raison du manque de

donnée disponible, les classes NYHA I et II ont été regroupées.

Les prédictions de la régression génèrent une amélioration continue des

symptômes des patients sur le long terme. Ces résultats n’étant pas

cliniquement plausibles, il a été fait l’hypothèse que les patients ne changent

plus de classe NYHA après 12 mois.

Les résultats de la régression sont présentés en annexe 5.

recevable, puisqu’il compare le HR d’Optimizer® vs OMT à celui

des défibrillateurs cardiaques. Les 2 dispositifs ne sont en aucun

cas comparables en termes d’efficacité relative.

- Les extrapolations se fondent sur des données observées à

seulement 1 an pour le bras OMT.

Allocation à la classe NYHA : réserve importante

La régression permettant d’estimer la distribution des patients dans les

différentes classes NYHA présente 2 limites importantes, générant

une grande incertitude autour des résultats prédits :

- Qualité de l’ajustement statistique du modèle de régression est

faible : R2=0.17, ce qui remet en cause la fiabilité des résultats de

la régression.

- Non prise en compte des données répétées de chaque patient

dans la régression sans justification.

De plus, au regard du caractère évolutif de l’ICC, l’hypothèse d’une stabilité

des patients au-delà de 12 mois n’apparait pas cliniquement pertinente sur

un horizon temporel vie entière. L’industriel n’était pas en mesure de

valider cette hypothèse en apportant des données externes comparables

aux sorties du modèle, au moins pour le bras comparateur.

Au regard des difficultés de l’industriel à décrire l’histoire naturelle de la

maladie et l’évolution des patients sur le long terme via la régression, une

diminution de l’horizon temporel aurait permis de limiter l’incertitude

inhérente à la qualité des données disponibles.

Evènements intercurrents

Evénements indésirables (EIs)

Les EIs n’impactent que les coûts.

Seuls les EIs ayant conduit à une hospitalisation sont pris en compte. Les

évènements sont intégrés au cours du cycle d’implantation du dispositif. Les

probabilités d’apparition de chaque évènement ont été calculées à partir de

la moyenne pondérée des 2 essais FIX-HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C, ainsi

qu’à partir des données de registres disponibles.

Prise en compte des EI > Réserve mineure

La méthode de sélection des EIs n’est pas transparente. L’industriel n’a

pas explicité la proportion que représentent les EI sélectionnés par rapport

aux EIs totaux. La méthode de calcul des probabilités n’est pas

correctement explicitée, puisque seul le résultat est présenté. Une

démonstration plus approfondie été attendue afin d’apprécier la qualité des

hypothèses.



18

Pour les patients éligibles à l’implantation d’un DAI (FEVG comprise entre

35% et 45%), les complications associées à la pose du dispositif sont prises

en compte. Un risque mensuel repris d’un rapport du NICE est appliqué lors

du cycle de remplacement du DAI, tous les 7 ans.

La liste des EIs intégrés au modèle ainsi que les probabilités d’apparition

sont présentées en annexe 5.

Taux d’hospitalisation toutes causes

Les taux d’hospitalisation mensuels sont spécifiques à la classe NYHA et

sont constants sur la période de simulation.

Un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) a été développé pour prédire le

taux d’hospitalisation toutes causes en fonction de la classe NYHA. Les va-

riables considérées dans la régression sont l’âge à l’inclusion, le sexe, la

FEVG à l’inclusion, l’état ischémique, l’état diabétique et la classe NYHA au

temps t.

Le taux d’hospitalisation obtenu via la régression pour les patients de classe

NYHA IV n’a pas été jugé cliniquement plausible (taux inférieur à celui des

classes I à III). Ce taux était estimé sur un très faible nombre d’évènement, le

rendant très incertain. Par conséquent, l’analyse de référence suppose que

le taux d’hospitalisation des patients de classe IV est égal au double de celui

des patients de classe III. Les taux utilisés dans le modèle sont présentés en

annexe 5.

Les hospitalisations n’impactent que les coûts.

Taux d’hospitalisation > Réserve importante

La qualité d’ajustement de la régression est très faible au regard du R²

égale à 0,24. L’incertitude autour des prédictions est donc importante,

d’autant plus que la régression fournit des taux d’hospitalisation

incohérents pour la classe NYHA IV. Aucune validation externe de ces taux

d’hospitalisations n’a été présentée par l’industriel, et aucune analyse de

sensibilité n’a permis d’évaluer leur impact sur le résultat.

Le modèle permet la sélection de taux d’hospitalisation provenant de la

littérature (évaluation du NICE TA314) mais ces données ne sont pas

présentées dans le rapport. Les taux issus du TA314 sont pourtant

inférieurs d’un facteur 10 à ceux retrouvés via la régression, et ont un

impact important sur le résultat. La sélection d’une source plutôt qu’une

autre aurait dû être argumentée au regard de l’écart entre les taux.

Mesure et valorisation des utilités

Source des données d’utilité

Aucune donnée EQ-5D n’a été collectée dans les essais sélectionnés. La

qualité de vie a été mesurée via le questionnaire spécifique de l’insuffisance

cardiaque Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ).

Les données individuelles des patients des essais FIX-HF-5 phase 1, FIX-

HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C ont été utilisées. L’évolution du score de qualité

de vie était un critère de jugement secondaire de ces essais.

L’industriel explique qu’une amélioration de la qualité de vie a été observée

chez tous les patients quelle que soit la classe NYHA. Les patients utilisant

Optimizer® présentaient une amélioration plus marquée.

Le calcul des utilités est patient-dépendant ainsi que traitement-dépendant.

Source de données > Réserve importante

Aucune donnée d’utilité pour la population française n’a été utilisée. Au- cune donnée EQ-5D n’ayant été collectée dans les essais, l’application d’une fonction de mapping rajoute de l’incertitude autour des valeurs d’utili- tés.

De plus, les fréquences d’administration du questionnaire sur la qualité de vie dans les essais ne semblent pas permettre de décrire l’évolution des patients avec précisions, puisque les questionnaires ont été collectés à l’inclusion, au 1er mois, puis à 12 mois. L’évolution de la qualité de vie entre 1 et 12 mois n’a pas pu être évaluée



19

Scores d’utilité à l’inclusion

Les données individuelles des patients des essais FIX-HF-5 phase 1, FIX-

HF-5 phase 2 et FIX-HF-5C correspondant à la population simulées (n=412)

ont été utilisées pour prédire le score EQ-5D à l’entrée du modèle.

L’industriel s’est servi de la régression négative binominale décrite par

Mealing et al. (2016) pour obtenir les scores EQ-5D de tous les patients à

l’inclusion. Les scores d’utilité de la population générale du Royaume-Uni

décrits par Kind et al. (1999) sont utilisés pour le calcul. La régression de

Mealing et présentée en annexe 5.

Evolution des scores d’utilité dans le temps

Un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) a été développé afin de prédire

le score MLWHFQ dans le temps pour chaque bras de traitement.

Il est fait l’hypothèse que la qualité de vie du patient dépend de ses

caractéristiques, de la classe NYHA et du traitement reçu. Pour une même

classe NYHA, les patients ayant reçu Optimizer® ont une meilleure qualité de

vie que ceux sous OMT.

Le modèle de régression générant une amélioration continue de la qualité de

vie, il est fait l’hypothèse que les valeurs reviennent progressivement à la

valeur initiale à partir de 36 mois. La vitesse de retour à la valeur initiale est

fixée sur le bras OMT à 24 mois. Les patients utilisant Optimizer® ont une

meilleure qualité de vie et mettent alors plus de temps à retrouver les valeurs

initiales (65 mois).

Enfin, les scores MLWHFQ en fonction du temps issues de la régression sont

converties en scores EQ-5D via l’équation de mapping publiée par Calvert et

al. (2005).

Toutes les régressions ainsi que les différents coefficients utilisés sont

présentées en détail dans l’annexe 5.

Aucune désutilité n’est considérée dans l’analyse.

Analyse de scenario : utilisation des données EQ-5D issues de la littérature,

en fonction des états de santé (les valeurs sont présentées en annexe 5).

Valorisation des utilités > Réserve majeure

La méthode proposée par le laboratoire pour valoriser les scores d’utilité est complexe et peu transparente : 3 régressions différentes sont utilisées, l’une pour la définition du score à l’inclusion, l’autre pour décrire l’évolution des patients, puis la dernière pour obtenir un score EQ-5D.

La nécessité de recalculer des données EQ-5D à l’inclusion via une autre régression (Mealing et al) provient de l’utilisation de l’équation de mapping de Calvert et al. (2005) permettant de transformer les résultats du questionnaire MLWFHQ en score EQ-5D. Ce mapping nécessite de connaître les scores EQ-5D des patients à l’inclusion puisque l’équation de Calvert avait été construite dans un contexte où des données EQ-5D était disponibles à l’inclusion mais seul le questionnaire MLWFHQ était administré sur le long terme. Alors l’utilisation de la régression permettait de prédire l’évolution de l’EQ-5D, non collecté.

Aucun élément n’est apporté par l’industriel, ou dans la publication, pour ju- ger de la qualité de l’équation de mapping, ou de la validité de l’utilisation de cette équation dans un contexte différent.

De plus, le laboratoire n’a pas démontré la validité du résultat de ces mul- tiples régressions au regard de données issues de la littérature. Les valeurs d’utilité moyennes obtenues ne sont pas présentées, ne permettant pas de connaître et d’interpréter les valeurs d’utilité obtenues.

Des données EQ-5D en fonction de la classe NYHA issues de la littérature étaient disponibles.

Valorisation pour la population anglaise > réserve mineure

Aucune donnée pour la population française n’est disponible. L’impact sur le résultat est exploré en analyse de sensibilité déterministe.



20


Seules les ressources entrant dans la perspective collective sont retenues. Coût d’implantation d’Optimizer® > réserve mineure

Le calcul du coût de séjour se fonde sur les dires d’un seul expert, fixant une durée de séjour de 2 jours au regard de son expérience sur 2 patients. Il en résulte un coût total inférieur à celui observé pour des procédures similaires. La justification quant à la non-utilisation du coût de séjour observé pour l’implantation d’un défibrillateur n’est pas acceptable. Une hypothèse plus conservatrice était attendue.

De plus, l’hypothèse sur la durée de vie du dispositif Optimizer® a été fixée à 20 ans dans le modèle, alors que la notice indique une durée de vie de 15 ans. Ce choix n’est pas acceptable.

- Acquisition des traitements

Items Coût (2018, €) Sources et méthodes

Optimizer® XXXXXX tous Hypothèse laboratoire

Smart les 20 ans

Sonde 994 € tous les

20 ans LPPR 2018

Frais de médicaments moyens

remboursés par l’assurance maladie en

OMT 36,50 € / mois 2016 pour les patients atteints d’une

ICC (AMELI : Dépenses totales

remboursées en 2016 par regroupement

de pathologies, 2018.).

- Administration : implantation des dispositifs MCC

Il n’existe pas d’acte spécifique à l’implantation d’un dispositif de MCC tel

qu’Optimizer®. Le calcul du coût d’implantation repose sur les hypothèses sui-

vantes :

- Moyenne pondérée des coûts de séjours pour la pose d’un stimulateur

cardiaque permanent (GHS racine 05C15) entre secteurs privé et pu-

blic, basée sur la répartition du nombre de séjours nationaux. Ces

coûts ont été traduits en coût journalier moyen ;

- D’après l’avis d’un expert clinique, la durée moyenne de séjour serait

de 2 jours, et les patients n’auraient pas recours au service de réani-

mation ou de soins intensifs de l’hôpital ;

- Prise en compte des tests préopératoires, ainsi que du suivi infirmierpendant les 2 mois suivant l’implantation.

Au total, le coût d’implantation a été estimé à 1 761 €, coût de transport inclus.

Le détail du calcul de ce coût de séjour est présenté en annexe 5.



21

- Coût des hospitalisations

Un coût différent en fonction de la classe NYHA a été considéré. L’industriel

justifie cette hypothèse au regard de plusieurs publications, indiquant un coût

de prise en charge hospitalière croissant en fonction de la gravité des symp-

tômes.

Coût hospitalisation

(2018, €) Sources et méthodes

NYHA I & II

NYHA III

NYHA IV

3 183 €

D’après dire d’experts ENC et PMSI MCO 2016, GHM 05M09T, 05M91 et 05M92

5 947 € D’après dire d’experts ENC et

PMSI MCO 2016, GHM 05M093

11 231 € D’après dire d’experts ENC et

PMSI MCO 2016, GHM 05M094

- Coûts des évènements indésirables

Imputés aux patients recevant Optimizer® et ceux implantés avec un DAI. Des

hypothèses ont été faites concernant les GHM correspondant aux prises en

charge des EIs sélectionnés.

Evènement indésirable Coût par EI (€ 2018)

Sources

Déplacement/remplacement de la

sonde

Infection et EIs liés au dispositif

(infection de la poche, stimulation de

la poche, remplacement ou problème

d’IPG)

Fracture de la sonde, saignement sur

le site d’Optimizer®, érosion de la

poche, sensation due à la MCC,

stimulation extracardiaque

4 200 € ENC 2016, GHM 05K231

6 983 € ENC 2016, GHM

05M093, 05M094

4 074 €

ENC 2016, GHM

05M09T, 05M091,

05M092, 05M093 et

05M094



22

- Prise en charge ambulatoire

Modélisée sur la base des recommandations HAS pour la surveillance mini-

male des patients atteints d’IC. La prise en charge a été définie en fonction de

la classe NYHA. Des hypothèses sur la fréquence du suivi ont été formulées.

Aucuns coûts liés aux examens d’imagerie ou de biologie n‘ont été intégrés,

en raison d’un manque de données.

Libellés

Utilisation des ressources par mois

Tarif unitaire (€ 2018) NYHA I

& II

NYHA III

& IV

Consultation de

spécialiste (cardiologue)

Consultation médecin

généraliste

Visite infirmière

0,125 0,66 51,80 € + transport

0,25 0,66

25,3€ + 10€ de frais de

déplacement du

médecin

0 1 13,10 €

- Autres

Les détails des calculs de ces postes de coût sont présentés en annexe 5.

Poste de coût

Coût par poste (€ 2018)

Sources

Implantation/remplacement d’un DAI,

tous les 7 ans

Transport

18 970 € ENC 2016, GHM 05C19, AMELIA 2018

116,4 € Cour des Comptes

2012

Validation



23

Validation interne

Vérification des formules de calculs et réalisation de tests fonctionnels par un

économiste n’ayant pas participé à l’élaboration du modèle.

Validation externe

Vérification de la cohérence de la mortalité prédite par le modèle et celle

observée dans le suivi à 10 ans de l’essai FIX-HF-5 Phase 2 pivot :

Validation technique (interne) > réserve mineure

Le modèle Excel n’a pas été complètement adapté pour la France,

notamment sur les paramètres suivants :

- la devise : tous les coûts et les résultats sont présentés en £,

- les commentaires spécifiques au Royaume-Unis n’étaient pas

supprimés (correspondant aux sources de données de coûts

provenant du NHS).

- la présentation des coûts d’acquisition du comparateur ne

correspond pas à la manière dont ils ont été calculés. La feuille

Espérance de

vie moyenne du

modèle

% patients en vie

à 10 ans dans le

modèle

Résultats FIX-

HF-5 à 10 ans

« cost breakdown » est présentée pour le Royaume-Unis.

Tous ces manquements sont une source importante de confusion.

De plus, des incohérences entre la modélisation et le rapport technique sont notées par le SEESP, par exemple :

- Erreur dans le scenario à 15 ans = c’est un scenario à 11 ans qui

est modélisé (erreur de programmation) ;

- Le résultat présenté dans le rapport technique n’est pas identique à

celui présenté dans le modèle Excel ;

- Incohérence entre les taux reportés dans le rapport et ceux dans le

modèle Excel.

Ce manque de clarté et de rigueur a rendu complexe l’instruction du

dossier.

Validation croisée ou externe > réserve importante

La validation externe du modèle est insuffisante. Il était attendu une

comparaison des prédictions des régressions par rapport aux données

disponibles dans la littérature notamment concernant :

- Les taux d’hospitalisation : non présentation des données de

l’étude du NICE TA314 ;

- Les sorties du modèle en termes de survie : 6 graphiques issus de

la littérature ont été présentés lors de l’échange technique, sans

explication ni interprétation ;

- La proportion de patients par classe NYHA : les données à 6 mois

d’un seul des essais ont été présentées alors qu’il est indiqué que

les 3 essais cliniques sélectionnés ont un suivi d’1 an.

Optimizer® +

OMT

OMT

8,21 ans 50% 45% patients en

vie

7,08 ans 40% NA

Comparaison du résultat à d’autres RDCR associés à d’autres dispositifs

médicaux dans le traitement de l’IC (CRT, DAI).



24

- La qualité de vie : aucune discussion sur les données d’utilité

obtenues via la méthode de régression et de mapping.

Analyse de sensibilité

Analyse complémentaire

Horizon temporel à 7 ans (durée de vie de dispositifs similaire) et utilisation

des données d’utilité issues de la littérature.

Analyses en scénario

- HT : 7 ans et 15 ans

- Actualisation : 0% et 6%

- Utilisation des données du registre avec suivi jusque 36 mois en plus

des données des essais

- Taux d’hospitalisation identique entre les classes NYHA III et IV

- Utilisation des valeurs d’utilités de la littérature

Analyses de sensibilité paramétriques :

- HR de la survie : 0,5 – 0,9 en fonction de la courbe de survie

sélectionnée

- Longévité du dispositif : 15 ans – 25 ans

- Coût d’Optimizer® : +/- 10%

- Coûts des EI et des hospitalisations : +/- 20%

- Valeur d’utilité à l’inclusion : +/-10%

Analyses de sensibilité probabilistes

- Mortalité : distribution normale, IC95

- Classe NYHA : distribution normale, erreur type

- Qualité de vie : distribution normale, IC95

- Hospitalisations toutes causes : distribution normale, IC95

- Probabilité des EIs : loi gamma, moyenne

- Coût d’implantation : loi gamma, moyenne

- Coût d’hospitalisation : loi gamma, moyenne

- Coût des EIs : loi gamma, moyenne

- Utilité : distribution normale, moyenne

Analyses en scénario

L’analyse en scenario utilisant les utilités de la littérature est citée mais non présentée.

L’analyse sur l’horizon temporel est fausse, et correspond à un scenario à

11 ans et non 15 ans.

Pas d’analyse évaluant l’impact du choix de la fonction paramétrique. Au

vue de l’absence de démonstration d’un gain sur la survie, une analyse

avec absence d’effet sur la SG aurait été pertinente.

Analyses de sensibilité déterministe

Il n’est pas clair à quoi correspond la variation des HR de la SG, l’industriel

n’a pas précisé s’il s’agissait d’un IC95 ou d’une variation aléatoire.



25

Général

Le laboratoire a fourni lors de l’échange technique 20 modèles Excel

différents correspondant à de nombreux scenario. Tous les titres de chaque

document n’étaient pas compréhensibles et ne permettaient pas de savoir à

quelle analyse il correspondait.

Réserve mineure

Une quantité astronomique d’information brute a été délivrée, sans que

celle-ci ne soit correctement synthétisée ne facilitant aucunement l’analyse

critique.

Des documents primordiaux à l’évaluation du dossier étaient absents au

moment du dépôt initial.



26

5. Annexe 3 – Synthèse de l’analyse critique de l’analyse d’impact budgétaire (AIB)

Si l’analyse d’impact budgétaire diffère d’une analyse coût-efficacité dans ses objectifs, de nombreux éléments sont communs aux deux analyses. Les données

sources d’efficacité et de tolérance ainsi que les ressources prises en compte (valorisation différente car changement de perspective) sont identiques. Ces

éléments ont été discutés dans le cadre de l’analyse critique de l’analyse coût-efficacité. Les critiques formulées et leur impact potentiel sur les conclusions

restent valables dans le cadre de l’analyse d’impact budgétaire. Seuls les éléments propres à l’analyse d’impact budgétaire sont présentés et discutés dans

cette section.

Evaluation déposée par l’industriel Analyse critique SEESP

Objectif

Evaluer l’impact budgétaire d’Optimizer® sur les dépenses de santé à 5 ans

(de 2019 à 2024) en France, chez les patients en ICC présentant des

symptômes avancés (classe NYHA≥III et une FEVG comprise entre 25% et

45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont

un QRS normal ou fin (≤130ms).

Acceptable

Perspective et horizon temporel

Perspective : Assurance Maladie Obligatoire

Horizon temporel : 5 ans Conforme

Population d’analyse et population cible

Correspond à la population de l’indication, soit les patients en ICC présentant des symptômes avancés (classe NYHA≥III et une FEVG comprise entre 25% et 45%), insuffisamment contrôlés par un traitement médical optimal et qui ont un QRS normal ou fin (≤130ms).

Il est fait l’hypothèse que 50% de la population à une FEVG < 35% et que

ces patients sont implantés avec un DAI.

L’industriel estime la population cible prévalente à 42 757 patients.

Afin de calculer le nombre de nouveaux cas annuels, la population prévalente est divisée par l’espérance de vie, estimée à 6 ans, pour obtenir 7 126 nouveaux patients par an. Il est fait l’hypothèse que la population incidente augmente tous les ans proportionnellement à la croissance de la population française. Le détail du calcul est présenté en annexe 7.

La définition de la population d’analyse est acceptable. En revanche, la

méthode de calcul de la population incidente n’est pas conforme aux

recommandations (division de la population prévalente par l’espérance de

vie), il convient de prendre en compte l’estimation de la population cible

avec précaution.



27 11

Comparateurs

Identique à celui du modèle d’efficience : traitement médicamenteux optimal

(OMT)

Acceptable

Scenario comparés

Deux scénarios sont comparés :

- Monde sans Optimizer® : tous les patients reçoivent les OMT ;

- Monde avec Optimizer® : une partie de la population peut recevoir le

dispositif Optimizer® en association au OMT.

Les 2 scénarios AVEC et SANS Optimizer® sont adaptés pour répondre à

l’objectif de l’AIB.

Parts de marché

Les parts de marché sont issues des hypothèses de l’industriel quant à la pénétration d’Optimizer® sur le marché, et dépendent du scenario :

- Dans le monde sans Optimizer®, 100% des patients reçoivent les

OMT.

- Répartition des parts de marché dans le monde avec Optimizer® (cf.

tableau ci-dessous) :

La présentation des parts de marché dans le monde avec Optimizer® porte

à confusion, puisqu’elles sont définies pour la population prévalente en

année 1, puis pour la population incidente à partir de l’année 2.

L’hypothèse de pénétration progressive sur le marché semble toutefois

acceptable, compte tenu de la limite des centres spécialisés pour

l’implantation des patients, et de la prudence que pourraient avoir les

praticiens à opérer des patients déjà implantés par un DAI.

Année

1 2 3 4 5

Part de marché Optimizer®

Part de marché OMT seul

xx xx xx xx xx

xx xx xx xx xx

En année 1, les parts de marché sont appliqués sur la population prévalente,

alors que les années suivantes elles sont appliquées sur la population inci-

dente.

Méthode d’estimation de la population rejointe

Calculée à partir de l’estimation des parts de marché et de l’estimation de la

population cible annuelle :

La méthode d’estimation de la population rejointe de l’industriel est

acceptable, bien qu’il souligne lui-même la grande incertitude autour de ces

projections.

Populations Année

1 2 3 4 5

Population cible

Population rejointe

42 757 7 181 7 208 7 236 7 263

xx xx xx xx xx

Au total, il est fait l’hypothèse que XXXX patients seront implantés en 5 ans.



28


Les coûts pris en compte sont les mêmes que ceux du modèle d’efficience,

valorisés en fonction du taux de remboursement de l’Assurance maladie :

- Coût d’implantation/remplacement du dispositif OPTIMIZER®

- Coût d’implantation/remplacement d’un DAI

- Coût des hospitalisations

- Coût des évènements indésirables- Coût de la prise en charge ambulatoire

Tous les coûts implémentés dans l’AIB sont présentés dans l’annexe 7.

Les différences de valorisation des coûts entre la perspective du modèle d’efficience et celle du modèle d’’impact budgétaire ne sont pas clairement explicitées.

Analyse de sensibilité

Sept analyses de sensibilité déterministes sont présentées, testant Réserve importante

l’impact : Le modèle Excel fournit par le laboratoire ne présente que les données de

- la population cible population et de parts de marché. Toutes les données de coût sont

- les parts de marché

- le prix du dispositif

- le coût de l’implantation

absentes et il n’est pas possible de faire varier ces paramètres depuis le

document Excel de l’AIB (les coûts moyens par patients étant tout

simplement copié/collé de l’analyse de l’efficience). Cette structure rend le

- le coût des évènements indésirables document inflexible et peu informatif.

- le coût des hospitalisations



29

6. Annexe 4 : Présentation des résultats de l’analyse d’impact budgétaire

L’impact budgétaire associé à l’introduction d’Optimizer® est estimé à environ à une dépense de 111,9 M€ sur 5 ans, cela correspond à une augmentation des coûts totaux de 7,8 % pour une population traitée par Optimizer® estimée à XXXX patients sur 5 ans. Cette augmentation reste limitée compte tenue de la faible proportion de patients traités par Optimizer® et des parts de marché prédites par le laboratoire Néanmoins, le coût par patient représente une augmentation des coûts totaux d’environ 70% sur 5 ans, avec un coût de prise en charge

des patients recevant Optimizer® de XXXX contre XXXX avec les traitements actuels. Tous les résultats en termes de population et de coût sont présentés ci-dessous.

Tableau 1 Résultats de l’AIB – Population projetée pour chaque scenario

Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Scénario sans OPTIMIZER®

1er cohorte 42 920 40 409 38 044 35 819 33 723

2e cohorte 7 181 6 760 6 365 5 993

3e cohorte 7 208 6 786 6 389

4e cohorte 7 236 6 812

5e cohorte 7 263

Total 42 920 47 589 52 013 56 205 60 180

Scénario avec OPTIMIZER®

OPTIMIZER®

1er cohorte XXX XXXX XXXX XXXX XXXX

2e cohorte XXXX XXXX XXXX XXXX

3e cohorte XXXX XXXX XXXX

4e cohorte XXXX XXXX

5e cohorte XXXX

OMT



30

Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

1re cohorte XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

2e cohorte XXXX XXXX XXXX XXXX

3e cohorte XXXX XXXX XXXX

4e cohorte XXXX XXXX

5e cohorte XXXX

Total 42 920 47 589 52 013 56 205 60 180

Tableau 2 Coût moyen par patient par an – repris du modèle d’efficience

Patient traité par Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Optimizer® + OMT

OMT seul

XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX

Tableau 3 Résultats de l’AIB – Coût par année par scenario

Coût total monde avec

Optimizer®

Coût total monde sans

Optimizer® Impact budgétaire

Année 1 296 145 951 € 286 958 650 € 9 187 302

Année 2 299 504 828 € 284 527 157 € 14 977 671

Année 3 308 673 622 € 286 483 714 € 22 189 908

Année 4 316 968 926 € 287 697 203 € 29 271 724

Année 5 324 722 745 € 288 448 440 € 36 274 305

Total 1 546 016 072 € 1 434 115 164 € 111 900 909 €

Les paramètres les plus influents sont :

ï Les parts de marché : une variation de ± 5% des parts de marché entraîne une variation d’environ ±29% de l’impact budgétaire

ï La population cible : une variation de ±10% de la population cible entraine une variation du même ordre de l’impact budgétaire.

Les résultats des autres analyses de scenario sont présentés dans l’annexe 7.



7. Annexe 5 : documents complémentaires à l’analyse del’efficience

► Données d’efficacité issues des registres

Tableau 4 Résultats des deux études de registre utilisées en analyse de scenario

Etude Population Critère de jugement primaire Critère de jugement secon-

daire

CCM-HF, Müller

et al 2017 : ana-

lyse de l’efficacité

et de la sécurité

du traitement.

N = 143

FEVG < 45%,

patients implan-

tés par Optimi-

zer®

1) Evolution de la classe NYHA ;

> Résultats : amélioration sta-

tistiquement significative à 24

mois par rapport à l’inclusion.

2) Evolution de la qualité de vie

via le score MLWHFQ ;


tistiquement significative à 24


3) Survie globale

À 1 an : 94.2% (IC95 88.8,

97.1%) ;

À 2 ans : 86.4% (IC95 79.3,

91.2%).

Pic de VO2 et test de marche.

Trop peu de données pour per-

mettre l’analyse statistique.

SHFM: Seattle Heart Failure Model

1) Taux d’hospitalisation toute

cause comparée à celui de l’an-

née précédant l’implantation ;

> Résultats : diminution statis-

tiquement significative 2 ans

après implantation.

2) Evolution de la classe

NYHA ;

> Résultats : Amélioration de la

classe NYHA statistiquement

significative à 6, 12, 18 et 24


3) Evolution de la qualité de vie

via le score MLWHFQ ;


tistiquement significative à 6,

12, 18 et 24 mois par rapport à

l’inclusion.

entre la survie observée et la

survie prédite par le SHFM. 25% et 45%, im-

planté avec Op-

timizer®

entre FEVG

significative statistiquement

Comparaison de la survie à 3

ans observée et celle prédite par

le modèle SHFM.

Résultats : pas de différence QRS

et <130 ms

IV, ou

N = 140

Critères d’inclu-

sion : NYHA III

CCM-Reg, Anker

et al 2019 : ana-

lyse de l’efficacité

au long terme en

vie réelle de la

CCM sur la morta-

lité et le taux

d’hospitalisation.



► Extrapolation des données de survie globale

Figure 1 Résultats des extrapolations des données individuelles des 3 essais cliniques sélectionnés – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Courbe rouge : Optimizer® + OMT ; courbe bleu : OMT seul

(A) Tous les patients

(B) Patients avec FEVG entre 25% et 34%

(C) Patients avec FEVG entre 35% et 45%



► Résultats de la régression logistique multinomiale sur les états de la maladie(classe NYHA)

Tableau 5 : résultats de la régression logistique multinomiale sur les états de la maladie – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019



Figure 2 Effet du traitement sur la maladie des patients dans le temps – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019



► Evénements indésirables

Tableau 6 Liste des EIs sélectionnés et probabilité de survenue – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Tableau 7 Complications liées au DAI ou à la procédure d’implantation – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019



► Taux d’hospitalisation

Tableau 8 Résultats du modèle linéaire généralisé mixte pour les hospitalisations toutes causes – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Tableau 9 Taux d’hospitalisation mensuel par classe NYHA (calculés via les données des RCT) – Source : modèle Excel mis à jour, novembre 2019

Classe NYHA Tous les patients FEVG 25%-34% FEVG 35%-45%

NYHA I & II 0,02 0,02 0,02

NYHA III 0,04 0,04 0,04

NYHA IV* 0,08 0,08 0,08

*Hypothèse = fréquence doublée par rapport à celle des patients en classe NYHA III



► Qualité de vie

Tableau 10 Résultats du modèle linéaire mixte généralisé pour la qualité de vie – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Les scores présentés ci-dessous ont été utilisé pour calculer l’utilité à l’inclusion, via la régression de Mealing.

Tableau 11 Score d’utilité moyen par âge et sexe dans la population anglaise (Kind 1999) – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Age Utilité à l’inclusion Homme Utilité à l’inclusion femme

18 à 24 ans 0,94 0,94

25 à 34 ans 0,93 ,093

35 à 44 ans 0,91 0,91

45 à 54 ans 0,84 0,85

55 à 64 ans 0,78 0,81

65 à 74 ans 0,78 0,78

75 à 100 ans 0,75 0,71



Tableau 12 Résultats de la régression de Mealing 2016, utilisé pour le calcul de l’utilité à l’inclusion – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Tableau 13 Coefficients utilisé pour le mapping des scores MLWHFQ en score EQ-5D, repris de la publication de Calvert 2005 – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

► Données d’utilité issues de la littérature

Tableau 14 Scores d’utilité EQ-5D issus de la littérature, utilisés en scenario – Source : rapport technique mis à jour, novembre 2019

Classe NYHA Utilité EQ-5D Source

NYHA I/II 0,81 Recommendation NICE n°108 : Chronic heart failure, National guidelines for diagnosis and man- agement in primary and secondary care, 2010 NYHA III 0,67

NYHA IV 0,53

► Calcul du coût d’implantation/remplacement d’Optimizer®

Les coûts de séjour associé au GHM 05C15 de l’ENC 2016 ont été utilisés pour calculer le coût moyen d’une journée d’hospitalisation. Ce coût moyen par jour a été multiplié par deux afin d’obtenir le coût du séjour pour les patients implantés par Optimizer®.

Les couts 2018 ont été obtenus en inflatant les coûts hospitaliers de l’ENC 2016 par l’augmentation de l’ONDAM hospitalier.



Tableau 15 Données de coûts utilisées pour le calcul du coût d’implantation – Données issues de l’ENC 2016

Coût moyen DGF

Coût pon- déré par jour (DGF)

Coût moyen OQN

Coût pon- déré par jour (OQN)

Coût moyen pondéré par jour

Coût implantation Optimizer®

Durée moyenne du séjour (jours)

5,6 NA 3,2 NA NA 2 (avis pert)

ex-

Activité clinique 999 182 386 111 152 305

Activités de réa- nimation

18 2 1 0 1 0

Activité de soins intensifs

476 85 103 26 60 0

Activités de surveillance continue

63 13 94 25 18 36

Activité médico- technique

782 170 284 88 136 272

Logistique et 700 128 379 106 119 339

gestion générale

Charges di- 4 386 1 026 4 216 1 364 1 167 -

rectes hors honoraires

Dont DMI en sus 3 743 898 3 746 1 217 1 031 -

Dont DMI 24 32 28 55

Dont spécialités pharmaceu- tiques non en sus

10 12 11 22

Dont autres con- sommables

83 95 88 175

Honoraires 0 0 815 246 102 204

Coût moyen sé- jour hors DMI

3 843 2 630 1 369

63 30 26 87 33 Logistique médi- 161 cale

- 2 943 NA 6 376 NA Coût moyen sé- 7 586

jour



Proportion 58,4% 41,6% NA

Tableau 16 Postes de coût complémentaires à ceux du séjour

Poste de coût Coût unitaire (€ 2018)

Sources

Consultation anesthésie 50 AMELI

Electrocardiogramme 14,3 AMELI, CCAM DEQP003

Radiographie des poumons 21,3 AMELI, CCAM ZBQK002

Tests de laboratoire 55,8 AMELI, NABM 048 tests préopé- ratoires standards

Coût du suivi par l’infirmière ments

+ panse- 78,6 AMELI

Transport 116,4 Cour des Comptes 2012, inflation par l’augmentation de l’ONDAM hospitalier

Tableau 17 Calcul du montant total associé à l’implantation/remplacement d’Optimizer®

Postes de coût Coût (€ 2018) Sources

Séjour hospitalier 1 425 (après inflation par l’augmentation de l’ONDAM hospitalier)

Recalculé via ENC 2016 du GHS 05C15

Autres postes 336 AMELI

Optimizer® Smart XXXX Impulse Dynamic

Sondes 994 LPPR

Total XXXX

NA 16 793 séjour 23 591 Nombre national



► Coût d’implantation/remplacement d’un DAI

Tableau 18 Coût d’implantation/remplacement d’un DAI

Libellé Volume Coût unitaire (€ 2018) Sources

Séjour MCO 1 18 775 ENC 2016, GHM 05C019

Transport 2 58,2 Cour des Comptes 2012 + inflation

Suivi post-procédure à domicile (visites in- firmière + panse- ments)

6 13,10 AMELI 2018

Total 18 970


42


8. Annexe 6 : documents complémentaires à l’analyse de l’impact budgétaire

► Détermination de la population cible

Tableau 19 Projection des populations

Population Année 0 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Source/

Hypothèse/ méthode

de calcul

Population

française

Population

française

Population fran-

çaise majeure

Incidence de

l'IC

Nouveaux pa-

tients en IC

Proportion de la

population dia-

gnostiquée

Proportion de la

population con-

cernée par

l'indication

Population

cible

Parts de marché

67 548 018 67 818 998 68 084 049 68 343 547 68 597 858 68 847 391

Insee 2016. Évolutions pas-

sée et future de la popula-

tion

67 548 018 67 805 916 68 064 798 68 324 669 68 585 532 68 847 391 Croissance linéarisée par le

CAGR

53 092 742 53 295 450 53 498 931 53 703 190 53 908 228 54 114 049 INSEE (Papon & Beau-

mel, 2018)

0,38% 0,38% 0,38% 0,38% 0,38% 0,38% Prévalence/ espérance de

vie moyenne

203 522 204 299 205 079 205 862 206 648 207 437 Incidence * Population

203 522 204 299 205 079 205 862 206 648 207 437

Hypothèse : identique au

nombre indiqué pour

l'incidence

3,50% 3,50% 3,50% 3,50% 3,50% 3,50%

(Savarese & Lund, 2017),

(Chioncel, et al. 2017),

(McMurray, et al. 2011)

42 920 7 181 7 208 7 236 7 263

Pour l’année 1, la popula-

tion prévalente est retenue

(2.30% - (de Peretti, et al,

2014), pour les années sui-

vantes, les patients inci-

dents sont retenus.

XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX Impulse Dynamics

Population re-

jointe XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX



► Valorisation des coûts selon la perspective de l’assurance maladie

Tableau 20 Coûts de l’AIB

Poste de coût Coût perspective Assurance Maladie

Implantation Optimizer®

Hospitalisation NYHA I & II

Hospitalisation NYHA III

Hospitalisation NYHA IV

Complication de la procédure

Déplacement/remplacement d’une sonde

Infections et EIs liés au dispositif

Implantation d’un DAI

Médicaments

Consultation généraliste

Consultation spécialiste

Visite infirmière

1 203 €

2 435 €

4 367 €

6 433 €

3 189 €

2 055 €

4 772 €

16 340 €

37 €

168,2 € (avec transport)

35,3 €

13,10 €

► Résultats des analyses de sensibilité déterministes

Tableau 21 Variation de l’impact budgétaire dans les analyses déterministes



Paramètre Analyse de réfé- rence

Analyse de sen- sibilité

IB à 5 ans avec la valeur inférieure

IB à 5 ans avec la valeur supérieure

Population cible - +/- 10% 100 710 818 € 123 091 000 €

Parts de marché XXXX +/- ans

5 points à

78 591 655 € 144 392 429 €

Prix Optimizer® XXXX +/- 10% 100 918 191 € 122 883 627 €

Proportion de patients avec un 50% +/- 10 points 110 060 365 € 110 617 031 €

DAI

Coût de l’implantation d’Optimi- 1 203 € +/- 20% 110 579 688 € 113 222 130 €

zer®

Coût des EIs et des hospitalisa- - +/- 20% 113 452 305 € 110 349 513 €

tions

Figure 3 Résultats des analyses déterministes : tornado diagramme – Source : rapport technique du laboratoire mis à jour en novembre 2019



9. Annexe 7 – Echange avec l’industriel

La liste de questions techniques ci-dessous a été adressée à l’industriel. L’industriel a adressé des réponses écrites à la HAS.

Echange technique

Lors de cet échange technique, les auteurs sont invités à expliquer ou justifier certains choix, et faute d’arguments solides, à les modifier dans l’analyse de référence. Les éléments en gras doivent être traités en priorité. Lorsque des modifications de l’analyse de référence sont demandées dans le modèle d’efficience, l’ensemble des analyses de sensibilité doivent être mises à jour ainsi que le modèle d’impact budgétaire le cas échéant. Le(s) rapport(s) technique(s) mis à jour suite à l’échange technique doive(nt) être fourni(s), en identifiant clairement les éléments modifiés, ainsi que le(s) modèle(s) Excel.

Synthèse des modifications proposées pour l’analyse de référence

Analyse de référence actuelle

Modifications proposées Question

Horizon temporel

40 ans Diminution Q11

Durée de vie du dispositif

20 ans Celle des défibrillateurs cardiaques Q24

Population simulée

Age de démarrage de la cohorte : 54 ans

Age de démarrage correspondant à celui des patients des essais

Q14

Extrapolation de

la survie globale

Extrapolation indépendante des deux courbes de survie globales

Extrapolation d’une seule courbe de survie identique pour les deux bras

Q16

Coût d’implantation

1 723 €

Modification du coût d’implantation

afin qu’il se rapproche de celui de la pose d’un CRT

Q25

Coût d’hospitalisation

Différent selon la classe NYHA Coût moyen sans distinction de la classe NYHA

Q29

Général

1. Merci de bien vouloir nous fournir les éléments complémentaires suivant, non com-muniqués au moment du dépôt initial :

a. Le rapport statistique des analyses de régressions (méthodes et résultats dé-taillés) ;

b. Les CSR des essais cliniques utilisés dans le modèle ;

c. Les données de matériovigilance d’OPTIMIZER® III ;

d. Toute données cliniques disponibles pour le dispositif Smart ;

Précision sur les différentes gammes OPTIMIZER®

2. Pouvez-vous préciser pour toutes les études présentées, le modèle d’OPTIMIZER® im-planté ?



3. Pouvez-vous définir les différences techniques entre les différents modèles d’OPTIMIZER®

implantés dans les études et le nouveau dispositif OPTIMIZER® Smart sous forme de ta-bleau comparatif ?

4. Pouvez-vous détailler si la difficulté de l’acte d’implantation du dispositif OPTIMIZER® Smartdiffère de celui des autres gammes ?

Données cliniques

5. Pouvez-vous discuter de la transposabilité des résultats cliniques de générations posté-rieures du dispositif OPTIMIZER® aux générations suivantes d’OPTIMIZER® ? Notamment :

a. De l’impact de la diminution du nombre de sondes sur l’efficacité du produit ?

b. L’efficacité chez les patients autrefois contre-indiqués aux anciennes générationsd’OPTIMIZER®, qui peuvent maintenant recevoir OPTIMIZER® Smart, pour lesquelsaucun résultat n’a été présenté et ne semble disponible.

6. Il est attendu la présentation sous forme d’un tableau les résultats des essais cliniques utili-sés dans le modèle : présentation claire des critères de jugement primaires et secondaires,ainsi que la significativité des résultats en termes de mortalité, de taux d’hospitalisation, declasse NYHA et de qualité de vie.

7. Il est attendu une discussion synthétique des résultats des essais cliniques sélectionnés parrapport aux différentes méta-analyses publiées.

8. Il est attendu une présentation claire sous forme de tableau des résultats au long terme dis-ponibles, ainsi que la présentation des courbes de survie si disponibles.

9. Il est attendu une discussion précise permettant la généralisation des résultats cliniques desanciens dispositifs à 3 sondes, au nouveau dispositif Smart pour lequel aucune donnée n’estprésentée.

Choix structurants

10. Perspective : Pourquoi ne pas avoir inclus tous les financeurs de soin (patient, mutuelle…)pour l’évaluation et ainsi se rapprocher de la perspective collective recommandée par laHAS ?

11. Horizon temporel : il est attendu la diminution de l’horizon temporel en analyse de référenceau vue de l’espérance de vie des patients simulés.

Explication de la question : il est indiqué page 27 que l’espérance de vie des patients est de6 ans. Un horizon temporel plus court, limité entre 10 -15 ans semble alors plus adapté.

Population simulée

12. Dans le tableau 23 : il est attendu la présentation de la valeur du QRS moyen des patientssélectionnés pour la modélisation.

13. Pouvez-vous présenter sous forme de tableau la comparaison des caractéristiques de lapopulation simulée et de la population française ?

14. Pourquoi la population simulée dans le modèle est-elle âgée de 54 ans (âge de départ de lacohorte) alors que l’âge moyen des patients inclus dans le modèle est de 60.7 ans ? Enl’absence de justification il est attendu la modification de l’âge de la population simulée afinqu’il corresponde à celui de la population d’analyse (soit les patients des 3 essais cliniquessélectionnés).

Intégration des données cliniques



15. Il est indiqué page 69 : « cette population correspond en grande partie à la population pourlaquelle l’inscription est demandée ». Merci d’expliciter les différences entre la population dela demande de remboursement et la population chez laquelle les données cliniques ont étéreprises.

16. Pourquoi avoir extrapolé une survie globale (SG) différente entre les deux bras detraitement via les données de l’essai clinique alors qu’il ne s’agit pas d’un critère dejugement des essais et qu’aucune donnée ne permet de prédire un effet en faveurd’OPTIMIZER® sur la SG ? Pourquoi de ne pas avoir différencié la survie en fonctiondes états de santé ? Il est attendu que la survie globale soit identique entre les deuxbras de traitements sauf preuve et justification clinique contraire.

Explication de la question : l’extrapolation telle que présentée actuellement est largement enfaveur du traitement évalué. L’hypothèse d’un gain en SG pour les patients implantés ne sejustifie pas au vue de l’absence de démonstration d’efficacité du traitement sur ce critère.Avec à peine 10% d’évènement observé, l’extrapolation des courbes de Kaplan Meier de laSG est extrêmement incertaine.

17. Veuillez nous fournir un rapport statistique détaillé sur les régressions effectuées, in-cluant :

a. Un tableau descriptif des caractéristiques à l’inclusion des patients inclus dans l’ana-lyse par bras de traitement et par essai

b. Davantage de détails sur les modèles de régression sélectionnés, incluant :

i. Le choix de ne pas utiliser un modèle mixte tenant compte des différents es-sais inclus dans l’analyse de la classe NYHA ;

ii. Quels sont les effets fixes et les effets aléatoires inclus dans chaque modèlemixte ?

iii. La structure de covariance utilisée pour les variables répétées pour un mêmepatient (par exemple la classe NYHA qui varie en fonction du temps)

c. Davantage de détails sur le choix des variables incluses dans chaque régression etles résultats des tests montrant l’indépendance des variables

d. Les statistiques permettant d’évaluer de la qualité d’ajustement des modèles et del’hétérogénéité entre les essais inclus

e. Clarifier les résultats obtenus : quels sont les résultats (mortalité, classe NYHA, qua-lité de vie et hospitalisation) de chaque essai avant ajustement pour le sous-groupedes patients inclus dans les régressions ?

18. Veuillez expliquer la raison des différences entre les résultats des régressions reportés dansle rapport et ceux rapportés dans le fichier Excel du modèle d’efficience. Par exemple, lesrésultats du Tableau 24 du rapport ne correspondent pas à ceux de la régression pour laclasse NYHA reportés dans l’onglet « IPD-All LVEF »

Estimation et valorisation des utilités

19. Pouvez-vous préciser clairement la méthode de calcul des utilités par étape qui a étéeffectuée ? Différentes équations de régression ont été réalisées pour le calcul desutilités, veuillez préciser l’objectif de chaque équation de régression, les variables quiont été intégrées, les données utilisées et les résultats obtenus.

20. Il est attendu des précisions sur la méthode de recueil des utilités dans l’essai clinique no-tamment sur la fréquence d’administration du questionnaire et le nombre de patients ayantcomplétés le questionnaire à chaque temps et pour chaque bras de traitement.



21. Le dispositif nécessite une recharge hebdomadaire, veuillez discuter l’hypothèse que cesuivi particulier ne génère pas de désutilité par rapport à un patient sous OMT.

22. Au vu des résultats de la régression (tableau 26 du rapport technique), le traitement nesemble pas avoir d’effet sur le score de qualité de vie, alors que les stades NYHA oui. Pour-quoi ne pas avoir implémenté la qualité de vie en fonction des états de santé du modèle enanalyse de référence ?

23. Le résultat de l’équation de régression génère une augmentation de score d’utilité sur toutl’horizon temporel. Comment expliquez-vous l’utilisation des résultats de cette régressionalors qu’ils ne sont cliniquement pas justifiables sur le long terme ?

Estimation et valorisation des coûts

24. En l’absence de preuve clinique, il est attendu une diminution de la durée de vie du dispositifen analyse de référence. Une hypothèse plus conservatrice avec un changement tous les 6à 7 ans serait en lien avec les connaissances actuelles sur des dispositifs similaires.

25. Comment justifiez-vous l’importante différence du coût moyen de séjour pour des procéduresd’implantation qui sont plutôt similaires entre CRT et OPTIMIZER® avec un coût moyen d’uneCRT en 2016 (hors prix du dispositif) de 3 843€ contre 1 723€ considéré pour OPTIMIZER® ?

26. Il est attendu plus de détail concernant la méthode de calcul du coût de la procédure d’im-plantation d’OPTIMIZER®. Selon les données ENC 2016 on retrouve les différents montantspour la procédure d’implantation d’un CRT, pouvez-vous compléter le tableau ci-dessousavec les différents coûts associés à la procédure OPTIMIZER® et justifiés sur quel critère lecoût diffère-t-il ?

Poste de charges Coût moyen en 2016 (en €) CRT Coût moyen en 2016 (en €)

Optimizer®

Activités cliniques (hors Réa, SI, SC) 999

Activité de réanimation 18

Activité de soins intensifs 476

Activité de surveillance continue 63

Activités médico-techniques 782

Logistique et gestion générale 700

Charges directes 4 386

Logistique médicale 161

27. Il est spécifié dans la notice d’utilisation qu’un calendrier de suivi des visites avec le médecinest prévu en post-intervention pour commencer la programmation informatique du dispositif.Cette prise en charge ne semble pas être incluse ni dans la prise en charge de l’implantationni dans la prise en charge ambulatoire. Pouvez-vous préciser si ces coûts sont bien intégrésdans le modèle ? Dans le cas où ces coûts ne sont pas considérés, leur prise en compte estattendue en analyse de référence, sauf justification contraire.



28. Pour la pose d’un pacemaker, il est recommandé de réaliser un suivi par un spécialiste quiveille à contrôler le fonctionnement de l’appareil avec un premier contrôle effectué entre 4 à8 semaines après la pose puis de procéder à une consultation tous les 6 à 12 mois. Avez-vous prévu un suivi spécifique aux patients implantés par OPTIMIZER® dans votre modèle ?

29. L’hypothèse d’un coût d’hospitalisation croissant selon la classe NYHA est insuffi-samment justifiée. Il est attendu la prise en compte d’un coût moyen d’hospitalisationquel que soit la classe NYHA du patient.

30. Les coûts de transport ne semblent pas être inclus dans l’analyse. Il est attendu qu’ils soientconsidérés en analyse de référence pour tous les déplacements à l’hôpital (exemple : im-plantation, suivi spécifique au DM et non spécifique, EI…)

31. Pourquoi le coût du décès n’a-t-il pas été pris en compte ?

32. Justifiez le coût du médecin spécialiste à 50€ alors qu’il est de 47.73€ sur le site de l’assu-rance maladie.

Validation du modèle

33. Vous justifiez les résultats du modèle en termes de SG au vu de données de suivi à 10ans de l’essai FIX-HF-5 phase 2. Pourquoi ces résultats au long terme n’ont-ils pas étéprésentés dans le rapport ? Existe-t-il d’autres données disponibles au long terme ?(efficacité, hospitalisation, qualité de vie…)

Il est attendu la présentation de toutes les données de suivi des patients, avec notam-ment les courbes de survie si disponibles, complétées avec le nombre de « patientsat risk ».

34. Veuillez discuter la différence importante entre l’espérance de vie de 6 ans décritedans la section « population cible » et l’espérance de vie prédite par le modèle de 8,91et 10,66 ans en fonction du bras de traitement. Existe-t-il d’autres données qui permet-tent de valider une différence de 4 ans sur l’espérance de vie ?

35. Aucune donnée sur l’histoire naturelle de la maladie n’est présentée. Il est attendu la discus-sion sur la validation des données du bras comparateur, en fonction de données d’histoirenaturelle de la maladie de la littérature (évolution du score NYHA dans le temps, données desurvie globale). Si possible, il est attendu la présentation de l’histoire naturelle de la maladiepour tous les patients confondus, et par sous-population en fonction de la FEVG.

36. La validation des sorties du modèle est insuffisante, il est attendu une justification avec descomparaisons aux données de la littérature sur le plus ou moins long terme, avec les résul-tats des essais cités dans le tableau 6 par exemple. Les éléments suivants doivent être vali-dés :

a. Nombre d’hospitalisations en fonction des classes NYHA sur tout l’horizon temporelissu de la régression ;

b. Différence de survie globale entre les deux bras de traitement sur tout l’horizon tem-porel ;

c. Comparaison de la répartition et de l’évolution des patients entre les classes NYHAissue de la régression à celle observée en pratique pour le traitement actuel, ainsique pour les patients implantés si disponible.

Exemple de tableau comparatif entre les données du modèle et les données obser-vées au long court pour les patients sous OMT (un autre tableau peut être présentépour les données MCC+OMT) :



OMT modèle OMT essais clinique OMT lit- téra- ture1

OMT lit- térature 2…

Temps NY HA I

NYH A II

NYH A III

NYH A IV

NYH A I

NYH A II

NYH A III

NYH A IV

… …

1 0% 0% 100% 0% 0% 0% 100% 0%

2

…

Tous les résultats du modèle doivent être comparés à des chiffres publiés dans la littérature (suivi d’essai clinique, registre…).

Analyse supplémentaire

37. Il est attendu la présentation d’une analyse supplémentaire complète (avec analysesde sensibilités déterministes et probabilistes) considérant les hypothèses suivantes :

ï Horizon temporel = 5 ans

ï Qualité de vie = utilisation des données d’utilité issue de la littérature (tableau 32 du rapport de technique), sans considérer la régression. La valeur d’utilité est uniquement associée à l’état de santé, tout en gardant l’hypothèse d’un retour progressif de l’utilité à l’état de base (stade NYHA III).



Analyse d’impact budgétaire

Synthèse des modifications proposées pour l’analyse d’impact budgétaire

Analyse de référence actuelle

Modifications proposées Question

Eléments Prendre en compte les résultats de

relevant de la nouvelle analyse de référence Q1 l’analyse demandée d’efficience

Perspective Assurance maladie et producteurs de soins

Assurance maladie Q2

Population rejointe

Patients incidents uniquement Patients incidents et patients prévalents en année 1

Q3

1. Les éléments communs à l’analyse de l’efficience doivent être mis à jour si des modi-fications ont été apportées en analyse de référence (exemples non exhaustifs : don-nées d’efficacité, de mortalité, de coûts…)

2. La perspective est décrite comme celle de l’assurance maladie et celle des produc-teurs de soins. Le guide méthodologique recommande l’utilisation de la perspectivede l’assurance maladie pour les analyses d’impact budgétaire. Il est attendu que l’ana-lyse de référence soir modifiée en conséquence sauf justification contraire. La pers-pective intégrant les producteurs de soins peut être présentée à titre indicatif en ana-lyse complémentaire.

3. Estimation de la population rejointe :

a. Le modèle semble prendre en compte uniquement les patients incidents à partirde l’année 1, soit uniquement les nouveaux patients concernés par l’indication

d’OPTIMIZER®. Cette hypothèse ne permet pas de prendre en compte les pa-tients prévalent au début de la modélisation soit plus de 42 000 patients d’aprèsles calculs présentés. Veuillez justifier l’exclusion de la population prévalenteen année 1.

b. Si aucune justification ne peut être apportée, il est attendu une modification dela taille de la population cible en année 1 qui serait égale à la population con-cernée par l’indication (population prévalente), à laquelle viendrait s’ajouter lapopulation incidente présentée. Une modification des tableaux 1 et 2 est atten-due.

4. Quel est le rationnel d’une augmentation très progressive de X points annuel des parts demarché d’OPTIMIZER ? Existe-t-il des contraintes liées à l’acte technique de pose du dispo-sitif (courbe d’apprentissage des professionnels pour la pose et le suivi du traitement, nombrede centres qui pratiquent l’intervention…) qui justifient une pénétration du marché lente etétalée dans le temps ?

5. Il est fait l’hypothèse que les patients sont répartis à 50%/50% entre les groupes de FEVG.Il est attendu que cette hypothèse soit testée en analyse de sensibilité.

6. Pourquoi les âges moyens des patients à l’inclusion varient entre les dossiers d’efficience etd’impact budgétaire ? (tableau 23 du rapport technique du dossier d’efficience et tableau 5de l’AIB)

7. Mesure des coûts :



a. Les modifications de certains coûts demandées dans l’analyse de l’efficiencedevront figurer dans l’AIB, avec adaptation à la perspective le cas échéant. Ilest attendu la mise à jour des coûts selon la perspective de l’assurance maladieavec l’utilisation des tarifs (base de remboursement de l’assurance maladie) etnon des coûts, lorsque les informations sont disponibles.

b. Coût de l’implantation : selon la perspective de l’assurance maladie il n’est paspertinent de partir de la décomposition des postes de coût d’un GHM. Il estattendu l’utilisation du tarif. En l’absence d’acte associé, un tarif conservateurdevra être considéré en analyse de référence, qui fera l’objet d’une variation àla hausse et à la baisse en analyse de sensibilité. L’impact du tarif de l’acte surles résultats devra être discuté.

c. Les coûts de transport ne semblent pas être inclus dans l’analyse. Il est attendu qu’ilssoient considérés pour tous les déplacements à l’hôpital (implantation, suivi spéci-fique au DM et non spécifique, EI…)

d. Pourriez-vous expliciter depuis quelles feuilles de calculs et quelles cellules du mo-dèle d’efficience ont été repris les coûts annuels non actualisés décrit dans le tableau20, et présentés dans la feuille « AR tous les patients » du modèle Excel de l’AIB ?



Documents support de l’analyse critique

L’analyse critique évalue la recevabilité de l’évaluation économique au regard du guide méthodolo- gique en vigueur (HAS, 2011).

L’analyse critique est fondée sur les documents transmis par l’industriel à la HAS :

- Rapport de présentation en vue d’une soumission à la CEESP (dépôt le 13/06/2019) ;

- Rapport technique de l’analyse de l’efficience (version 13/06/2019) ;

- Rapport technique de l’analyse d’impact budgétaire (version 13/06/2019) ;

Versions électroniques des modèles économiques au format Excel (version 13/06/2019)

- Rapport technique l’analyse de l’efficience, version actualisée du 04/11/2019 ;

- Rapport technique de l’analyse d’impact budgétaire, version actualisée du 04/11/2019 ;

Versions électroniques des modèles économiques au format Excel, versions actualisées du04/11/2019

- Réponses aux questions techniques adressées le 04/11/2019.

Des documents complémentaires ont également été fournis dans le dossier :

- Rapport soumis à la Commission de la transparence ;

- Bibliographies du rapport de présentation et des rapports techniques.

Les questions techniques ont été envoyées le 20/092019.

Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur

www.has-sante.fr

N°IS

BN

: 97

8-2-

11-1

5562

1-8

BN

http://www.has-sante.fr/

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