Aula5 FARMACODinmica Farmacologia 2014 20140915114932
description
Transcript of Aula5 FARMACODinmica Farmacologia 2014 20140915114932
15/09/2014
1
�����������
���� ��
�������������
���������������������������������
��� ������������� ���
���������������
������������� ���
!"#!$%&"�
����� �� ��������� �� �'(�� ��� ������ ��� ������� �������� ���� �� �!������"
������������� ���
Ação: mudança de uma função orgânica
Efeito: conseqüências desta mudança
Efeitos
•Terapêuticos
•Colaterais
•Secundários
������������� ���
�#�����$��%&��'$�'�(����
• ')�*��)
+,���!������-.��� ��!/
����-��� ���
����0����� ��1
������������� ���
�)�����
����*���
15/09/2014
2
�-����2.���!�����3����4���"""�"""����� �56
• ��-7�����-����������-��������-���8�����
• ����2.������������9�� �-��/�7����/����:���;�������������4����-2�����!�����
• ��4������2.������-����������4�������������<�
• �!������������7�-����=�������<���������-��
• ����-<��<���-�����-�<����!������
7 ������������� ���
PROTEÍNAS
A classe mais importante de receptores de fármacos
+��,��*���-���*�������'(�������)������
+�*��������$�*���������.��/*����
+�0�������������������,��),��
������������� ���
Alvo protéico para ligação dos fármacos
�!0��$��*���*���
�$��."&$1#��.$!$�&".�
>" �����$��?����$�
@" '�A���$
B" ��*C�,*�$�D���$���D�����$
E" �'�'�D��'$�4��4�����-�������
������������� ���
.$!$�&".$�
• $��������������������������-��������������2– ��<�����2.���������F-������-� �-��– ��<�����2.�����!������
• %�����'(���)�����3����*���2– ���G�������������-���–���-���
• �����4���2�������2.��������4���������4������������ ����
������������� ���
1. CANAIS IÔNICOS
TIPOS DE CANAIS IÔNICOS
Canais controlados por ligantes
(substância endógena)
Canais controlados por voltagem
ou voltagem dependentes
������������� ���
Canal de sódio voltagem dependente
15/09/2014
3
������������� ��� ������������� ���
�-����2.�����!��������������-���4��������������H
• ���'D���3 4�� ��� ���� �������2.�
• �����'D��I 4��� ��-����� ���� �-��9�����F-��� �-� �-� I ���� �-����:
1. CANAIS IÔNICOS
������������� ���
�����������������������
� ���������������
1. CANAIS IÔNICOS
������������� ���
�������������������������
� ���������������
1. CANAIS IÔNICOS
��-������!�������4��*
$5�������*��������������� ���
!�����6��������������
�*�����������������*���
��������������*���
Canal GABA
$5��7��4���4�*/����
15/09/2014
4
������������� ���
������������� �������������
����
� ���!��� ������ "�����#$��"�
����
%
� ���!��� ������ "�� & �#$��"� &
'��"�#���%
1. CANAIS IÔNICOS
������������� ���
2. TIPOS DE RECEPTORES
����.���*�����������8*��– ��-���������-����J-���
����.���*����������7���8*���– ���4�������4�����-���
��9�.���*���������������������
�� �.���*���������������
������������� ���
Ex. RECEPTOR NICOTÍNICO
!#0����#�::�
Operado: �Receptor
� Ligante (Acetilcolina)
����.���*���������8*��
������������� ���
����.���*���������7���8*���
Canal acoplado a receptor-proteína G:
Controla diretamente o canal iônico
ou
Produz segundos mensageiros
������������� ���
����
%()�
� ����
�'��
;��.���*���������7���8*���
������������� ���
Trazem sinais de fora para dentro da célula
levando à modificações intracelulares, por
exemplo, a formação de segundos mensageiros
Funções :
������ ��� �� ����� ������������� ��� �� �������
� ���������� �� ��� �������� � ���� ������ ��� �������
Receptores Acoplados a proteína G
15/09/2014
5
������������� ���
Propagação do sinal:
1 - interação do receptor com proteína efetora (sistema receptor-efetor)
2 - proteína efetora: promove a síntese e/ou liberação de uma outra molécula reguladora intracelular: segundo mensageiro
������-���
������������� ���
AGONISTA
AGONISTA
ADENILATO CICLASEADENILATO
CICLASE
ATP AMPc
αααα αααα
PKA
(+)
PKA
Ca2+
Ca2+
X βγβγβγβγGSααααX
Ca2+
ααααβββββγβγβγβγ
GS
Ca2+
FOSFORILAÇÃOPROTEÍNALIPASELIPÓLISE
ββββ3
ADIPÓCITOS
ββββ2
MÚSCULO LISO
MIOSINAFOSFATASE
RELAXAMENTO
MKCL(-)
ββββ1
CORAÇÃO
PROTEÍNA
Ca2+
������������� ���
AGONISTA
AGONISTA
ADENILATO
CICLASE
PKAPROTEÍNA
αααα
(-)
PKA
↓↓↓↓AMPc
αααα
βγβγβγβγGS
XFOSFORILAÇÃO
X
(-)
Ca2+
K+
X
K+
αααααααα2
βγβγβγβγGi
HIPERPOLARIZAÇÃO
αααα
βγβγβγβγGi
βγβγβγβγGi
������������� ���
AGONISTA
AGONISTA
FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C
αααααααα
Ca2+Ca2+
Ca2+
(+)
IP3
X Ca2+Ca2+
Ca2+
DAG(+)
PKC(+)
PROTEINA
FOSFORILAÇÃO
αααα
βγβγβγβγGS
Ca2+
XCa2+
X
Ca2+
αααααααα1
βγβγβγβγGS
Ca2+
VASO SANGUÍNEO
15/09/2014
6
������������� ���
2.3 RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
������������� ���
2.3 Receptores ligados a tirosina quinase
- citocinas, fatores de crescimento e
hormônios (insulina)
- controlam as funções celulares através
da ativação de uma cascata de PK.
�crescimento e diferenciação celular,
transcrição de genes
������������� ��� ������������� ���
2.4 RECEPTORES NUCLEARES -LIGADOS A TRANSCRIÇÃO GÊNICA
������������� ���
FUNÇÃO
→ atuam através da estimulação ou
inibição da transcrição de genes resultando
em aumento ou diminuição da síntese de
proteínas
3. RECEPTORES QUE REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA
������������� ���
- citossólicos solúveis ou proteínas intranucleares
- efeito muito lento
- medeiam as ações de hormômios
esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico
Ex.:Receptor para Glicocorticóides
3. RECEPTORES QUE REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA
15/09/2014
7
������������� ���
3. RECEPTORES QUE REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA
������������� ���
������������� ���
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
����� ��"�����*��
����� ��"�����+,��!�
�,
������������� ���
• Moléculas Polares
• Bloqueio do Sistema de Transporte
4. MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
15/09/2014
8
���� �������� ���
Ex. diuréticoamilorida
Canal de Na++/ K+
túbulos renais
Bloqueio fisico da entrada de Na++
������������� ���
Liga-se ao sítio de ligação do CL-
Canal de Na++/ Cl-
túbulos renais
Ex. diuréticotiazídico
������������� ��� ������������� ���
��-.�*����/��,��"��"����.��$�
Enzimas: inibidas ou ativadas
4. ENZIMAS
������������� ���
4. ENZIMAS
������������� ���
* Ligação Competitiva
FÁRMACO = substrato análogo
Ligação com a enzima ���� REVERSÍVEL
IRREVERSÍVEL
4. ENZIMAS
15/09/2014
9
������������� ���
�� �ββββ0* Ligação Alostérica (não-competitiva)
- Substrato Falso
4. ENZIMAS
������������� ���
�� �ββββ0* Alostéricos (não-competitivos)
- Pró-Drogas
Enalapril →→→→ Enalaprilato
4. ENZIMAS
������������� ���
$�4����<��7�����
• ����������-��������• ������G� �-��� >���@• '�� I �-8��� ��-<������ ��- ����-��-�
• )�� ��� �������• ���• ���D
As forças que comandam a interação entre átomos emoléculas também comandam as interações entredrogas e seus receptores.
- 4 tipos de ligações, na ordem crescente de sua força,incidência decrescente na interação e, provavelmente,importância decrescente na determinação da atividade
biológica seletiva:• Forças de Van der Vals• Pontes de hidrogênio• Lig. Iônica• Lig. Covalente
LIGAÇÃO DROGA-RECEPTOR
Afinidade e atividade intrínseca
AFINIDADE é usado para descrever a propensão do fármaco em se ligar a determinado receptor
ATIVIDADE INTRÍNSECA define sua habilidade de iniciar a atividade biológica como resultado dessa ligação.
������������� ���
1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)
• Alteração nos receptores: doença
• Perda de receptores: por exposição
prolongada a agonistas. Ex: agonistas β-
adrenérgicos como broncodilatadores no
tratamento da asma.
Regulação dos receptores
15/09/2014
10
������������� ���
2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade (expressão de receptores)
a substância endógena no receptor após
redução de um nível crônico de
estimulação.
Ex : propranolol.
Regulação dos receptores �-����2.���!�����3����4���
• ������2�$����F-����� �������� ����-���� �������������4���������-��������������2.���������"
'GH�����������-��K�����4����������-���L���-���2.���"��� ���;�����
� �-������������4����������-���H��!������I -�����-��9D$�:
56
�-����2.���!�����3����4���
• ������������2�����-2�����<�����-���-������!G���
• �������*�����2�-.������-2�����<�����-���-������!G���/��-�4�-�-��������"
57
�-����2.���!�����3����4���
• ����������2��!������ ����-���� ���9����� �:�����������4����9��-���:�����-.���.����4�8��������-�������������-��2.������-���9���<�����-���-����:
'GH���������*�*/�'$����*�����
58
�-����2.���!�����3����4���
• �-�� �-�����M������H
3 �-����2.�� ��������������-������� �-����������-�� �-����
'GH�� �-���� ����-���H��-���<�2.������� ���������������G����
59
�-����2.���!�����3����4���
• ������������������2������ �-������ ���4����������������4������-���� �-��������������-�4�-�-����-�������������"
60
���'(� ��������� #�����������
��� "�������� ����-��2.� ����-��
�������� �-�����-�� ����-�� ����-��2.�
��4��� ��-����2.� ������2.�
15/09/2014
11
�-����2.���!�����3����4���
#&�"#%�&�!"��$&%&%="2������-�3���-�����������������2.����� �-����/�4��;��-.��4���8����<�����-���-����"�
• �-�� K����4����L���������!������������� ���"
• ���4����������� �-�����4����������9����������"�'GH�����4�-�:
• ���4�����<����� ���������9��<����<���I �� �2.�������:H�4�������$�4���������������-�������-��-���2"���� �-�����
61
�-����2.���!�����3����4���
• ���4�����<����-.�3� ������������-.�����4�����<��
• 9�� "�����<����<���I �� �2.����<���-��:H�����-������������ �-�����-.������������-�� �-����"��.�� �������<�����-���-������!G���"
62
�-����2.���!�����3����4���
• �-�� �-���������4�����<���G�-.��3���4�����<�H
63
����2.�����3���4����
64
���5-���H�����N������4���-��������9�'OPQ:�-�����!����4�������- ���OPQ���$',���������!G���"����5-��������;������"
'���!�����!G���H��� -����������4������-���-����"���-���-����4������������������.�����-���"��������-��/�4����G��4��/�4�����������-����2.���K�
R�-����D���45�����
• $� -��������!����9������G�:��-���������������8���-���/��/��������!G����4�������"�
• �����-��/�������4�-�����������G��4����!����������!<���-�� ���������������������45��������.��4�����<��"
65
(-����D���45�����
• 1���������*>���� ;��������4���2.���-������ ��-����������� �-�������45������-�����!����4�������������������������45���������� ��-����� �������������������G����"
• �����S�E
66
15/09/2014
12
(-����D���45�����
• �!��������������G���-��������45�����H
3 ��������0�-��������45������4� ��-�
3 ����������<���;���9�'OPQ:�������4��G������������G�����;���9�*OPQ:
3 ��-���-���H�����4�-7���-��T��-�����8�2.������45�����
'GH��� �G�-�/�*����/��G�������8�4�-�/�U���4����/�U������-�/�#�"�U��4�����/����-�����-�
67
�������%&������*'D��
�����-;�����������$��������
• ��������������.����>���2 ;�4�������-�<������ �������-���� .������������4�-�!<���4����<� ��F-������-��!����������������8���-������/���0������!���/��� ���-2���� ����������������4��<�������-��������-���0�-�������� .������������4���-��/�4��������.������ �����
• ��������������-���2�������-��� �-;�����;�� ����� �������-�����������)������?*���/*����,�@A�����������������������������>����A ;����-�������4����������<������������������-���2.������45���������������-����������5-����-��4���"��-��������!<���9���4��<������� ��<��5-�����������4�-�������:"�9*'��VWXWTXX:
69
�����-;�����������$��������
• ����������������2���-�;�����������������������4��-��4�������<��/��4����-�����������-��-���2.�/�������������5�����/�<��������-�����2.�/�4����� ������-���2.������45�����/��� ���;�� ��<���-�������������-����� �������-���� .������������4�-�!<���4����<� ��F-������-��!���/�*��������������������������������/�����������,�����������B�������������*������A�*��4�����,������A���7������A����������A��5�*��������,�/����/��<�-�����4���������-��������4���-����������������������"�
• �.�����4��<������� ��<��5-�����������4�-�������"
70
;%"$CD%=0E#!%�$�;%"�%��"#%;%0%��$
• ����������������2 ;�����G������ �����������2.��9<������������������:������4��-��4������<��4��<�-��-��������������������/���������������������-���4����������<������-��-���2.��3 ���4��-���������2.������5��������4���������G���2.��-�����-�"
• ����� ������2 ����4��������.������ ��<���-���/������������������-���� ��<���-�������������������4�-����������4���������-�����2.�������������������/��.������������������� ���� ������������������0�������-������-������������"�
71
D����������� ��<��5-���
72
15/09/2014
13
' ��<��5-����������5�����
• $CD%=0E#!%��.�!ED&%!2�
����4��������.����������������-���� ��<���-����/������-�;���������� ��-������������������F-�������<�/�-��������������������5�����/��������4��Y����5-������������4��!<������������.���-������4�������-������.��4����������<��"�
'-�����-��/�� ��<��5-����������5������-.��-�����������-������������� ��<��5-��������45�����/���-�����<����� ������������'��������5�*�������T���-��4�����������������2.��4������-�8����������-2���-������4�-7����4�����"�
73
São forças de ligação fracas e muito freqüentes.
Elas estabelecem-se entre quaisquer átomos que se encontrem muito próximos uns dos outros.
A força de atração dessas ligações é inversamente proporcional à sétima potência da distância que separa os átomos ou moléculas.
Quando a droga e seu receptor podem entre em contato muito próximo, estas forças tornam-se altamente significativas.
Quanto maior e mais específica for a molécula, maior será a contribuição dessas forças.
Elas são o principal fator que justifica o fato das drogas reagirem ou ligarem-se a um sítio e não a outro.
LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORForças de Van Der Waals.
Na superfície das moléculas, muitos átomos de hidrogênio possuem carga positiva parcial e podem formar pontes com
cargas negativas de átomos de oxigênio ou nitrogênio.
Uma vez que essas pontes agem a grandes distâncias, a
aproximação não é tão importante para que elas ocorram.
Essas ligações, juntamente com as forças de Van Der Waals,
representam a base da maioria das interações droga-receptor.
LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORPontes de Hidrogênio.
Estas ligações formam-se entre íons de cargas opostas, comopor exemplo, a acetilcolina e o cloreto.
Sua importância pode ser vista claramente com agentesbloqueadores neuromusculares, tais como a d-tubocurarina.
Essas ligações agem numa velocidade muito grande.
Essas ligações dissociam-se reversivelmente à temperatura
corporal.
LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORLigações Iônicas
Estas ligações são formadas quando um mesmo par de elétrons écompartilhado por átomos adjacentes, e são responsáveis pela
coesão de moléculas orgânicas.
Devido à sua força e dificuldade de reversão ou clivagem, as
drogas com essas ligações apresentam um efeito prolongado.
A cloroquina, a dibenzilina e os anticolinesterásicos e
organofosforados formam essas ligações. Tais compostostendem a uma grande toxicidade.
LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORLigações Covalentes.