Aula Terapia Anti-Retroviral (3)

7/22/2019 Aula Terapia Anti-Retroviral (3)

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INDICAES PARA USO CLNICODOS ANTI RETROVIRAISMINISTRIO DA SADE

COORDENAO NACIONAL DE DST E AIDSUNIDADE DE ASSISTNCIA


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Nmero de pacientes em uso de terapia anti-

retroviral provido pelo Sistema Pblico de Sade

no Brasil - Janeiro de 1997 at Maio de 1998

0

10.000

20.000

30.000

40.000

50.000

60.000

Jan/97 Feb/97 Mar/97 Apr/97 May/97 Jun/97 Jul/97 Aug/97 Sep/97 Oct/97 Nov/97 Dec/97 Jan/98 Feb/98 Mar/98 Apr/98 May/98


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Fonte: CNDST/AIDS-SPS-MS

GASTOS COM MEDICAMENTOSEM HIV/AIDS NO BRASIL

454 35

63

468

Valores em

1.000.000 R$

Ano

Gastos com Aquisio de Medicamentos pelo

Ministrio da Sade para Pacientes com HIV/AIDS no

Brasil ( 1996-1999 )

1996

1997

1998

1999(*)

(*) Dados preliminares


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BRASIL : IMPACTO DA TERAPIAANTIRETROVIRAL COMBINADA

REDUO DA MORTALIDADE ( 1995/98 ): MUNICPIO DE SO PAULO ( 48 % ) MUNICPIO DO RIO DE JANEIRO ( 49% )

REDUO NA DEMANDA DE CUIDADO MDICO (1996/97 ) : HOSPITAL-DIA /CRT-SP ( REDUO DE 42% ) HOSPITAL EMLIO RIBAS-SP ( REDUO DE 35% )

REDUO DE COMPLICAES OPORTUNISTAS ( 1997/98 ) : CMV ( REDUO NO CONSUMO DE GCV EM 60% ) TBC ( REDUO EM 54% DE CASOS NOVOS - CRT/SP ) PNEUMOCISTOSE ( REDUO DE 61% ) MENINGITE CRITOCCICA ( REDUO DE 69% )

MICOBACTERIOSE ATPICA ( REDUO DE 81% )Fonte: CN-DST/AIDS


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ECONOMIA DE RECURSOS COM A TERAPIAANTI-RETROVIRAL ( 1997/1998)

47.332 INTERNAES HOSPITALARES EVITADAS

ECONOMIA DE RECURSOS: R$ 196 MILHES R$ 14 MILHES EM GASTOS COM GANCICLOVIR

R$ 13 MILHES NO TRATAMENTO DAS PRINCIPAISOPORTUNISTAS ( PPC, CRITPOCOCOSE E MAC )

R$ 169 MILHES EM INTERNAES HOSPITALARES

Fonte: CN-DST/AIDS


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TERAPIA ANTI - RETROVIRALPRINCIPAIS QUESTES

QUANDO INICIAR A TERAPIA ?

QUAL ESQUEMA COMEAR ?

COMO AVALIAR EFICCIA ?

QUANDO MODIFICAR O ESQUEMA ?

COMO MODIFICAR O ESQUEMA ?


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QUANDO TRATAR ?

PACIENTE SINTOMTICO ( AIDS )

PACIENTE ASSINTOMTICO COM ALTERAESLABORATORIAIS ( CLULAS CD4 + E CARGA VIRAL )

GESTANTE HIV + ( TRANSMISSO VERTICAL )

EXPOSIO OCUPACIONAL SIGNIFICATIVA

INFECO AGUDA PELO HIV ( ?)


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PARMETROS UTILIZADOS NOTRATAMENTO DO HIV

ASPECTOS CLNICOS

ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS

CONTAGEM DE CLULAS CD4+QUANTIFICAO DA CARGA VIRAL


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COM O QUE TRATAR ?

GRUPO A GRUPO B GRUPO C GRUPO D

AZT ddI IDV NVPd4T ddC NLV DLV

3TC RIT EFAVIRENZABACAVIR SQV

AMPRENAVIR


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PRINCIPAIS FATORES NA ESCOLHA DE UMESQUEMA ANTI - RETROVIRAL

POTNCIA RELATIVA DO ESQUEMA

ASPECTOS FARMACOLGICOS

ASPECTOS POSOLGICOS

RISCO DE TOXICIDADE

RISCO DE INTERAES MEDICAMENTOSAS CAPACIDADE DE ADESO

ESQUEMAS ALTERNATIVOS


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PRINCIPAIS DIFERENAS ENTRE OS ANTI-RETROVIRAIS UTILIZADOS NA INFECO PELO HIV

PRINCIPAISCARACTERSTICAS

INIBIDORES DETRANSCRIPTASE REVERSA

INIBIDORES DEPROTEASE

POTNCIA ++/+++ +++

TOXICIDADE ++/+++ +/++

INTERAESMEDICAMENTOSAS

+/++ ++/+++

COMODIDADEPOSOLGICA

++/+++ +/++

RESISTNCIACRUZADA ++

+++

PREO ++ +++

LEGENDA: + LEVE OU BAIXO ++ MODERADO +++BOA OU ELEVADO


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PRINCIPAIS DROGAS ANTI-RETROVIRAISDISPONVEIS NO MERCADO BRASILEIRO, 1998

DROGA(Marca Comercial)

DOSETOTAL

(mg/dia)

EFEITOS COLATERAIS MECANISMO DEAO

OBSERVAES

AZT ou ZIDOVUDINA(Retrovir, Zidovudina)

400 - 600 CITOPENIAS,INTOLERNCIA GI,MIOPATIA

INIBIO DA AOT. REVERSA

DISPONVEL EMAPRESENTAOENDOVENOSA

ddI ou DIDANOSINA(Videx)

250 - 400 INTOLERNCIA GI,NEUROPATIA,PANCREATITE


ABSORODEPENDE DE pHGSTRICO

ddC ou ZALCITABINA(Hivid)

1,125 - 2,25 NEUROPATIA ,AFTAS BUCAIS,PANCREATITE,


EVITAR SEU USO SENVEIS DE CLULASCD4+ < 150 /mm3

d4T ou ESTAVUDINA(Zeritavir, Estavudina)

40 - 80 NEUROPATIA,PANCREATITE


BOA ALTERNATIVAEM CASO DEINTOLERNCIA OUTOXICIDADE AO AZT

3TC ou LAMIVUDINA(Epivir)

300 NEUROPATIA,INTOLERNCIA GI


ANTIRETROVIRALDE MELHOR PERFILDE TOLERNCIA

NEVIRAPINA(Viramune)

200-400 RASH CUTNEO,INTOLERNCIA GI


BOA ALTERNATIVAPARA ESQUMASPOTENTES SEM I. P.

INDINAVIR(Crixivan)

2.400 NEFROLITASEHIPERBILIRRUBINEMIALIPODISTROFIA

INIBIDOR DEPROTEASE VIRAL

INTERAESMEDICAMENTOSAS

NELFINAVIR(Viracept)

2.250 INTOLERNCIA GIDIARRIALIPODISTROFIA

INIBIO DAPROTEASE VIRAL

PERMITE MAIORFLEXIBILIDADE NASTOMADAS

SAQUINAVIR(Invirase, Fortovase)

800 3.600 INTOLERNCIA GILIPODISTROFIA

INIBIDOR DEPROTEASE VIRAL

BAIXA BIODISPONI-BILIDADE

RITONAVIR

(Norvir)

800 - 1.200 INTOLERNCIA GI

LIPODISTROFIA

INIBIDOR DE

PROTEASE VIRAL

INTERAES

MEDICAMENTOSAS


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MEDICAMENTOS ANTI-RETROVIRAISDIPONIBILIZADOS PELO MINISTRIO DA SADE

BRASIL, 1998

INIBIDORES DE T. REVERSA ZIDOVUDINA ( AZT)

ESTAVUDINA (d4T)

DIDANOSINA (ddI)

ZALCITABINA (ddC)

LAMIVUDINA (3TC)

NEVIRAPINA

DELAVIRDINA

INIBIDORES DE PROTEASE INDINAVIR

NELFINAVIR

SAQUINAVIR

RITONAVIR


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COMBINAES NO ACEITVEIS:PRINCIPAIS CAUSAS

INTERAO FARMACODINMICA

SOBREPOSIO DE EFEITOS COLATERAIS

RISCO DE INDUO RPIDA DE RESISTNCIA

FALTA DE EVIDNCIA CIENTFICA DE EFICCIACLNICA OU LABORATORIAL


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COMO TRATAR ?

ESQUEMA I:

2 ITR + 1 INIBIDOR DE PROTEASE ( A + B + C )ESQUEMA II:

2 ITR + 1 ITR NO NUCLEOSDEO ( A + B + D )ESQUEMA III:

2 ITR ( A + B )


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TPICOS PARA A ESCOLHA DAESTRATGIA TERAPUTICA EM HIV/AIDS

EFEITOS DO TRATAMENTO NA SOBREVIDA ERISCO DE COMPLICAES OPORTUNISTAS

EFEITOS DO TRATAMENTO SOBRE A QUALIDADEDE VIDA

EFEITOS DO TRATAMENTO SOBRE A CARGAVIRAL

POSSVEIS EFEITOS ( POSITIVOS E NEGATIVOS )DO TRATAMENTO ANTIVIRAL LONGO PRAZO


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EVOLUO DOS ESQUEMASTERAPUTICOS EM INFECO PELO HIV

MONOTERAPIA SEQUENCIAL(Nvel de reduo da carga viral: 0,5 log10 )

TERAPIA COMBINADA CONVERGENTE (2 drogas)

(Nvel de reduo da carga viral: 1,0 - 1,5 log10 )

TERAPIA COMBINADA DIVERGENTE ( 3 drogas)(Nvel de reduo da carga viral: 2,0 - 3,0 log10 )

VANTAGENS DA TERAPIA COMBINADA DIVERGENTE

1) REDUZIR POSSIBILIDADE DE APARECIMENTO DE CEPAS VIRAIS RESISTENTES

2) AO SINRGICA SOBRE DIFERENTES PARTES DO CICLO DE REPLICAO VIRAL

3) REDUO MAIS EXPRESSIVA E PROLONGADA DA CARGA VIRAL


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COMPARAES ENTRE OS ESQUEMASANTI - RETROVIRAIS

ESQUE

MA

N DE

COMP

EFEITO

CLINICO

EFEITO

VIRAL

RISCO

RESIST

ADESO $

I >15 + +++ + + +++

II 10-15 + +++ ++ ++ ++

III < 10 + + +++ +++ +


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INFECO PELO HIVMONITORIZAO CLNICO-

LABORATORIAL

SINAIS E SINTOMAS

CONTAGEM DE CLULAS CD4+

QUANTIFICAO DA CARGA

VIRAL ( PCR, NASBA, bDNA )


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INFECO PELO HIVMANIFESTAES CLNICAS

SINTOMAS CONSTITUCIONAIS GERAIS

PROCESSO OPORTUNISTA MENOR ( PELE

E MUCOSAS )

DOENA OPORTUNISTA INDICATIVA DE

IMUNODEFICINCIA GRAVE MANIFESTAO ATPICA DE PROCESSO

PATOLGICO COMUM


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INFECO PELO HIVQUANTIFICAO DA CARGA VIRAL

PARMETROS RECOMENDAONveis que sugerem incio detratamento Acima de 10.000-30.000 cpias/ml( conforme valores de clulas CD4+)Nvel desejvel aps incio detratamento No detectvel. (Aceitvel se 0,5 logAlteraes sugestivas defalncia teraputica

Volta (ou entre 0,3-0,5 log) aosvalor pr-tratamento

Periodicidade do exame Aps 3-4 semanas de incio oumudana de teraputicaCada 3-4 meses


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INTERPRETAO CLNICA DA VARIAOENTRE EXAMES DE CARGA VIRAL

Valor Basal daCarga Viral

(N cpias/ml)

Valor Final daCarga Viral

(N. cpias/ml)

Variao entreos resultados(N. de Vezes)

Variao entreos Resultados

(Log10)

Inter reta oClnica

140.000 20.000 7 0,85 Si nificante30.000 75.000 2,5 0,40 No

Si nificante

900.000 500.000 1,8 0,25 NoSi nificante

10.000 50.000 5 0,70 Si nificante

20.000 10.000 2 0,30 NoSi nificante

500 5.000 10 1,0 Si nificante


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CORRELAO ENTRE AS DIFERENTESTCNICAS DE CARGA VIRAL

EM ESCALA LOGARTMICA DECIMAL OS RESULTADOSOBTIDOS SO SEMELHANTES ( DIFERENAS < 0,5 LOG )

EM ESCALA DE NMERO DE CPIAS/ML A CORRELAOMATEMTICA NASBA: PCR: bDNA 4:2:1

EXEMPLO:

CARGA VIRAL DE 20.000 CPIAS/MLPELA TCNICADE NASBA( NUCLISENS )EQUIVALE A UM VALOR DE:

10.000 CPIAS/MLPELA TCNICA DEPCR

5.000 CPIASPELA TCNICA DEbDNATavares & cols., 1999


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INFECO PELO HIVCONTAGEM DE CLULAS CD4+

VALORES NORMAIS: ACIMA DE 500 clulas/mm3

FAIXAS INDICATIVAS DE IMUNODEFICINCIA:

LEVE / MODERADA: 200 - 500 clulas/mm3

GRAVE : 100 - 200 clulas/mm3

MUITO GRAVE: < 100 clulas/mm3

GRANDE VARIABILIDADE INTRA E INTER-INDIVIDUAL

TCNICA RECOMENDADA (CITOMETRIA DE FLUXO) VALOR DA CONTAGEM ABSOLUTA versus PERCENTUAL

RELAO COM GRADIENTE CLNICO-IMUNOLGICO

(QUIMIOPROFILAXIA PARA INFECES OPORTUNISTAS)


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RELAO ENTRE PROGRESSO CLNICAE MARCADORES LABORATORIAIS


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QUANDO MUDAR ?

INTOLERNCIA

TOXICIDADE

INTERAES MEDICAMENTOSAS

RESISTNCIA VIRAL


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ABORDAGEM DA INTOLERNCIA EEFEITOS COLATERAIS AOS ARV

OBSERVAR RELAO ENTRE DOSE, PESOE RESERVA ORGNICADO PACIENTE

PRINCIPAIS EXAMES LABORATORIAISPARA MONITORIZAO:

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

HEMOGRAMA, FUNO HEPTICA,AMILASE, CIDO RICO, CPK TOTAL

INIBIDORES DE PROTEASEGLICOSE, TRIGLICRIDES,COLESTEROL,

FUNO HEPTICA, URINLISE


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ANTI-RETROVIRAIS EINTERAES MEDICAMENTOSAS

OCORREM PRINCIPALMENTE COMINIBIDORES DE PROTEASE

PRINCIPAIS DROGAS QUE INTERAGEMCOM DROGAS ANTI-RETROVIRAIS: TUBERCULOSTTICOS ( RIFAMPICINA )

ANTIFNGICOS

ANTIDEPRESSIVOS E HIPNTICOS ANTI-HISTAMNICOS ( TERFENADINA, ASTEMIZOL )

ANTIARRTMICOS E ANTICONVULSIVANTES

OBSERVAR INTERAO COM ALIMENTOS


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METABOLISMO DOS ARV (1)EXCREO RENAL


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METABOLISMO DOS ARV (2)BIOTRANSFORMAO HEPTICA


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METABOLISMO DOS ARV (3)VIAS DE METABOLIZAO HEPTICA


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METABOLISMO DOS ARV (4)SISTEMA MICROSOMAL HEPTICO (CYP-450)


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USO CONCOMITANTE DE ANTI RETROVIRAISE TUBERCULOSTTICOSRIFAMPICINA GERALMENTE CONTRA-INDICADA

POTENTE INDUTOR DO CYP-450

( REDUO IMPORTANTE DOS NVEIS SRICOS DE IP E ITRNN )OPES DE TRATAMENTO DE TUBERCULOSE EM

PACIENTESEM USO DE ANTI-RETROVIRAIS

1) TRATAMENTO PRIORITRIO PARA A TUBERCULOSE (C/ RIP)2) ESQUEMAS ALTERNATIVOS PARA TUBERCULOSE ( EMB OU SM )3) USO DE ESQUEMA DE TB COM RIFABUTINA ( FAZER AJUSTES )4) USO DE EFAVIRENZ OU NEVIRAPINA NO ESQUEMA DE ARV ( ?)

5) USO DE ESQUEMA DE ARV COM 3 ITR NUCLEOSDICOS ( ?)


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AO DOS ANTI RETROVIRAIS ETUBERCULOSTTICOS NO CYP 450

RIT e DLV

IDV e NVF

SQV

EFZ

RMP

RBT e NVP

RFP

INIBIDORES INDUTOR/INIBIDOR INDUTORES

(-) () (+)


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USO DE INIBIDORES DA PROTEASE ESNDROME DA LIPODISTROFIA PERDA DA MASSA GORDUROSA PERIFRICA VENOMEGALIA PERIFRICA

OBESIDADE CENTRAL (CRIXI BELLY ) HIPERTROFIA DE MAMAS (EM MULHERES) DEPSITO ANORMAL DE GORDURA EM REGIES

ESPECFICAS ( BUFFALO HUMP , LIPOMATOSE BENIGNA ) DISPLASIA ECTODRMICA DIABETES MELLITUS E RESISTNCIA INSULNICA HIPERLIPIDEMIAS MAIOR PROPENSO A SANGRAMENTOS (EM HEMOFLICOS)


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PADRES DE RESISTNCIA ENTREINIBIDORES DE T. REVERSA

EsquemaARV

N de MutaesNecessrias paraResistncia Viral

Pontos deMutao

mais comuns

ARV comResistncia

Cruzada

AZT + ddI 5 11, 62, 75,116, 171

D4T ( ? )

AZT + ddC 1 69 ndn

AZT + 3TC 1 184 ddI, ddC


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PADRES DE RESISTNCIA CRUZADAENTRE OS INIBIDORES DE PROTEASE

DROGA SAQUINAVIR INDINAVIR RITONAVIR NELFINAVIR

SAQUINAVIR 13% 13% ?

INDINAVIR 60-80% 100% 60-80%

RITONAVIR Reduzsensibilidade

em 5 vezes

100% Ocasional(?)


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COMO MUDAR ?

POSSVEIS ESQUEMAS DE RESGATE:

2 ITR + 1 IP ( TROCAR PELO MENOS 2 DROGAS )

2 IP ( SQV / RIT ) + 2 ITR

1 IP + 1 ITR NO NUCLEOSDEO + 2 ITR ( AVALIAR

NECESSIDADE DE AJUSTES NAS POSOLOGIAS )


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RELAO DE CUSTO-EFETIVIDADE NOTRATAMENTO ANTI - RETROVIRAL

INDICAOTERAPUTICA

RELAO CUSTO-BENEFCIO

PACIENTE SINTOMTICO ++PACIENTE ASSINTOMTICO ++INFECO AGUDA

+ (?)GESTANTE HIV + +++EXPOSIO OCUPACIONAL +


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DICAS PARA MELHORAR A ADESO AOSANTI - RETROVIRAIS

SIMPLIFICAR O REGIMETERAPUTICO

ADEQUAR O ESQUEMA AO RITMO DE VIDADOPACIENTE SEMPRE QUE POSSVEL

EDUCAR E ENVOLVER O PACIENTEQUANTO AOS

PRINCIPAIS ASPECTOS DE SEU TRATAMENTO REVER PERIODICAMENTE A MEDICAO

USO DE DISPOSITIVOSPARA LEMBRAR AO PACIENTE

ADESO E POSOLOGIA PARA AS


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ADESO E POSOLOGIA PARA ASDROGAS ANTI-RETROVIRAIS

CONSENSO BRASILEIRO DE TERAPIA


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CONSENSO BRASILEIRO DE TERAPIAANTI-RETROVIRAL - 1997/98

INDICAES PARA INCIO DE TERAPIA:

PACIENTE SINTOMTICO

CONTAGEM DE CD4+ < 500/mm3

CARGA VIRAL > 10.000-30.000 CPIAS/ml( CONFORME CONTAGEM DE CLULAS CD4+ )

CONSENSO BRASILEIRO DE TERAPIA


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CONSENSO BRASILEIRO DE TERAPIAANTI-RETROVIRAL - 1997/98

INDICAES PARA USO DE TERAPIA TRPLICE :

SINTOMTICO COM DOENA CLNICA AVANADA ASSINTOMTICO COM CD4+ < 200/ mm3E CARGA

VIRAL 5.000 CPIAS/ml

ASSINTOMTICO COM CD4+ < 100/ mm3

SINTOMTICO COM CD4+ < 200/mm3

PACIENTES EM FALNCIA COM TERAPIA DUPLA


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CUSTO DA TERAPIA ANTI-RETROVIRALNO BRASIL (1998)

CUSTO MDIO POR PACIENTE/ANO

TERAPIA DUPLA COM ITRN: R$ 3.339,00

TERAPIA TRPLICE COM ITRNN: R$ 5.852,00

TERAPIA TRPLICE COM IP: R$ 8.304,00

Fonte: CN-DST/AIDS/SPS/MS


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CUSTO DE OUTROS TRATAMENTOSCOMPLEXOS NO BRASIL (1997)

TRANSPLANTESCUSTO MDIO POR INTERNAO HOSPITALAR

TRANSPLANTE RENAL : R$ 10.000,00

TRANSPLANTE DE CORAO: 17.113,00

TRANSPLANTE DE PULMO: R$ 29.656,00TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA: R$ 34.948,00

TRANSPLANTE DE FGADO: R$ 41.519,00

(*) Fonte: Departamento de Informao e Sade/ SPS/MS


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CUSTO DE OUTROS TRATAMENTOSCOMPLEXOS NO BRASIL (1997)

HEMODILISECUSTO MDIO POR PACIENTE/ANO

CUSTO MDIO POR SESSO: R$ 71,85

NMERO MDIO DE SESSES POR SEMANA: 3

CUSTO MDIO POR PACIENTE/ANO: R$ 10.347,00(*) Fonte: Departamento de Informao e Sade/ SPS/MS


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CRITRIOS UTILIZADOS PARA AVALIARA EFICCIA TERAPUTICA EM HIV/AIDS

FICCIA CLNICA AUMENTO DE SOBREVIDA

REDUO DA INCIDNCIA DE COMPLICAESOPORTUNISTAS

EFICCIA IMUNOLGICA ELEVAO DOS NVEIS DE CLULAS CD4+

EFICCIA VIROLGICA REDUO DA CARGA VIRAL

Possveis Fontes de Tempo Meios Potenciais para


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Possveis Fontes deProduo do H IV

Tempo(1/2 vida)

Meios Potenciais paraErradicao

COMPARTIMENTOS DE CLAREAMENTO RPIDO (> 99,9%)Virions circulantes ~ 6 HORAS TERAPIA ANTI-RETROVIRAL

POTENTE

Clulas T CD4+ Ativadase Produtoras de virions ~ 1,6 DIAS TERAPIA ANTI-RETROVIRALPOTENTE

Clulas T CD4+ emrepouso com DNAproviral no integrado

~ 16 DIAS TERAPIA ANTI-RETROVIRALPOTENTE

RESERVATRIOS CELULARES ( < 0,1%)Clulas T CD4+ emrepouso com DNAproviral integrado

MESES AANOS

TERAPIA ANTI-RETROVIRAL

POTENTE COM CO-TERAPIAIMUNOLGICA (?)

Macrfagos infectados > 14 DIAS TERAPIA ANTI-RETROVIRALPOTENTE E INIBIDORES DEGLICOPROTEINA-P (?)

Virions em clulasfoliculares dendrticas

(orgos linfides)

~ 15 DIAS TERAPIA ANTI-RETROVIRALPOTENTE E CO-TERAPIA QUEESTIMULE A DEPLEO VIRAL (?)

RESERVATRIOS ANATMICOS (??)Virions no SNC(macrfagos, clulasgliais e lquor)

?? TERAPIA ANTI-RETROVIRALPOTENTE COM ESQUEMAS DE ALTABIODISPONIBILIDADE E INIBIDORESDE GLICOPROTENA-P (?)

Outros ReservatriosAnatmicos (ex:

testculos)

?? TERAPIA ANTI-RETROVIRALPOTENTE COM ESQUEMAS DE ALTA

BIODISPONIBILIDADE (?)

C

O

MP

A

R

TI

M

E

T

O

S


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EVOLUO E TENDNCIAS NA CONDUTATERAPUTICA EM HIV/AIDS

Tempo de Infeco Recente Intermedirio Avanado

Risco de progresso Leve Moderado Elevado

Nvel de Carga Viral(cpias/ml)

0-10.000 10.000-100.000 > 100.000

Nvel de Clulas

CD4+ (mm3

)

500 - 1.000 200 - 500 0 - 200

Conduta Teraputica

1987-88

1989-91

1992-95

1996-98

Futuro (?)

Observao

Observao

Monoterapia (?)

Combinao (?)

Combinao (?)

Observao

Monoterapia

Monoterapia

Combinao

Combinao

Monoterapia

Monoterapia + Profilaxia

Combinao + Profilaxia

Combinao + Profilaxia

Combinao + Profilaxia +Co-terapia

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