Aula Metabolismo de f Rmacos
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Metabolismo de Fármacos Absorção Distribuiç ão Metabolism o Excreção Farmacocinética ADME Lüllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1 th . Stuttgart: Thieme, 2000.
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Metabolismo de Fármacos
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Farmacocinética ADME
Lüllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.
Metabolismo de Fármacos
Lüllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.
Metabolismo de Fármacos
Lüllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.
Metabolismo de Fármacos
Lüllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.
Metabolismo de Fármacos
Avdeef, A. Absorption and drug development : solubility, permeability, and charge state.1ª ed. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc, 2003.
Fatores que afetam o Metabolismo
- Especificidades étnicas e gênero ETANOL Asiáticos (20%) e Caucasianos (3%)
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521.
Fatores que afetam o Metabolismo
- FATORES GENÉTICOSDiferenças individuais (sensibilidade, resistência,
característica étnicas e raciais)Genes polimórficos: CYP2A6, CYP2C6, CYP2C19
e CYP2D6Pelo menos 30% CYP450 são enzimas
polimórficasMutações em CYP2D6 resultam em
metabolização rápida, intermediária ou ultra-rápido de mais de 30 fármacos cardiovasculares e SNC (toxicidade e falta de eficácia)
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521. Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
CYP 1A2
CYP 3A
N
N N
N
O
O
CH 3
H
CH 3
N
N N
N
O
O
CH 3
CH 3
CH 3
N
N N
N
O
O
CH 3
CH 3
CH 3
OH
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Polimorfismo: Metabolismo de metilxantinas
Fatores que afetam o Metabolismo
- FATORES FISIOLÓGICOS
Crianças e idosos
Hormônios (stress)
Gênero
GravidezUNIÃO SOVIÉTICA, CHINA, ALEMANHA ORIENTAL E CUBA era incentivada a gravidez das atletas às vésperas de competições importantes; no
período de gravidez, ocorre um aumento de 5% de hemoglobina no sangue da
mulher, conferindo mais resistência vitalidade ao corpo (competiam até 2 meses de
gravidez); em seguida era provocado o aborto;
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521. Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
Fatores que afetam o Metabolismo
- FATORES FISIOLÓGICOS
Mudanças na flora intestinal
Doenças hepáticas
Indução enzimática
Estado nutricional↓ lipídeos e proteínas ↓ atividade ENZ
no microssoma hepático;
↓ proteínas dos microssomas hepáticos,
altera a membrana do retículo endoplasmátio,
afetando o transporte de elétrons;
↑ a toxicidade devido ↓ atividade ENZ;
Fatores que afetam o Metabolismo
- FATORES FARMACODINÂMICOS
Dose
Frequência
Via de administração
Distribuição em tecidos
Ligação à proteínas plasmáticasalbumina e glicoproteína -ácida
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521. Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
Metabolismo: Fase I- Modificações químicas sofridas por fármacos
hidrossolubilidade (efeito tóxico)
- Reações catalisadas por enzimas enzimas
hidrolases, citocromo P450
- Primeira fase (biotransformação) reações de
hidrólise, oxidações, reduções
- OMS preconiza o estudo de metabolismo de
fármacos na fase pré-clínica
Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
Metabolismo: esterases
CH3 O
O
N+
CH3
CH3CH3
CH3
O
OH
OHN
+
CH3
CH3CH3
+
NH2
O
O
N
CH3
CH3
NH2
O
OH
OHN
CH3
CH3
+
OHO
O CH3
O
OHO
OH
CH3
O
OH
ácido acético ácido benzóicoácido acetilsalicílico
ácido 4-amino benzóico
dietilaminaetanol
procaína
ácido acético colinaacetilcolina
Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
Inibidores de neuraminidases
O
NH
NH
NH2
N
O
HOH
OH
HOH
OH
O
Peramivir
N
ONH2
O O
H
O
Pró-fármacoOseltamivir Tamiflu Hoffmann-La Roche
(Roche)
N
OH
OH
O
H
O
NNH2
NH2
Zanamivir(GlaxoSmithKline)
Ácidoneuramínico
Análogos de estado de transição do
Metabolismo de Fármacos
- Gripe Espanhola 1918-1919.
- Todos os exércitos estacionados na Europa foram severamente afetados.
- Estima-se que ca 80% das mortes da armada dos EUA se deveram à gripe.
- Entre 20 a 100 milhões da população mundial foi a óbito (1/3 da Europa).
NN
N
O
O
O
F
Metabolismo: esterases
Flumazenil Anexate 1987Hoffmann-La Roche
- É eliminado quase que completamente por via extra-renal. Praticamente não ocorre excreção de flumazenil inalterado na urina.- A eliminação do fármaco marcado por radioligantes, é essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90 – 95% da radioatividade aparecendo na urina e 5 –10% nas fezes.
NN
N
O
OH
O
F
Metabolismo: esterases- A eliminação é rápida como mostra sua baixa meia-vida de 40 – 80 min.- Flumazenil é extensivamente metabolizado no fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma (forma livre) e na urina (forma livre e seu glucuronato). - O metabólito não apresenta atividade agonista nem antagonista de benzodiazepínicos. - É indicado na reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos, i.e. ecerramento de anestesia geral induzida e mantida com benzodiazepinas em pacientes hospitalizados; neutralização do efeito sedativo dos benzodiazepínicos em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta duraçãoem pacientes hospitalizados e de ambulatório; em terapia intensiva e manuseio de inconsciência de origem desconhecida; diagnóstico e tratamento de superdosagem com benzodiazepinas; determinar, nos casos de inconsciência de causa desconhecida, se o fármaco envolvido é um benzodiazepina;
Metabolismo de Fármacos
N
NN
N
H
N
NOH
O
O
O
O
O
N
NN
N
H
N
NOH
OH
O
Olmesartan BenicarDaiichi Sankyo, Ltd.
Metabolismo: esterases
Metabolismo: amidases
Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Leu
angiotensina I
NN
O
H
N
N
H
O
H
Val Tyr Ile His Pro Phe
angiotensina II
NH2
N
O
H
O
OHO
NH
NH NH2
Arg Tyr Ile His Pro Phe
angiotensina III
Val
Enzima conversora de angiotensina
Angiotensinase
CH3
N
H
O
N
CH3
H
CH3
+
N-propilalaninaprilocaina orto-toluidina
CH3
NH2
O
N
CH3
H
CH3OH
Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.
Metabolismo: oxidação
propranolol oxidação aromática
N
N
OH
O
CH3
CH3
CH3
OH
N
N
OH
O
CH3
CH3
CH3
OHOH
O N
OH H
CH3
CH3
O N
OH H
CH3
CH3
OH
pentobarbital oxidação alifática
NH
CH3
O
OH
paracetamol N-oxidação
NOH
CH3
O
OH
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo: oxidações e reduções
benzopireno epoxidação aromática
clorpromazina S-oxidação
nitrazepam redução
N
N
HO
O2N
N
N
HO
NH2
S
NCl
NCH3
CH3
S
NCl
NCH3
CH3
O
O
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Como avaliar o nível de oxidação de uma molécula orgânica, a partir de sua estrutura?
Compostos inorgânicas:
Feº Fe3+
Quando estado de oxidação oxida Quando estado de oxidação reduz
Reações de oxidações
oxid
red
Em se tratando de moléculas orgânicas não devemos confundir estado de oxidação com níveis de oxidação!
Moléculas orgânicas:
Reações de oxidações
oxid
red R
O
HR OH
H
H
aldeidoálcool
1º Analisar o carbono que sofreu a modificação;
2º Contar o nº de elementos mais eletronegativos (+1) e negativos (-1) ligados ao carbono;
Reações de oxidações
oxid
red R
O
HR OH
H
H
+1
2 x (+1) = +2
-1
-1
-1
oxid
red R
O
HR OH
H
H
**
3º efetuar o
4º Analisar o nível de oxidação: nível de oxidação (oxida) nível de oxidação (redução)
Reações de oxidações
oxid
red R
O
HR OH
H
H
+1
+2
-1
-1
-1
= (-1) + (+2) = +1= (-2) + (+1) = -1
Metabolismo: DNA e RNA
N
N N
N
H
OH
N
N N
N
H
O
O
H
H
N
N N
N
H
O
O
H
H
O
H
ácido úrico
xantina
hipoxantina
Adenosina e Guanosina
DNa e RNA
Lüllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.
Metabolismo: dealquilação
N-dealquilação
CH3
CH3
N
H
O
N CH3
CH3
CH3
CH3
N
H
O
N
H
CH3
desulfuração
lidocaína
NH
CH3
O
O CH3
paration
NH
CH3
O
OH
OP
S
O
O CH3
CH3
NO2
paracetamol O-dealquilaçãofenacetina
OP
O
O
O CH3
CH3
NO2
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo: oxidação
propranolol oxidação aromática
O N
OH H
CH3
CH3
O N
OH H
CH3
CH3
OH
SUBSTITUIÇÃO ELETROFÍLICA AROMÁTICA
Clayden, J.; Warren, S.; Greeves, N.; Wothers, P.; Organic Chemistry, 1. ed. London: Oxford, 2001.
azo-redutase
Prontosil e azo-redutases antagonista competitivo biossíntese do ácido fólico
NH2
O OH
PABA
biossíntese ácido fólico
OH
NH
O
Cl
Cl
OH
O2N OH
NH
O
Cl
Cl
OH
NH2
NH2 N
NH2
N S
NH2
O
O
NH2
NH2
NH2
NH2
SNH2 OO
cloranfenicol
prontosil
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo: reduções
NAPH-citocromo credutase
MAO
Complexo enzimáticoCobre dependente
Ácido 3-indolacético monitorar fase psicóticas de maniaco-depressivos
N
H
NH2
OH
N
H
OH
CO2H
OH
N N
H
NH2
O
O2N OH
N N
H
NH2
O
NOH
Hnitrofiral
Metabolismo: reduções
CH3
N
CH3 H
O
N
CH3
CH3
CH3
NH2
CH3
O
N
CH3
CH3OH
ON
O
CH3
CH3
O
OCH3
MeOO
N
O
CH3
CH3
O
OH
MeO
Cl
CH3
NH2 OH
CH3
NH2
Cl
lidocaína
4-cloroanfetamina
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo: esterases e amidases
Fenobarbital óxidos de areno
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo: oxidação
Mecanismo de monoxigenação catalisada pelo CYP450
Polimorfismo indivíduos com taxa de metabolizaçãoBarreiro, E. J.; Silva, J. F. M.; Fraga, C. A. M. Noções Básicas do Metabolismo de Fármacos, Química Nova, 1996, 19, 641.
Metabolismo: Fase II
- Segunda fase (conjugação)
glucuronidação, sulfatação, acilações,
metilação e adutos de glutatião
- Consequência polaridade
(hidrossolubilidade)
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo: Fase II
CH3
O
OH +
OHO
O CH3
O
OHO
OH
ácido glicurônico--UDP
ácido acetilsalicílico
OHO
OH
O
ON
O
OH OH
N
O
OH
PO
O
OH
PO
O
OHOH
OH
OH
CO2H
ON
O
OH OH
N
O
OH
PO
O
OH
P
O
OHO
+
O
O OH
OH
OH
CO2H
OHO
ON
O
OH OH
N
O
OH
PO
O
OH
P
O
OHO
ON
O
OH OH
N
O
OH
PO
O
OH
P
OH
OO
ácido acético
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
Metabolismo: Fase IIORGANISMOS MESÓFILOS (pH=7,4, 37ºC)
OHS
O
O O
OHS
O
O O
OHS
O
O O
OS
OH O
O
Estruturas canônicas de ressonância (H2SO4 e H3PO4)
OHP
O
OHO OH
P
O
OHO
OP
OH
OHO OH
P
OH
OO
ácido glicurônico--UDP
O
ON
O
OH OH
N
O
OH
PO
O
OH
PO
O
OHOH
OH
OH
CO2H
N
N
O
O OHP
OH
OOH
O
N
N
NH2
P
O
OOH
S
O
OOH
3’-fosfoadenina-5’-fosfosulfonato
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
Metabolismo: Fase II
metabólito do bisacodil
+N
N
O
O OHP
OH
OOH
O
N
N
NH2
P
O
OOH
S
O
OOH
N
N
O
O OHP
OH
OOH
O
N
N
NH2
P
O
OOH
N
N
O
O OHP
OH
OOH
O
N
N
NH2
P
O
OOH
N
N
O
O OHP
OH
OOH
O
N
N
NH2
P
O
OHO
NOH
OH
NOH
OS
O
O
OH
3’-fosfoadenina-5’-fosfosulfonato
NO
O
O
CH3
CH3
O
bisacodillaxante
Metabolismo: Fase II
OH
O
NH2
N
O
H
SH
N
O
H
OH
O
OH
ONH2
NOH
S N
O
OHO
H
OH
NH
OGLUTATIONA
cisteína
glutamato glicina
Metabolismo do paracetamol
A oxidação à espécie iminoquino origina uma subunidade aceptora de Michael responsável pela toxicidade decorrente do uso crônico do mesmo
Reações de oxidações
Paracetamol
NH
ON
H
O
OH
NH
O
O
NH2
O
NH2 NOH
O
O
NOH
O
OH
N
O
O
N
O
OH
H
S
NH
O
CO2H
N
O
OH
H
glutationa
N
O
OH
H
proteínas hepáticas
acetanilida
anilinametahemoglobinemia
anemia hemolítica
acetaminofeno fenacetina fenitidinametahemoglobinemia
anemia hemolítica
maior maior menor
hepatotóxico
nefrotóxicas
hepatotóxico
necrose hepáticafalência renal
metabólitoreativo
N-acetilcisteína
glutationa
proteínashepáticas
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Mecanismo de monoxigenação catalisada pelo CYP450
SUBUNIDADES TOXICOFÓRICAS
Alcinos terminais epóxidos
Alcenos terminais epóxidos
Aldeídos e cetonas eletrófilos
Nitro hidroxilaminas
Etinilestradiol 11.760
H H
H
CH3OH H
OHBarreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Metabolismo do flubiprofeno
CH3
CO2H
F
CH3
CO2H
FOH
CH3
CO2H
FOH
OH
CH3
CO2H
F
OH
MeO
oxidação
oxidação
flubiprofeno
conjugação2ª fase
Benzo[a]pirenoO
OH
OH
OH
OH
OOH
OH
OH
N NH
NN O
NH
CPY450
CPY450
epoxihidrolase
guanina
Ativação metabólica de benzo[a]pirenoOxidações aromáticas
Metabolismos ferramenta farmacológica
F
O
NOH
Cl
Antagonistadopaminérgico
HaloperidolDL50=40 mg/kg
Carlsson1960
Nobel em 2001
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
Fotossensibilidade
Mitoxantrona (antineoplásico)
hepatoxicidade
Metabolismos ferramenta farmacológica
Metabolismos enantiosseletivo
10:1(S)(R)
(1’R,2R)
eutômero
antraciclinico
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.
Observação de metabólito
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
BioconversãoN
N
N
NN
Cl
LASSBio 581
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
Interações medicamentosas
INDUÇÃO novos citocromos P450 através de exposição a determinados agentes
(etanol, carbamazepina, glicocorticóides, isoniazida) ou fatores ambientais (acetona)
Indução da velocidade de metabolização
A indução também pode afetar a Fase II
INIBIÇÃO inibição das enzimas
envolvidas na biotransformação
(quininina, cimetidina, cetoconazol)
Os Fármacos competem pelo sítio ativo
Consequência da [ ] do fármaco na biofase,
efeito farmacológico prolongado
Efeito tóxico (janela terapêutica de cardiotônicos)
N N
O
O
H H
CH3
O
O
OGlucuronídeo
O
OGlucuronídeo
O
NCl
NH
CH3
N
CH3
CH3
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
Inibição enzimática
NN
O
CH3
O
O
O
H
N
N
Cl
Cl
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8ª ed. New York: Wiley, 2004.
